PREPARASI DAN KARAKTERISASI SUBMIKRO PARTIKEL
POLY(LACTIC-CO-GLYCOLIC ACID) PEMBAWA
SALBUTAMOL SULFAT DENGAN STABILIZER POLY(VINYL
ALCOHOL)
SKRIPSI
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.) di bidang studi Farmasi pada Fakultas MIPA
OLEH :
FARIS IRVAN SAPUTRA
08061381621055
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS SRIWIJAYA
ii
HALAMAN PENGESAHAN MAKALAH SEMINAR HASIL
Judul Proposal : PREPARASI DAN KARAKTERISASI SUBMIKRO PARTIKEL POLY(LACTIC-CO-GLYCOLIC ACID)
PEMBAWA SALBUTAMOL SULFAT DENGAN
STABILIZER POLY(VINYL ALCOHOL)
Nama Mahasiswa : FARIS IRVAN SAPUTRA
NIM : 08061381621055
Jurusan : FARMASI
Telah dipertahankan di hadapan Pembimbing dan Pembahas pada Seminar Hasil di Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sriwijaya pada tanggal 17 Maret 2020 serta telah diperbaiki, diperiksa, dan disetujui sesuai dengan saran yang diberikan.
Inderalaya, 30 April 2020 Pembimbing:
1. Dr.rer.nat.Mardiyanto.M.Si.,Apt. ( ... ) NIP. 197103101998021002
2. Annisa Amriani S,M.Farm.,Apt. ( ... ) NIP. 198412292014082201
Pembahas:
1. Rennie Puspa Novita, M.Farm.,Klin.,Apt. ( ... ) NIP. 198711272013012201
2. Elsa Fitria Apriani, M.Farm.,Apt. ( ... ) NIP. 199204142019032031
3. Dr. Miksusanti, M.Si. ( ... ) NIP. 196807231994032003
Mengetahui,
Ketua Jurusan Farmasi Fakultas MIPA, UNSRI
Dr.rer.nat. Mardiyanto, M.Si., Apt. NIP. 197103101998021002
iii
HALAMAN PENGESAHAN SKRIPSI
Judul Proposal : PREPARASI DAN KARAKTERISASI SUBMIKRO PARTIKEL POLY(LACTIC-CO-GLYCOLIC ACID)
PEMBAWA SALBUTAMOL SULFAT DENGAN
STABILIZER POLY(VINYL ALCOHOL)
Nama Mahasiswa : FARIS IRVAN SAPUTRA NIM : 08061381621055
Jurusan : FARMASI
Telah dipertahankan di hadapan Panitia Sidang Ujian Skripsi di Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sriwijaya pada tanggal 12 Mei 2020 serta telah diperbaiki, diperiksa, dan disetujui sesuai dengan saran yang diberikan.
Inderalaya, 20 Mei 2020 Ketua:
1. Dr.rer.nat.Mardiyanto, M.Si.,Apt. ( ...) NIP. 197103101998021002
Anggota:
2. Indah Solihah, M.Sc.,Apt. ( ... ) NIP. 198803082019032015
3. Dr. Miksusanti, M.Si. ( ... ) NIP. 195810261987032002
4. Annisa Amriani S,M.Farm.,Apt ( ... ) NIP. 198412292014082201
5. Rennie Puspa Novita, M.Farm.,Klin.,Apt. ( ... ) NIP. 198711272013012201
6. Elsa Fitria Apriani, M.Farm., Apt. ( ... ) NIP. 199204142019032031
Mengetahui,
Ketua Jurusan Farmasi Fakultas MIPA, UNSRI
Dr.rer.nat. Mardiyanto, M.Si., Apt. NIP. 197103101998021002
iv
HALAMAN PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ILMIAH
Yang bertandatangan di bawah ini :
Nama Mahasiswa : Faris Irvan Saputra
NIM : 08061381621055
Fakultas/Jurusan : MIPA/Farmasi
Menyatakan bahwa skripsi ini adalah hasil karya saya sendiri dan karya ilmiah ini belum pernah diajukan sebagai pemenuhan persyaratan untuk memperoleh gelar kesarjanaan strata satu (S1) dari Universitas Sriwijaya maupun perguruan tinggi lain. Semua informasi yang dimuat dalam skripsi ini berasal dari penulis lain baik yang dipublikasikan atau tidak telah diberikan penghargaan dengan mengutip nama sumber penulis secara benar. Semua isi dari skripsi ini sepenuhnya menjadi tanggung jawab saya sebagai penulis.
Demikianlah surat pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Inderalaya, 23 Juni 2019 Penulis,
Faris Irvan Saputra NIM. 08061381621055
v
HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai civitas akademik Universitas Sriwijaya, yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Faris Irvan Saputra
NIM : 08061381621055
Fakultas/Jurusan : MIPA/Farmasi Jenis Karya : Skripsi
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sriwijaya “hak bebas royalti non-ekslusif (non-exlusiely
royalty-free right) atas karya ilmiah saya yang berjudul:“Preparasi dan
Karakterisasi Submikro Partikel Poly (Lactic-Co-Glycolic Acid) Pembawa Salbutamol Sulfat Dengan Stabilizer Poly (Vinyl Alcohol)” beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan hak bebas royalti non-ekslusif ini, Universitas Srwijaya berhak menyimpan, mengalih media/memformat, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database), merawat, dan mempublikasikan tugas akhir atau skripsi saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sesungguhnya.
Inderalaya, 23 Juni 2020 Penulis,
Faris Irvan Saputra NIM. 08061381621055
vi
HALAMAN PERSEMBAHAN DAN MOTTO
(Dengan menyebut nama Allah yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang)
(Tiada Tuhan selain Allah dan Muhammad adalah rosul utusan Allah)
Skripsi ini saya persembahkan untuk keluarga tercinta yang telah memberikan semuanya, sahabat, teman seperjuangan Farmasi 2016 yang telah mengisi
lembaran cerita dikehidupan.
"Usaha Akan Membuahkan Hasil Setelah Seseorang Tidak Menyerah." (Napoleon Hill)
Motto:
“Leave the Bad, Take the Good”
“Keep Trying in Doing Something, Until the Word Failure in Your Effort Becomes Success”
"Dan janganlah kamu berputus asa dari rahmat Allah. Sesungguhnya tiada berputus dari rahmat Allah melainkan orang orang yang kufur”. Harapan selalu ada bagi orang yang
percaya, hadapi setiap tantangan dalam hidup dengan niat mencari ridho Nya, lakukan usaha semaksimal mungkin sesuai kemampuan disertai dengan doa."
(QS. Yusuf [12]:87)
"Sesungguhnya Allah tidak mengubah keadaan sesuatu kaum sehingga mereka mengubah keadaan yang ada pada diri mereka sendiri."
(QS. Ar-Ra’d [13]:11)
"Bekerjalah kamu, maka Allah dan Rasul-Nya serta orang-orang mukmin akan melihat pekerjaanmu itu, dan kamu akan dikembalikan kepada (Allah) Yang Mengetahui akan
yang ghaib dan yang nyata, lalu diberitakan-Nya kepada kamu apa yang telah kamu kerjakan."
(QS. At- Taubah[9]:105)
"Sesungguhnya bersama kesulitan ada kemudahan. Maka apabila kamu telah selesai (dari semua urusan ), kerjakanlah dengan sungguh-sungguh (urusan) yang lain dan hanya
kepada Tuhanmulah hendaknya kamu berharap." (QS. Al-Insyirah [94]:5-8)
"Tidak ada yang lebih baik dari usaha seorang laki-laki kecuali dari hasil tangannya sendiri. Dan apa-apa yang diinfakkan oleh seorang laki-laki kepada diri, isteri, anak dan
pembantunya adalah sedekah." (HR. Ibnu Majah)
vii
KATA PENGANTAR
Segala puji dan syukur kepada Allah SWT Tuhan Semesta Alam yang telah melimpahkan rahmat, berkat, dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan penyusunan skripsi yang berjudul “Preparasi dan Karakterisasi Submikro Partikel Poly (Lactic-Co-Glycolic Acid) Pembawa Salbutamol Sulfat Dengan Stabilizer Poly (Vinyl Alcohol)”. Penyusunan skripsi ini dilakukan untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm) pada Jurusan Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Sriwijaya.
Peneliti sangat menyadari dalam penelitian dan penyusunan skripsi ini tentu tidak lepas dari bantuan, bimbingan, serta dukungan dari berbagai pihak. Oleh sebab itu, pada kesempatan ini dengan segala kerendahan hati penulis menyampaikan terima kasih sebesar-besarnya kepada:
1. Allah SWT, berkat kesehatan, kesempatan, rezeki dan karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan studi.
2. Shalawat serta salam semoga tetap tercurahkan kepada suri tauladan penulis, Nabi Muhammad ﷺ yang telah memperjuangkan agama Islam.
3. Kedua orang tuaku tercinta, Mama (Siti Rohmah) dan Papa (Saprullah) yang selalu mendo’akan, mendukung, dan memotivasi saya selama penelitian, dan menulis skripsi. Membangun semangat dikala merasa pesimis, serta memberikan dukungan moril dan materil.
4. Kedua kakakku (Agung Novreza Saputra) dan (Kurnia Hadi Saputra) yang selalu mendo’akan, mendukung, dan memberikan keceriaan. Semoga selalu diberikan kesehatan dan rezeki yang berkecukupan.
5. Keluarga besarku dari Papa (Nyai, Yai, Om Utut, Tante Juai, Tante Gaya, dan Om Abu), Keluarga besarku dari Mama (Bak, Mak, dan Uju), Sepupuku (Kak Hendra,Yuk Rika, Mbak Clear, Mbak Dery, Mbak Sarah, Kalvin, Abel, Dhea, dan Aisyah) dan semua keluarga yang tidak bisa aku sebutin satu-satu yang telah mendo’akan, mendukung saya selama kuliah dengan memberi perhatian moril, semangat, dan kasih sayang.
6. Rektor Universitas Sriwijaya (Bapak Prof. Dr. Ir. H. Anis Saggaf, MSCE.,), Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam (Bapak Prof. Dr. Iskhaq Iskandar), dan Ketua Jurusan Farmasi (Bapak Dr.rer.nat. Mardiyanto, M.Si.,
viii
Apt.,) yang telah menyediakan sarana dan prasana yang menunjang penulis selama perkuliahan.
7. Bapak Dr.rer.nat. Mardiyanto, M.Si., Apt. selaku Ketua Jurusan Farmasi FMIPA Unsri dan Pembimbing Tugas Akhir yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk melakukan penelitian dan penyusunan skripsi.
8. Ibu Annisa Amriani S, M.Farm., Apt. selaku Pembimbing Akademik yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk melakukan penelitian dan penyusunan skripsi.
9. Bapak Dr.rer.nat. Mardiyanto, M.Si., Apt. selaku pembimbing 1 dan Ibu Annisa Amriani S, M.Farm., Apt. selaku pembimbing 2 yang telah bersedia meluangkan waktu, memberikan ilmu, arahan dan saran, serta semangat dan motivasi selama penulis melakukan penelitian hingga penyusunan skripsi terselesaikan.
10. Dosen penguji Bapak Dr.rer.nat. Mardiyanto, M.Si., Apt., Ibu Annisa Amriani S,M.Farm., Apt., Ibu Dr.Hj. Budi Untari, M.Si.,Apt., Ibu Dr.Miksusanti, M.Si, Ibu Indah Sholihah, M.Sc., Apt., Ibu Rennie Puspa Novita, M.Farm, Klin., Apt., dan Ibu Elsa Fitria Apriani, M.Farm., Apt yang telah memberikan masukan dan saran yang sangat mendukung dalam penyusunan skripsi ini hingga selesai.
11. Seluruh dosen Jurusan Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Sriwijaya, atas semua ilmu dan bimbingan yang diberikan kepada penulis selama perkuliahan hingga penyusunan skripsi ini selesai.
12. Seluruh staf (Kak Ria & Kak Adi) serta analis laboratorium (Kak Tawan, Kak Isti, Kak Putri, Kak Fitri & Kak Erwin) Jurusan Farmasi atas segala bantuan dan dukungan, serta doa dan semangat yang telah diberikan kepada penulis selama perkuliahan, penelitian, hingga penyusunan skripsi ini selesai.
13. Teman-teman “PP Squad” (Aldy, Oki, Derry, Mario, Livina, Nisa, Pia, Andra, Firda, dan Sinta) dan “SrigalaMapan’16” (Aldy, Derry, Mario, dan Oki) terimakasih atas waktu kalian selama kurang lebih 3,8 tahun ini baik selama di dalam farmasi maupun diluar farmasi, karena telah memberikan keceriaan, selalu mendengarkan keluh kesah, memberikan nasihat, selalu memberikan semangat untuk tetap bangkit disaat terjatuh, selalu berbagi (berbagi tempat tidur, berbagi makan, berbagi minum, dan berbagi pengalaman), dan saling mengingatkan satu sama lain. Tetaplah menjadi sahabat-sahabat yang dibanggakan jangan pernah berubah.
14. Rekan-Rekan “Kedai Kopi” (Zandy, Zaldi Ph, Elol, Dimas Bcn, Emde, Farhan, Dhorsan, Derry, Andre, Aldy Hl, Mario Dg, Oki Cb, dan Arief), “WarriorSquad”
ix
(Sultan, Galang, Arief), “DangerSquad“ (Zahra, Elol, Aldy), “TemenSeperkos.anTamyiz” (Bang Arsyad, Kak Aan, Kak Iwan, Sultan, Galang, Kholik) serta “PenaklukCovid’19” (Oki, Elol, Ardi, sultan,galang) merupakan tempat saya ber-FGD ria yang memberikan beribu kekonyolan, canda tawa, baik suka maupun duka yang sangat sulit untuk kembali ke masa itu. Terima kasih atas do’a, dukungan, dan semangat kalian selama ini.
15. Sahabat seperjuangan “Farmasi Unsri 2016” (Muslimah, Pagar Biru Squad, Rumah Kita, Kos Mitha, Lampung Squad, dan semua teman “Kelas A”(Lisna, Meutia, Astry, Aisyah, Ayu Dalilah, Aul, Ayu Edil, Runiani, Febby, Peggy, Ola, Xadita, Mareta, Susan Brades), dan “Kelas B” (Adis, Kak Aul, Dani, Taufiq, Virgi, Ari, Lia, Arum, Nd) yang saya banggakan dan tidak bisa saya tuliskan semua namanya satu persatu, yang mampu menciptakan gelak tawa, menghibur dan memberi semangat dikala banyak tugas dan laporan menumpuk.
16. Teman pertama diFarmasi Oki Saputra dan Sahabat Terbaik M.Aldy Dwi Cahya yang telah baik kepada penulis dan selalu mendo’akan, mendukung, membantu, dan memberi semangat selama masa perkuliahan, penelitian, dan penyusunan makalah skripsi hingga selesai.
17. Sahabat-sahabat “Futsalku” Kak Dedek, Kak Kiky, Bang Arsyad, Kak aan, Kak Nando, Kak Iwan, Kak Reza, Kak Edward, Kak Arif, Kak Sandy, Kak Andre, Kak Aji, Kak Sholeh, Galang, Arief, Usi, Kholik, Sultan, Farhan, Wendy, dan masih banyak lagi yang tidak bisa saya tuliskan namanya satu persatu. yang telah berolahraga bersama dan bantuan yang telah diberikan kepada penulis selama perkuliahan, penelitian, dan penyusunan makalah skripsi hingga selesai.
18. Seluruh Anggota Sospengmas HKMF yang telah memberikan arti sebuah organisasi, arti kerjasama dalam team, serta mengisi waktu kosong dan menghapuskan kepenatanku dalam berkuliah.
19. Kating Terbaikku, Kak Damay, Kak Ipik dan Squadnya, Kak Elan, Kak Gj, Kak Wendy, Kak Asfa, Kak Kiky, Kak Rina, Kak Indah, Yuk Dwi, Kak Cahyani, Kak Ria Nanda, Kak Dedek, Kak Intan, Kak Cahyani, Kak Aan, Bang Arsyad, Kak Nando, dan masih banyak lagi yang tidak bisa saya tuliskan namanya satu persatu yang selalu mendo’akan, membantu, mendukung, memberi motivasi dan memberi semangat semasa kuliah dan penyusunan makalah skripsi hingga selesai.
20. Adik Tingkat Terbaikku, Devio, Hannan, Nabilah Elwin, Bella Jannati, Irani Nanda, Galang, Sultan, Zandy, dan masih banyak lagi yang tidak bisa saya
x
tuliskan namanya satu persatu yang selalu mendo’akan, membantu, mendukung, dan memberi semangat semasa kuliah dan penyusunan makalah skripsi hingga selesai.
21. Temen SMA di Universitas Sriwijaya (Ermi, Della, Emon) yang selalu mendengarkan serta berbagi cerita selama kuliah di Universitas Sriwijaya dan tempat berteduh dikala letihnya saya menjalani kuliah di jurusan farmasi serta selalu mendo’akan, membantu, mendukung, dan memberi semangat, semasa kuliah dan penyusunan makalah skripsi hingga selesai.
22. Seluruh mahasiswa farmasi angkatan 2011, 2012, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, dan 2019 serta teman seperjuangan pengurus di Himpunan Keluarga Mahasiswa Farmasi (HKMF) Universitas Sriwijaya, atas kebersamaan, solidaritas, dan bantuan kepada penulis selama perkuliahan, kepengurusan himpunan, penelitian, dan penyusunan skripsi hingga selesai.
23. Seluruh pihak yang telah banyak membantu penulis dalam menyelesaikan studi hingga selesai.
Semoga Allah SWT memberikan balasan yang berlipat ganda kepada semua pihak yang telah memberikan bantuan. Penulis sangat berharap kritik dan saran yang membangun dari pembaca untuk perbaikan selanjutnya serta menjadi lebih baik untuk kedepannya. Hanya kepada Allah SWT penulis menyerahkan segalanya, semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi penulis dan seluruh pihak yang membaca, khususnya bagi bidang kesehatan.
Inderalaya, Juni 2020 Penulis,
Faris Irvan Saputra NIM. 08061381621055
xi
Preparation and Characterization Submicro Particle of Poly (Lactic
Co-Gycolic Acid) Loading Salbutamol Sulfate Using Stabilizer Polyvinyl Alcohol
Faris Irvan Saputra 08061381621055
ABSTRACT
Salbutamol Sulfate belongs to the Class III Biopharmaceutics Classification System (BCS) which shows that its solubility is high but has a low permeability. Low permeability will affect the bioavailability of a drug so the preparation and characterization of Salbutamol Sulfate is a submicro measure to increase its permeability so as to improve its bioavailability in systemic circulation. Preparation was carried out by a single emulsion solvent evaporation method that uses Poly (Lactic co-Glycolic Acid) (PLGA) polymers and Polyvinyl Alcohol (PVA) stabilizers. Variations in PVA concentrations carried out on the three formulas include 1.6% for formula 1, 2% for formula 2, and 2.4% for formula 3. Determination of the percent efficiency of encapsulation (% EE) results for the three formulas include 89.55 ± 0.100% (formula 1), 92.48 ± 0.044% (formula 2), and 90.85 ± 0.088% (formula 3). Formula 2 is characterized by physical properties using a Particle Size Analyzer (PSA) so that the results for formula 2 are particle diameter 295.63 ± 1.50 nm, size distribution (PDI) 0.43 ± 0.08, and zeta potential -1 , 37 ± 0.47 mV Stability Testing Heating Cooling Cycle Test for 12 days obtained the results in the formula 2 are clear and slightly turbid, there is no phase separation, and there is no aroma of ethyl acetate. The solubility test results show submicro salbutamol sulfate-PLGA soluble in SGF and HCl 5%. Keywords: Salbutamol Sulfate, PLGA, PVA, Submicro Particles, Percent
xii
Preparasi dan Karakterisasi Submikro Partikel Poly (Lactic Co-Gycolic Acid) Pembawa Salbutamol Sulfat dengan Stabilizer Polyvinyl Alcohol
Faris Irvan Saputra 08061381621055
ABSTRAK
Salbutamol Sulfat tergolong dalam Biopharmaceutics Classification
System (BCS) kelas III yang menunjukkan bahwa kelarutannya tinggi tetapi
memiliki permeabilitas yang rendah. Permeabilitas yang rendah akan mempengaruhi bioavailabilitas suatu obat maka dilakukan preparasi dan karakterisasi terhadap Salbutamol Sulfat menjadi ukuran submikro untuk meningkatkan permeabilitasnya sehingga dapat memperbaiki bioavailabilitasnya pada sirkulasi sistemik. Preparasi dilakukan dengan metode single emulsion
solvent evaporation yang menggunakan polimer Poly (Lactic co-Glycolic Acid)
(PLGA) dan stabilizer Polyvinyl Alcohol (PVA). Variasi konsentrasi PVA dilakukan terhadap ketiga formula antara lain 1,6 % untuk formula 1, 2 % untuk formula 2, dan 2,4 % untuk formula 3. Penentuan persen efisiensi enkapsulasi (% EE) diperoleh hasil untuk ketiga formula antara lain 89,55 ± 0,100 % (formula 1), 92,48 ± 0,044 % (formula 2), dan 90,85 ± 0,088 % (formula 3). Formula 2 dilakukan karakterisasi terhadap sifat fisika menggunakan Particle Size Analyzer (PSA) sehingga diperoleh hasil untuk formula 2 yaitu diameter partikel 295,63 ± 1,50 nm, distribusi ukuran (PDI) 0,43 ± 0,08, dan zeta potensial -1,37 ± 0,47 mV Pengujian stabilitas Heating Cooling Cycle Test selama 12 hari didapat hasil pada formula 2 berwarna bening dan sedikit keruh, tidak terjadi pemisahan fase, dan tidak terdapat aroma etil asetat. Hasil Uji Kelarutan menunjukkan submikro salbutamol sulfat-PLGA larut dalam SGF dan HCl 5%.
Kata kunci: Salbutamol Sulfat, PLGA, PVA, Submikro Partikel, Persen Efisiensi Enkapsulasi
xiii DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ... i
HALAMAN PENGESAHAN MAKALAH SEMINAR HASIL ... ii
HALAMAN PENGESAHAN SKRIPSI ... iii
HALAMAN PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ILMIAH ... iv
HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS ... v
HALAMAN PERSEMBAHAN DAN MOTTO ... vi
KATA PENGANTAR ... vii
ABSTRACT ... xi
ABSTRAK ... xii
DAFTAR ISI ... xiii
DAFTAR SINGKATAN ... xv
DAFTAR TABEL ... xvi
DAFTAR GAMBAR ... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ...xviii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 3
1.3 Tujuan Penelitian ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1 Salbutamol ... 5
2.1.1 Farmakokinetik dan Farmakodinamik Salbutamol ... 6
2.1.2 Bentuk Sediaan dan Dosis Pemberian Salbutamol ... 7
2.1.3 Efek Samping ... 8
2.2 Teknologi Partikel ... 9
2.3 Metode Pembuatan Submikro Partikel ... 11
2.4 Bahan Pembuatan Submikro Partikel ... 13
2.4.1 Poly (Lactic-Co-Glycolic Acid) (PLGA) ... 13
2.4.2 Polyvinyl Alcohol (PVA) ... 16
2.5 Karakterisasi Partikel ... 19
2.5.1 Zeta Potensial ... 19
2.5.2 Diameter dan Distribusi Partikel ... 20
2.6 Persen Efisiensi Enkapsulasi ... 22
BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 24
3.1 Waktu dan Tempat Penelitian ... 24
3.2 Alat dan Bahan ... 24
3.2.1 Alat ... 24
3.2.2 Bahan ... 24
3.3 Preparasi Bahan ... 25
3.3.1 Preparasi Larutan Induk Salbutamol Sulfat ... 25
xiv
3.3.3 Preparasi Poly (Vinyl Alcohol) (PVA) ... 25
3.4 Formulasi ... 26
3.5 Preparasi Partikel Salbutamol Sulfat ... 26
3.6 Purifikasi Partikel dan Penentuan Persen EE ... 27
3.7 Evaluasi dan Karakterisasi Partikel ... 28
3.7.1 Penentuan Diameter, Distribusi Ukuran, dan Zeta Potensial Partikel ... 28
3.8 Uji Stabilitas ... 28 3.9 Uji Kelarutan ... 29 3.9.1 Akuades ... 29 3.9.2 Larutan NaOH 5% ... 29 3.9.3 Larutan NaHCO3 5% ... 29 3.9.4 Larutan HCl 5% ... 30
3.9.5 Simulated Gastric Fluid (SGF) ... 30
3.9.6 Simulated Intestinal Fluid (SIF) ... 30
3.10 Analisis Data ... 31
3.10.1 Penafsiran Data Hasil Uji Persen Efisiensi Enkapsulasi ... 31
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 32
4.1 Preparasi Bahan ... 32
4.2 Preparasi Submikro Partikel PLGA-Salbutamol sulfat ... 33
4.3 Penentuan Persen Efisiensi Enkapsulasi (% EE) ... 35
4.4 Karakterisasi Submikro Partikel PLGA-Salbutamol sulfat .... 39
4.4.1 Penentuan Diameter, Distribusi Ukuran, dan Zeta Potensial Partikel ... 39
4.5 Uji Stabilitas Submikro Partikel PLGA-Salbutamol sulfat .... 42
4.6 Uji Kelarutan ... 43
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 45
5.1 Kesimpulan ... 45
5.2 Saran ... 45
DAFTAR PUSTAKA ... 47
xv
DAFTAR SINGKATAN
ADI : Acceptable Daily Intake API : Aqua Pro Injection ASI : Air Susu Ibu AUC : Area Under Curve
BCS : Biopharmaceutics Classification System DE : Dissolution Efficiency
DLS : Dynamic Light Scattering DNA : Deoxyribonucleic acid EE : Efisiensi enkapsulasi
LD : Letal Dose
LSD : Least Significant Difference O/W : Oil/Water
PEG : Polietilen glikol PGA : Poly(Glycolic Acid) pH : Potential Hydrogen pKa : Professionally Known As PLA : Poly(Lactic Acid)
PLGA : Poly(Lactic-co-Glycolic Acid) PSA : Particle Size Analyzer
PVA : Poly(Vinyl Alcohol)
PVADH : Polyvinyl alcohol dehydrogenase
R : Regresi
RSD : Relative Standard Deviation SD : Standard Deviation
SEM : Scanning Electron Microscopy Sig : Signifikansi
TEM : Transmission Electron Microscopy Tg : Transition glass
UV-Vis : Ultraviolet-Visible W/O/W : Water/Oil/Water
xvi
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 1. Formulasi partikel PLGA-salbutamol sulfat ... 26 Tabel 2. Hasil Pengukuran Persen EE... 37 Tabel 3. Hasil Pengukuran PSA ... 40
xvii
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1. Struktur kimia salbutamol ... 6
Gambar 2. Struktur senyawa PLGA ... 14
Gambar 3. Reaksi hidrolisis senyawa PLGA ... 16
Gambar 4. Struktur senyawa PVA ... 17
Gambar 5. Reaksi hidrolisis senyawa PVA ... 18
Gambar 6. Prinsip kerja DLS ... 21
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1. Skema Kerja Umum ... 53
Lampiran 2. Preparasi Submikro Partikel Salbutamol Sulfat-PLGA ... 54
Lampiran 3. Proses Emulsifikasi dan Homogenisasi Partikel ... 55
Lampiran 4. Pengukuran Persen EE Salbutamol Sulfat ... 56
Lampiran 5. Hasil Pengukuran PSA ... 58
Lampiran 6. Analisis Data ... 62
Lampiran 7. Uji Stabilitas ... 64
1 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang
Saluran pernapasan yang terganggu oleh inflamasi kronik dapat menimbulkan penyakit asma dengan melibatkan berbagai sel inflamasi. Hal ini didasarkan oleh hiperaktivitas bronkus dalam berbagai tingkat, obstruksi saluran pernapasan dan gejala pernapasan (mengi dan sesak). Obstruksi jalan napas umumnya bersifat reversibel, namun dapat menjadi kurang reversibel bahkan relatif tidak reversibel tergantung berat dan lamanya penyakit (Priyanto, 2009). Menurut data organisasi kesehatan dunia (WHO), jumlah penderita asma didunia mencapai 300 juta orang. Angka ini diperkirakan meningkat hingga 400 juta orang pada tahun 2025 (Sundaru, 2007).
Terapi penderita asma dapat diobati menggunakan salbutamol sulfat, obat ini merupakan golongan beta-2 agonis yang mempunyai efek bronkodilatasi dan menurunkan permeabilitas kapiler, salbutamol sulfat menstimulasi reseptor β terutama selektif pada reseptor β2 yang biasa digunakan sebagai terapi akut, serta
mempunyai onset terapi yang cepat atau disebut sebagai Shot Acting β2-agonist
(SABA), dan memiliki efek samping relatif lebih sedikit (Qureshi et al., 2005). Salbutamol sulfat termasuk dalam klasifikasi BCS kelas III dengan kelarutan yang baik tetapi masih perlu ditingkatkan permeabilitasnya. Alternatif pemberian obat salbutamol sulfat dengan menggunakan rute pemberian inhalasi. Terapi inhalasi pada penyakit asma banyak digunakan serta keberhasilannya cukup baik.
Bentuk sediaan farmasi di perdagangan yang umum digunakan pada terapi asma yaitu tablet, inhaler, dan handihaler. Penggunaan dari inhalerr dengan
2
nebulizer dirancang untuk memudahkan pasien dalam mengkonsumsi obat walaupun dibeli dengan harga yang tinggi. Hal ini dikarenakan memiliki keuntungan dalam terapi inhalasi yang cepat dan efisien. Sedangkan kekurangannya adalah karena alat tambahan berupa nebulizer sehingga berdampak pada harga jual sediaan, serta efek sampingnya dapat menimbulkan iritasi pada saluran napas jika diberikan terlalu sering. Selain itu partikel yang dihasilkan ketika disemprotkan tidak seragam ukurannya (Barry et al., 2000).
Teknologi partikel bisa menyeragamkan ukuran partikel. Ukuran partikel yang sangat kecil dalam skala nanometer dapat menembus membran inti sel dan menyebabkan kerusakan genetik yang tidak diinginkan atau mutasi (rawat et al., 2006). Pembuatan submikro partikel yang memiliki ukuran 200 – 500 nm sebagaimana telah dianjurkan dan diperbolehkan dalam bidang farmasi (Reis et al., 2006) dan memiliki berbagai kelebihan dalam penghantaran obat yaitu mengatasi kelarutan zat aktif yang sukar larut, memperbaiki bioavabilitas yang buruk, memodifikasi sistem penghantaran obat sehingga obat dapat langsung menuju daerah yang spesifik, meningkatkan stabilitas zat aktif dari degradasi lingkungan (penguraian enzimatis, oksidasi, hidrolisis), memperbaiki absorbsi suatu senyawa makromolekul,dan mengurangi efek iritasi saluran cerna, sehingga dapat diterima baik oleh tubuh manusia. Pada preparasi submikro partikel dapat dilakukan dengan cara mengenkapsulasi senyawa obat dalam suatu sistem pembawa (Rachmawati et al., 2007).
Preparasi submikro partikel menggunakan metode emulsion solvent
evaporation harus memperhatikan dua hal yakni polimer dan stabilizer. Polimer
3
dapat mengatasi kerusakan obat di dalam tubuh, dapat mempertahankan ukuran dari zat aktif yang telah dimodifikasi, serta dapat mengenkapsulasi obat-obat seperti eritromisin, roksitromisin, azithromisin, clindamisin, dan betametason valerat. Kestabilan partikel tidak tergantung pada PLGA tetapi membutuhkan
stabilizer. Stabilizer utama yang digunakan adalah poly(vinyl alcohol) (PVA)
yang tertentu jumlahnya tergantung zat aktif yang akan dienkapsulasi. PVA bisa berinteraksi menstabilkan PLGA karena memiliki gugus non polar untuk PLGA dan polar untuk air. Enkapsulasi yang tinggi ditunjukkan oleh kestabilan partikel (Vij et al., 2010).
Berdasarkan informasi yang telah dituliskan di atas, maka perlu untuk melakukan preparasi salbutamol sulfat dalam bentuk submikro partikel. Penentuan formula terbaik dapat diketahui dari nilai persen efisiensi enkapsulasi. Karakterisasi diameter dan distribusi partikel dilakukan terhadap partikel yang terbentuk dalam rentang 200 – 500 nm. Karakteristik dari formula terbaik dilihat juga dari distribusi partikel dan zeta potensial. Kestabilan submikro partikel dapat diketahui dengan hasil uji stabilitas dan kelarutannya.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan maka didapat beberapa rumusan masalah antara lain:
1. Bagaimana pengaruh variasi konsentrasi PVA terhadap nilai efisiensi enkapsulasi (%EE) dari submikro partikel PLGA-salbutamol sulfat?
2. Bagaimana hasil diameter rata-rata, distribusi partikel, dan zeta potensial dari formula terbaik submikro partikel PLGA-salbutamol sulfat yang dihasilkan?
4
3. Bagaimana kelarutan serta stabilitas dari formula terbaik submikro partikel PLGA-salbutamol sulfat?
1.3 Tujuan Penelitian
Penelitian yang akan dilakukan memiliki beberapa tujuan, yakni:
1. Menentukan pengaruh variasi konsentrasi PVA terhadap nilai persen efisiensi enkapsulasi (%EE) dari submikro partikel PLGA-salbutamol sulfat. 2. Menentukan hasil diameter rata-rata, distribusi partikel, dan zeta potensial dari formula terbaik submikro partikel PLGA-salbutamol sulfat yang dihasilkan.
3. Menentukan kelarutan serta stabilitas dari formula terbaik submikro partikel PLGA-salbutamol sulfat.
1.4 Manfaat Penelitian
Manfaat dari penelitian ini antara lain memperluas pemahaman mengenai pengaruh konsentrasi PVA terhadap diameter, distribusi partikel, dan zeta potensial, serta nilai persen efisiensi enkapsulasi yang dihasilkan dari submikro partikel PLGA-salbutamol sulfat, memperbanyak informasi mengenai penggunaan konsentrasi PVA yang terbaik sebagai stabilizer, serta menambah kajian ilmiah mengenai kelarutan dan stabilitas dari PLGA-salbutamol sulfat yang berbentuk submikro partikel dibandingkan dengan serbuk salbutamol sulfat murni.
48
DAFTAR PUSTAKA
Amin, Z. 2018. Divisi Pulmonologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, FKUI- Jakarta, Indonesia.
Andrew. 2016, „Preparasi dan karakterisasi submikro partikel poly (lactic co- glycolic acid) pembawa Roksitromisin dengan stabilizer polyvinyl alcohol‟,
Skripsi, S.Farm, Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu
Pengetahuan Alam, Universitas Sriwijaya, Indralaya.
Barry PW, Fouroux B, Pederson S, O’Callaghan C. Nebulizers in childhood. Eur Respir Rev 2000; 10: 527-35.
Berial, M.A. 2016, „Preparasi dan karakterisasi submikro partikel poly (lactic co- glycolic acid) pembawa deksametason dengan stabilizer polyvinyl alcohol‟,
Skripsi, S.Farm, Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu
Pengetahuan Alam, Universitas Sriwijaya, Indralaya.
Berne, B.J. & Pecora, R. 2000, Dynamic light scattering: With application to
chemistry, biology and physic, Dover Publications, New York, USA.
Cathomas, R., Hartmann, K., Havryk, A., Joerger, M., Kuhn, M., Paterson, J.W., Robinson, T.D., and Seale, J.P., 2005. In: Aronson, J.K. Meyler’s Side
Effect of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reaction an Interaction, Ed. 15th, Oxford: Elsevier., pp. 1344, 1443, 3093, 3099.
De, S. & Robinson, D.H. 2004, Particle size and temperature effect on the physical stability of PLGA nanoshperes and microspheres containing bodipy, AAPS Pharm Sci Tech, 5(4):1-7.
Departemen Kesehatan RI. 2007. Pharmaceutical Care untuk Penyakit Asma. Jakarta: Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan Departemen Kesehatan RI.
Dolovich MB, Everard ML. Delivery of aerosols to children: devices and inhalation techniques. Dalam: Naspitz C, Szefler SJ, Tinkelman D, Warner JO. Textbook of pediatric asthma. An International Perspective. London: Martin Dunitz Ltd 2001. h. 327-46.
Gaur, A., Mindha A. & Bhatiya A.L. 2008, Significance of nanotechnology in medical sciences, AJP, 1:80-85.
49
Gavini, E., Chetoni, P. & Cossu, M. 2004, PLGA microspheres for the ocular delivery of a peptide drug, vancomycin using emulsification / spray-drying as the preparation method: In vitro / in vivo studies, Eur J Pharm Biopharm, 57:207–212.
Gaskell, E.E., Hobbs, G., Rostron, C. & Hutcheon, G.A. 2008, Encapsulation and release of α-chymotrypsin from poly(glycerol adipate-co-ω- pentadecalactone) microparticles, J Microencapsul, 25(3):187-195.
Gentile, P., Chiono, V., Carmagnola, I. & Hatton, P.V. 2014, An overview of poly (lacticco-glycolic)acid (PLGA)-based biomaterials for bone tissue engineering, Int J Mol Sci, 15:3640-3659.
Hassan, C.M. and Peppas, N.A. 2000. Stucture and Morphology of Freeze/Thawed PVA Hydrogels, Macromolecules, No.33: 2427.
Kelly, H.W., and Sorkness, C.A., 2014. Asthma. In: Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matske G.R., Wells, B.G., and Posey, L.M. Pharmacotherapy A
Pathophysiologic Approach, Ed. 9th, New York: The McGrawHill Companies, Inc.
Kemala, T., Budianto, E. & Soegiyono, B. 2010, Preparation and characterization of michrospheres based on blend of poly(lactid acid) and poly (e- caprolactone) with poly(vinyl alcohol) as emulsifier, Arb J Chem, 5:103- 108.
Lacy, C.F., Armstrong, L.L., Goldman, M.P., and Lance, L.L., 2009. Drug
Information Handbook: A Comprehensive Resource for all Clinicians and Healthcare Professionals, 17th Ed, Ohio: Lexi- Comp, Inc.
Lanimarta, Y. (2012). Pembuatan dan Uji Penetrasi Nanopartikel Kurkumin Dendrimer Polimidoamin (PAMAM) Generasi-4 dalam Sediaan Gel dengan Menggunakan Sel Difusi FRANZ. Skripsi. Jakarta: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Universitas Indonesia.
Lee, S.C., Oh, J.T., Jang, M.H. & Chung, S.I. 1999, Quantitative analysis of polyvinyl alcohol on the surface of poly(d,l-lactide-co-glycolide) microparticles prepared by solvent evaporation method: Effect of particle size and PVA concentration, Control Release, 59(2):123-132.
50
Malkki et al., 1990,.Decompostion of Salbutamol in Aqueous Solutions. I. The Effect of pH, Temperature and Drug Concentration. International Journal of
Pharmaceutics, 63 (1990) 17-22.
Maier, G., Rubino, C., Hsu, R., Grasela, T., and Baurngartner, R.A., 2007. Population pharmacokinetics of (R)-albuterol and (S)-albuterol in pediatric patients aged 4-11 years with asthma. Pulmonary Pharmacology &Therapeutics, 20, pp. 534–542.
Matsumoto et al., 2013. Low-dose salbutamol suppresses airway responsiveness to histamine but not methacholine in subjects ith asthma. Respiratory Investigation, 5, pp. 158-165.
Mardiyanto. 2013, „Investigation of nanoparticulate formulation intended for caffeine delivery into hair follicle‟, Disertasi, Dr.rer.nat., Department of Pharmacy, Faculty of Science, Saarland University, Saarbruecken, Germany.
McCall, Rebecca L. dan Sirianni, Rachael W. 2013, PLGA Nanoparticles Formed by Single- or Double-emulsion with Vitamin E-TPGS, Journal of Visualized
Experiments (82, E51015). DOI:10.3791/51015.
Muhaimin. 2013, „Study of microparticle preparation by the solvent evaporation method using focused beam reflectance measurement (FBRM)‟, Disertasi, Dr.rer.Nat., Farmasi, Pharmazie der Freien Universitat, Berlin.
Murakami, H., Kawashima, Y., Niwa, T., Hino, T., Takeuchi, H. & Kobayashi, M. 1997, Influence of the degrees of hydrolyzation and polyrnerization of poly(vinylalcohol) on the preparation and properties of poly(DL-lactide-co- glycolide) nanoparticle, Int J Pharm, 149:43–49.
Mura, S., Hillaireau, H., Nicolas, J., Droumaguet, B.L., Gueutin, C., Zanna, S., et
al. 2011, Influence of surface charge on the potential toxicity of PLGA
nanoparticles towards calu-3 cells, Int J Nano, 6:2591-2605.
Nimesh, S. & Chandra, R. 2011, Theory, Techniques and Applications of
Nanotechnology in Gene Silencing, River Publisher, Aalborg, Denmark.
Panyam, J., Sahoo, S.K., Prabha, S., Bargar, T. & Labhasetvar, V. 2003, Fluorescence and electron microscopy probes for cellular and tissue uptake of poly (D, L-lactide-co-glycolide) nanoparticles, Int J
51
Pal, S.L., Jana, U., Manna, P.K., Mohanta, G.P. & Manavalan, R. 2011, Nanoparticle: An overview of preparation and characterization, J of Applied
Pharmaceutical Science, 6:228-234.
Park, T.G. 1995, Degradation of poly(lactic-co-glycolic acid) microspheres: Effect of copolymer composition, Biomaterials 16:1123–1130.
Pubchem Chemistry Database. 2016, Ethyl Acetate, diakses pada tanggal 2 Mei 2016, <https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ethyl_acetate>.
Purnamasari, S.D. 2012, ‘Formulasi dan uji penetrasi natrium dikofenak dalam emulsi dan mikroemulsi menggunakan virgin coconut oil (VCO) sebagai fase minyak’, Skripsi, S.Farm, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Indonesia, Depok, Indonesia.
Priyanto, 2009, Farmakoterapi dan Terminologi Medis, edisi revisi, Penerbit Rineka Cipta, Jakarta Indonesia.
Quintanar, G.D., Allémann, E. & Fessi, H. 1998, Preparation techniques and mechanisms of formation of biodegradable nanoparticles from preformed polymers, Drug Dev Ind Pharm, 24(12):1113-1128.
Qureshi, F., Zaritsky, A., Wetch, C., Meadows, T., and Burke B.L., 2005. Clinical efficacy of racemic albuterol versus levalbuterol for the treatment of acute pediatric asthma.Annals of Emergency Medicine, Vol. 46 No. 1.
Rachmawati, H., Reker-Smit, C., Hooge, M.N.L., Loenen-Weemaes, A.M.V., Poelstra, K. & Beljaars, L. 2007, Chemical Modification of Interleukin-10 with Mannose 6-Phosphate Groups Yields a Liver-Selective Cytokine,
DMD, 35:814-821.
Rahimnejad et al., 2012. Investigation and Modelling effective Parameters influencing the size of BSA protein nanoparticle of colloidal carrier.
Biotechnology Research Lab., Faculty of Chemical Engineering , Iran.
Rawat, M., Singh, D., Saraf, S. & Saraf, S. 2006, Nanocarriers: Promising vehicle for bioactive drugs, Biol Pharm Bul, 29(9):1790-1798.
Rajeshwari, A., Prathna, T.C., Balajee, J., Chandrasekaran, N., Mandal, A.B. & Mukherjee, A. 2013, Computational approach for particle size measurement of silver nanoparticle from electron microscopic image, IJPPS, 5:619-623.
52
Refti, W. 2017, “Optimasi dan karakterisasi submikro partikel poly (lactic co- glycolic acid) pembawa Betametason Valerat dengan Variasi Konsentrasi polyvinyl alcohol dan Waktu Sonikasi‟, Skripsi, S.Farm, Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Sriwijaya, Indralaya.
Reis, C.P., Neufeld, R.J., Riberio, A.J. & Veiga, F. 2006, Nanoencapsulation methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles, Nanomed
Nanotechnol, Biol Med, 2:8-21.
Riwayati, I. 2007, Analisa resiko pengaruh partikel nano terhadap kesehatan manusia, J Sains, 3(2): 17 – 18.
Rowe, R.C., Sheskey, P.J. and Owen, S.C., 2009. Handbook of Pharmaceutical
Excipients, fifth edition, Pharmaceutical Press: 14,124-126, 301, 545,
592-593.
Sari, D.K. & Lestari, R.S.D. 2015, Pengaruh waktu dan kecepatan pengadukan terhadap emulsi minyak biji matahari (helianthus annuus L.) dan air, JIP, 5(3):155-159.
Schliecker, G., Schmidt, C., Fuchs, S., Wombacher, R., & Kissel, T. 2003, Hydrolytic degradation of poly(lactide-co-glycolide) films: Effect of oligomers on degradation rate and crystallinity, Int J Pharm, 266:39–49. Schellenkens, R.C.A., Baltink J.H., Woesthuis, E.M., Stellaard F., Kosterink J.G.
W., Woerdenbag, H.J., et al. 2012, Film coated tablets (ColoPulse technology) for targeted delivery in the lower intestinal tract: Influence of the core composition on release characteristics, Pharm Dev Technol, 17(1):40-47.
Shi, D. 2004, Biomedical devices and their application, 1st edition, Springer- Verlag, New York, USA.
Shapiro, G.S., Yagen, U., Xiang, J., Kottakis, J., and Cioppa., G.D., 2002. A randomized, double-blind, single-dose, crossover clinical trial of the onset and duration of protection from excercise-induced bronchoconstriction by formoterol adn albuterol. Clinical Therapeutics, vol. 24 No. 12.
53
<http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/pz0007?lang=en® ion=ID>.
Skoog, D.A. & West, D.M. 1971, Principles of Instrumental Analysis, Holt, Rinehart and Winston, Inc., New York, USA.
Sun, S.B., Liu, P., Shao, F.M. & Miao, Q.L. 2015. Formulation and evaluation of PLGA nanoparticles loaded capecitabine for prostate cancer, Int J Clin Exp Med, 8(10):19670-19681.
Sundaru, H. Asma (Apa dan bagaimana pengobatannya). Jakarta: Balai Penerbit FK UI; 2007.
Sweetman, S.C., 2009. Martindale: The Complete Drug Reference. 36th Ed. London: Pharmaceutical Press., pp: 1121, 1122, 1131, 1135.
Usaquen, C.X., Martínez, R.H., Aya, B. & Gonzalez, M. 2006, Ultrasound- assisted extraction of polyphenols from red-grape (vitis vinifera) residues,
IUFoST, 38:1315–1324.
Vandervoort, J. & Ludwig, A. 2002, Biodegradable stabilizers in the preparation of PLGA nano particles: a factorial design study, Int J Pharm, 238:77-92. Vaughn, J.M. and Williams R.O. 2007. Nanoparticle Engineering. In Swarbrick.
James. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third Edition. Volume 1. New York: Nova Science Publisher, 48.
Vij, N., Min, T., Marasigan, R., Belcher, C. N., Mazur, S., Ding, H., et al. 2010, Development of PEGylated PLGA nanoparticle for controlled and sustained drug delivery in cystic fibrosis, J Nanobiotech., 8:22.
Yuliza, F. 2016, „Preparasi dan karakterisasi submikro partikel poly (lactic co- glycolic acid) dan kitosan pembawa deksametason dengan stabilizer polyvinyl alcohol‟, Skripsi, S.Farm, Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Islam Indonesia, Yogyakarta.
Yuan, Y., Gao, Y., Zhao, J. & Mao, L. 2008, Characterization and stability evaluation of -carotene nanoemulsions prepared by high pressure homogenization under various emulsifying conditions, Food Res Intl, 41:61- 68.
