commit to user
1
Pengaruh Curcumin Terhadap Kadar Soluble Intercellular
Adhesion Molecule-1 (sICAM-1) dan Leukotrien B-4 (LTB-4) pada
Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2
Fahruddinn Kamal, Sugiarto, Bambang Purwanto
Sub Bagian Endokrinologi dan Metabolik, Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS / RSUD Dr. Moewardi Surakarta
Abstrak
Latar Belakang
Penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2 adalah
insiden kardiovaskuler yang didasari oleh proses aterosklerosis. Peningkatan Soluble Intercellular
Adhesion Molecule-1 (sICAM-1) dan peningkatan Leukotrien B-4 (LTB-4) berhubungan dengan
aktivasi platelet yang selanjutnya berkembang menjadi plak arteriosklerotik. Curcumin menekan
pada jalur aktivasi NF-
ĸB sehingga mempunyai sifat anti inflamasi
Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh suplementasi Curcumin terhadap
Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sICAM-1) dan Leukotrien B-4 (LTB-4) pada pasien
Diabetes Mellitus tipe 2 yang menjalani terapi di poliklinik rawat jalan.
Metode Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimen dengan randomisasi, sampel 30 orang,
dibagi menjadi kelompok kontrol diberikan plasebo dan perlakuan diberikan curcumin 2 x 500
mg/hari peroral selama 45 hari. Analisis statistik menggunakan SPSS 22
for windows
.
Karakteristik penelitian yang berupa variabel kualitatif, uji homogenitas dilakukan menggunakan
uji
Chi Square.
Uji beda dua rerata menggunakan uji parametrik (uji t) jika data variabel
berdistribusi normal atau uji non parametrik (
Mann-Whitney / Wilcoxon Signed Rank Test).
Hasil Penelitian
Hasil penelitian menunjukkan pemberian curcumin 2 x 500 mg/hari peroral peroral jika
dibandingkan placebo secara bermakna menurunkan kadar Soluble Intercellular Adhesion
Molecule-1 (sICAM-1) (183,29±51,60 vs 246,23±102,12; p = 0,037), dan menurunkan
Leukotrien B-4 (LTB-4) (198,17±106,09 vs 910,56±1223,49 ; p = 0,006).
Kesimpulan
Penelitian ini menyimpulkan bahwa pemberian suplementasi curcumin dapat menurunkan
kadar Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sICAM-1) dan menurunkan kadar Leukotrien
B-4 (LTB-4) pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2 yang menjalani terapi di poliklinik rawat jalan.
commit to user
Pendahuluan
Penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2 adalah insiden kardiovaskuler yang didasari oleh proses aterosklerosis. Peningkatan Agregasi platelet pada pasien diabetes mellitus dianggap sebagai kontributor utama terjadinya aterosklerosis. Diabetes mellitus merupakan suatu keadaan protrombosis dengan peningkatan aktivasi platelet dan protein koagulasi dan penurunan aktivitas fibrinolisis. Trombositopati diabetik mengacu kepada perbedaan fungsi platelet antara individu penderita diabetes dan bukan penderita diabetes. Platelet dari pasien diabetes memperlihatkan agregasi platelet yang meningkat pada awal perjalanan penyakit yang mendahului komplikasi kardiovaskuler. Platelet dari subyek diabetes memperlihatkan fitur abnormal tertentu yang membuat keadaan lebih cenderung kepada episode thrombosis terkait dengan komplikasi mikro dan makrovaskuler (Saboor , 2012).
Hiperagregasi platelet dalam respon terhadap glukosa diakui pada tahun 1965. Peningkatan agregasi (kumpulan) platelet dalam respon terhadap Adenosine diphosphate (ADP), thrombin, kolagen, asam arachidonat dan epinephrine terlihat pada pasien penderita diabetes mellitus jika dibandingkan dengan individu yang bukan penderita diabetes. (Knobler et al., 2008).
Platelet yang diaktivasi melepaskan faktor mitogenik dan kemotaktis seperti faktor pertumbuhan yang diperoleh dari platelet, yang mengubah faktor pertumbuhan Vascular endothelial growth factor (VEGF), faktor pertumbuhan Fibroblast growth factors-b(bFGF), faktor pertumbuhan epidermal yang berasal dari platelet-derived epidermal growth factor (PDEGF) dan Insulin-like growth factor-1 (IGF-1). platelet Factor-4 (PF-4), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). Faktor von Willebrand, β-thromboglobulin, fibrinogen, fibronectin dan thrombospondin juga secara signifikan dilepaskan pada aktivasi platelet. Karena masuknya glukosa ke dalam platelet tidak tergantung kepada insulin, maka konsentrasi glukosa didalam platelet mencerminkan konsentrasi ekstraseluler (Langer dan Knobler , 2008).
Hiperglikemia meningkatkan ekspresi cyclooxygenase-2 mRNA dan siklooksigenase-1 mRNA. Produksi prostanoids vasokonstriktor meningkat termasuk Leukotrien B4(LTB-4), dan juga terjadi penghambatan siklooksigenase dan Prostaglandin Antagonis reseptor H2/thromboxane A2 untuk kembali dalam keadaan relaksasi (Cosentino et al., 2003).
Curcumin, sebuah komponen utama dari kunyit, Warna kuning dari kunyit sebagian besar disebabkan oleh adanya curcuminoid polifenolik, yang membentuk sekitar 3% sampai 5% dari sebagian besar sediaan kunyit. Ekstrak alkohol dari kunyit mengandung tiga curcuminoid, yaitu curcumin (yang juga disebut sebagai curcumin I atau diferuloymethana), desmetoksicurcumin (curcumin II), dan bisdesmetoksicurcumin (curcumin III) (Purusotam dan Natasa. 2011).
Curcumin mampu menghambat induksi pelepasan gen COX-2 dan COX-1dan penghambatan terhadap tromboxan/TXA2 (Gupta , 2009).Salah satu mekanisme yang terlibat dalam penurunan COX-2 adalah penghambatan aktivtas senyawa kompleks IkK yang bertanggung jawab atas fosforilasi IkB dan selanjutnya mengaktivasi faktor transkripsi NF-kB (Guntur, 2008). Curcumin juga menghambat pelepasan molekul adhesi (sICAM-1, sVCAM-1 dan E-selectin) yang diinduksi oleh TNF-α pada sel-sel endothelium vena umbilical manusia (Gupta , 2009).
Peningkatan agregasi trombosit yang dipicu oleh hiperglikemia melalui jalur inflamasi dan ROS bisa diketahui dengan adanya beberapa marker yang dihasilkan dari asam arakhidonat , seperti COX-2 dan COX-1, PGE 2, TXA2, PGI2, PGD2, dari jalur lypooxigenase berupa 5 HPETE, Leukotriene. Ada juga marker yang dihasilkan oleh makrofag seperti sICAM-1, sVCAM-1 dan E-selectin. (Gupta , 2009).
commit to user
Metode Penelitian
Jenis penelitian ini adalah uji klinis dengan
randomized double blind controlled trial,
dilakukan di Poliklinik Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan November 2014sampai Maret 2015. Melibatkan 32 pasien DM tipe 2 dengan kriteria inklusi usia 30-60 tahun, HbA1c
≥7%, telah menderita DM lebih dari 5 tahun
dan menandatangani informed consent. Kriteria eksklusi: riwayat AMI kurang dari 3 bulan, menderita CHF, riwayat bedah/trauma kurang dari 3 bulan, menderita penyakit hati/ginjal/keganasan, merokok, pemakaian obat anti koagulan dan konsumsi antilipidemia serta antitrombotik satu bulan sebelum penelitian.
Pasien dibagi menjadi dua kelompok menggunakan metode simple random sampling dengan Open Epi versi 2.3 menjadi kelompok kontrol sebanyak 16 pasien yang diberikan plasebo dan kelompok perlakuan sebanyak 16 pasien yang diberikan curcumin 100 mg/hari. Plasebo dan simvastatin diminum jam 07.00 – 19.00 tiap hari selama 45 hari. Selama penelitian berlangsung, regimen terapi pasien tidak dirubah dan dikontrol tiap dua minggu untuk menilai ketaatan minum obat serta mencari efek samping yang mungkin timbul.
Pemeriksaan kadar sICAM-1 dan LTB-4 menggunakan metode ELISA dengan kit: human tissue factor chromogenic activity, Assaypro LLC; CT1002b dan kit:
human PAI-1 actibind, Technoclone GmbH; TC16075 kemudian dibaca dengan alat
Microplate Reader 680 series. Proses pengambilan dan pemrosesan sampel darah serta pembacaan hasil dilakukan oleh Laboratorium Klinik Prodia.
Data disajikan dalam bentuk mean ± SD kemudian dianalisis menggunakan SPSS 17 for windows dengan nilai p < 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Digunakan uji beda mean. Untuk mengetahui beda mean antara kelompok simvastatin dan plasebo sebelum dan sesudah perlakuan digunakan uji t sampel tidak berpasangan bila distribusi data normal (bila tidak normal digunakan uji
mann whitney). Untuk mengetahui beda mean antara sebelum dengan sesudah perlakuan dalam satu kelompok digunakan
uji t sampel berpasangan bila distribusi data normal (bila tidak normal digunakan uji wilcoxon).
Hasil Penelitian dan Pembahasan
Karakteristik dasar subyek penelitian dan uji homogenitas dapat dilihat pada tabel 1. Berdasarkan data tersebut tampak bahwa karakteristik dasar subyek penelitian pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan adalah homogen.
Tabel 1. Karakteristik subyek penelitian
Parameter Curcumin Placebo Uji beda
Umur 54,60 ±5,00 55,87 ± 4,60 p=0.305
Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan
56,2 % 43,8 %
60,0 % 40,0 %
p=0,0833
BMI 25,27 ± 2,46 25,99 ± 3,81 p = 0,534
TD atas 140,31± l5,l 123,67 ± 8,96 p = 0,001
TD bawah 85,63±6,29 80,00 ± 5,35 p = 0,019
HbA1C (%) 8,64±1,70 8,63±1,77 p = 0,863
GDP (mg/dl)
146,62±28,48 147±29,03 p = 0,829
GD2PP (mg/dl)
224,69±41,23 225,88±46 p = 0,612
Hasil pengujian beda 2 mean variabel sICAM-1 dan LTB-4 sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok kontrol menunjukkan hasil pengujian yang tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p>0,05). Dengan demikian berarti variabel kada sICAM-1 dan LTB-4 pada kelompok kontrol tidak mengalami perubahan setelah adanya perlakuan (Tabel 2).
Tabel 2. Perbandingan Kadar sICAM-1 dan LTB-4 Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol
commit to user
diartikan bahwa setelah mendapatkan perlakuan, variabel kadar sICAM-1 berubah mengalami penurunan secara meyakinkan dan variabel LTB-4 juga dinyatakan mengalami penurunan secara meyakinkan (Tabel 3).
Hasil pengujian beda 2 mean variabel delta sICAM-1 dengan menggunakan uji non parametrik yaitu uji
Mann Whitney menunjukkan adanya perbedaan rata-rata delta sICAM-1 yang signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p<0,05). Hal itu berarti bahwa mean delta-sICAM-1 pada kelompok kontrol dan perlakuan berbeda secara meyakinkan. Dengan kata lain dapat dijelaskan bahwa dengan adanya perlakuan pemberian simvastatin benar-benar ada kecenderungan kuat dapat menurunkan kadar sICAM-1 (Tabel 4).
Tabel 3. Perbandingan Kadar sICAM-1 dan LTB-4 Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Perlakuan
Hasil pengujian beda 2 mean variabel delta LTB-4 menggunakan uji beda 2 mean dengan uji t sampel indepent menunjukkan adanya perbedaan rata-rata delta LTB-4 secara tidak meyakinkan pada derajat signifikansi sebesar 5 persen (p>0,05) (Tabel 4).
Tabel 4. Perbandingan Delta sICAM-1 dan Delta LTB-4 pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan
Pengaruh diabetes terhadap vaskulatur cukup luas karena diabetes tidak hanya mempengaruhi sel-sel endothelium dan otot polos, tetapi juga platelet, lipoprotein, produksi dan fungsi zat vasoaktif lokal, faktor pembekuan, trigliserida, serta respon arteri lokal terhadap hipoksia dan pembentukan
pembuluh kolateral baru. Pathogenesis aterosklerosis diabetik tidak hanya melibatkan pengaruh langsung dari hiperglikemia kronis, tetapi juga resistensi insulin, produksi asam lemak bebas non-esterifikasi (NEFA), dislipidemia, hiperkoagulabilitas, dan gangguan respon terhadap luka (Shrikhande dkk., 2010). Hiperglikemia meningkatkan produksi reaktif oksigen spesies (ROS) sebagai konsekuensi dari disfungsi mitokondria, yang nantinya meningkatkan pembentukan luka aterosklerosis dengan peningkatan protein kinase C (PKC), aktivasi jalur heksosamine dan polilol, dan penumpukkan produk akhir glikasi stadium lanjut (AGE) dengan peningkatan reseptor RAGE (Giaccodan Brownlee, 2010).
Reaktif oksigen spesies (ROS) meningkatkan aterosklerosis dengan menghambat sintase eNOS, yang selanjutnya meningkatkan produksi ROS lain, terutama anodasuperoksida (O2-), superoksida pada awalnya bereaksi dengan NO untuk membentuk peroksinitrit (ONOO-), sebuah oksidan kuat yang akan mengaktifkan jalur lipooksigenase yang menurunkan derivate-derivat leukotrien, salah satunya adalah leukotrien B4 (Zou, 2004).
Pada dinding pembuluh, produksi ROS yang tergantung kepada protein kinase-C (PKC) juga berpartisipasi dalam proses aterosklerosis dengan memicu inflamasi vaskuler. ROS mengakibatkan kenaikan dan translokasi intisel sub unit
NF-serta transkripsi gen pro-inflamasi seperti protein kemoatraktan monosit-1 (MCP-1), E/P selectin, vaskuler cell adhesi molekul-1 (VCAM-1), endothelium leukosit adhesi molekul-1 (ELAM-1), platelet cell adhesi molekul (PECAM) dan intraseluler cell adhesi molekul-1 (ICAM-1) yang memudahkan pelekatan monosit, platelet,pada endothelium vaskuler, rolling dan diapedesis pada endothelium dengan pembentukan sel-sel busa (Kouroedov dkk., 2004).
Sehingga kerusakan yang terjadi di tingkat jaringan vaskuler bisa dideteksi melalui tingkat molekuler (sICAM-1 dan LTB-4) dengan pemeriksaan imunologik memakai metode ELISAsignaling pathway
commit to user
Penelitian ini menunjukkan bahwa, kelompok Curcumin memiliki kecenderungan penurunan rata-rata sICAM-1 dibandingkan kelompok kontrol secara meyakinkan, dan pemberian Curcumin dapat menurunkan kadar sICAM-1 pada DM Tipe 2. Hasil ini sejalan dengan review penelitian purusutomdkk (2011),pemberian Curcumin terbukti sebagai anti-oksidan disamping sitoproteksi (Purusotam dan Natasa, 2011). Penggunaan Curcumin secara bermakna menurunkan ekspresi NF-sehingga didapatkan penurunan terhadap Sitokin pro-inflamasi termasuk kadar gula darah pada pasien pre Diabetes (ADA, 2012).Sifat anti-oksidasi dan anti-inflamasi dari kurkumin, mampu menurunkan berbagai pelepasan sitokin pro-inflamasi seperti tumor factor nekrosis (TNF-α), yang paling mungkin melalui inaktivasi factor transkripsi nuclear (intisel), factor intisel
(NF)-mengurangi kadar nitrit di dalam usus (kolon) dan menurunkan siklooksigenase (COX)-2, pelepasan sintase oksida nitrat (iNOS) yang dapat ditimbulkan dan aktivasi protein kinase yang diaktivasi dengan mitogen p38 (MPAK) (Strimpakos, 2008).
Enzim-enzim anti-oksidan seperti superoksida dismutase (SOD), katalase (CAT) dan glutathione peroxidase (GPX), bersama-sama dengan system non enzimatis seperti glutathione dan vitamin (A, C, dan E) melawan reaksi yang berlebihan dari radikal bebas. Selain itu, molekul-molekul seperti polifenol (curcumin), ubiquinol-10, glukosadan albumin, serta mineral, seperti selenium dan zinc, juga dapat melawan aktivitas radikal bebas (Finkel, 2000).
Curcumin sebagai anti-oksidan yang kuat karena kemampuannya untuk menangkap ROS secara langsung (seperti radikal O2-, OH-, NO- danONOO-) dan zat anti inflamasi dengan menurunkan kadar sitokin pro-inflamasi dan factor transkripsi. Selain itu, data telah memberikan wawasan yang menarik tentang kemungkinan imunomodulasi Curcumin. Hal ini dapat memodulasi aktivasi sel-T, sel-B, makrofag, neutrofil, sel pembunuh alami (NK), dan sel-sel dendrite. Bukti-bukti molekul mengungkapkan bahwa efek positif yang dilaporkannya disebabkan oleh efek anti-oksidatif dan efek anti inflamasi langsung,
sebagian juga karena kemampuannya untuk memodulasi system kekebalan (Zidi, 2010).
2. Pengaruh Curcumin terhadap kadar LTB- 4 pada pasien DM Tipe 2.
Penelitian ini menunjukkan, kelompok perlakuan memiliki kecenderungan peningkatan rata-rata LTB- 4 dibandingkan kelompok control secara meyakinkan, dan pemberian curcumin secara bermakna dapat menurunkan kadar LTB-4 pada pasien DM Tipe 2. Hasil ini sesuai dengan penelitian Gupta dkk, bahwa curcumin mampu menghambat induksi pelepasan gen COX-2 dan COX-1, menunjukkan sebuah penghambatan produksi LTB- 4 yang kuat (Purusotam dan Natasa, 2011). Hasil penelitian pada penderita sepsis, didapatkan penurunan COX-2 dengan penghambatan aktivitas senyawa kompleks pengisyaratan IkK yang bertanggung jawab atas fosforilasi IkB dan menghambat aktivasi NF-kB (Guntur, 2008).
commit to user
Kesimpulan
1. Curcumin menurunkan kadar sICAM-1
(soluble Intra Cellulare Adhesive molecule 1) pada pasien DM tipe 2. 2. Simvastatin tidak berpengaruh terhadap
kadar LTB-4 (Leukotrien B4) pada pasien DM tipe 2.
Saran
Berdasarkan hasil penelitian tersebut, maka masih diperlukan adanya penelitian lebih lanjut dengan melibatkan center yang lebih banyak dengan sampel yang lebih banyak serta multi ras yang melibatkan beberapa variabel lain
Daftar Pustaka
Accord Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, dkk. 2011. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med;364(9):818–28.
American Diabetes Association. 2014. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care;37(Suppl.1):S81–S90.
American Diabetes Association. 2013. Fast facts Data and Statistics about of diabetes mellitus. Diabetes Care;58(Suppl.1):S28–S39.
American Diabetes Association. 2012. Curcumin Extract for Prevention of Type 2 Diabetes. Diabetes Care;35(Suppl.1):2121–2127. Ara´ntzazu A, Miguel AI, Manuel F, Juan
MR. 2006. Prostanoid signal transduction and gene expression in the endothelium: Role in cardiovascular diseases. Cardiovascular Research;70:446 –
456.
Alison G, Joshua A. Beckman, Schmidt AM, Mark A. 2006. CreagerAdvanced Glycation End Products: Sparking the Development of Diabetic VascularInjury.
Circulation;114:597-605.
Arata T, Wolfgang M. Kuebler. 2008. Endothelium platelet interactions in inflammatory lung disease Vascular Pharmacology. 49;46;141-150.
Anna MW dan Maria HB. 2004. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM1). Eur. Cytokine Netw.15;(2):91–98.
Albertini JP, Valensi P, Lormeau B, Aurousseau MH, Ferriere F, Attal JR dkk. Elevated concentration of soluble E-Selectin and Vascular Cell Adhesion Molecule-1 in NIDDM. Diabetes Care J 2008:21(6);1008-12.
Aggarwal BB. 2007. Advances in experimental medicine and biology. In: Surh YJ, Shishodia S. (Editors). The Molecular Target and Therapeutic Uses of Curcumin in Health and Disease. New York, USA. Springer;5:Pp.478-510.
Aggarwal BB, Kumar A, Bharti AC. 2003. Anticancer potential of curcumin: Preclinical and clinical studies. Anticancer Res;2:336-398.
Aaron NH, Richard M, Breyer. 2004. Pharmacology and signaling of prostaglandin receptors: Multiple roles in inflammation and immune modulation. J Pharmacology & Therapeutics;103:147–166.
Beckman JA, Creager MA, Libby P. 2002. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA;287(19):2570–81.
Brownlee M. 2005. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes;54(6):1615–
1625.
Bharat B. Aggarwal, Kumar A, Manoj S. Aggarwal, Shishir S dkk. 2005. Curcumin Derived from Turmeric (Curcuma longa): a Spice for All Seasons. Phytopharmaceuticals in Cancer Chemoprevention. CRC Press.Pp.93-156.
commit to user
Bambang P. 2010. Kajian ekspresi TGF-Β1, MMP-9, kolagen I, kolagen tipe-IV, glomerulosklerosis, interstisial fibrosis, albuminuri pada kejadian nefrotoksik doxorubicin dan nefroprotektif pentoxifylin dengan hewan coba mencit galur swiss jantan. Disertasi. Program Pascasarjana Universitas Airlangga. Surabaya.
Cosentino F, Eto M, Paolis P, Van LB, Bachschmid M, Ullrich V dkk. 2003. High glucose causes upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prostanoid profile in human endothelial cells: role of protein kinase C and reactive oxygen species. Circulation;107:1017–1023. Carr ME. 2010. Diabetes Mellitus. A
hypercoagulable state. J diabetes complications;15:88-108.
Charlotte L, 2009. I-CAM signaling in endothelial cells. Pharmacol Rep. 6:22-32.
Chen L, Yang G, Grosser T. 2012. Prostanoids and inflammatory pain. Prostaglandins Other Lipid Mediat;38:357-389.
Chattopadhyay I, Biswas K, Bandyopadhyay U, Banerjee RK. 2004. Turmeric and curcumin, Biological actions and applications. Curr. Sci;87:44-53.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2010. Laporan Hasil Riset Kesehatan Dasar Indonesia (Riskesdas).
Dahlan MS, 2009. Menggunakan rumus besar sampel secara benar. Dalam : Dewi J (ed). Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel dalam Penelitian Kedokteran dan Kesehatan. Salemba Medika. Jakarta. Edisi 2. Pp: 33-78.
Eric OL. 2012. ICAM-1 getting a grip on leukocyte adhesion. J Immunol. 186:15-23.
Faxon DP, Fuster V, Libby P, Beckman JA, Hiatt WR, Thompson RWdkk. 2004. American Heart Association. Atherosclerotic vascular disease conference: Writing Group III:
pathophysiology.
Circulation;109(21):2617–25. Finkel, T dan Holbrook, N.J. 2000. Oxidants,
oxidative stress and the biology of ageing. Nature;408:239-247. Gao Y, Lu B, Sun ML, Hou ZH, Yu FF, Cao HL,
dkk. 2011. Comparison of atherosclerotic plaque by computed tomography angiography in patients with and without diabetes mellitus and with known or suspected coronary artery disease. Am J Cardiol;108(6): 809–13.
Gawaz M, Langer H, May AE. 2008. Platelets in inflammation and atherogenesis. J Clin Invest;115(3):378–84.
Gresele P, Guglielmini G, De Angelis M, Ciferri S, Ciofetta M, Falcinelli E, dkk. 2010. Acute, short-term hyperglycemia enhances shear stress-induced platelet activation in patients with type II diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol;41:1013–20.
Guntur AH. 2011. Imunologi, Diagnosis dan Penatalaksanaan Sepsis. Dalam Diding HP (Editor). A. Guntur H. Steroid Dosis Rendah pada Penatalaksanaan Sepsis, Edisi 1. UNS Press Surakarta, h 1-16. Guntur AH. 2008. Supportive Treatment
Sepsis and Immunocompromised. Solo Sepsis Simposium.
Guntur AH. 2006. Perananan Imunonutrisi pada Critical Illness. Simposium peralmuni.
Guntur AH. 2000. Imunopatobilogi Sepsis dan Penatalaksanaannya. Presentasi pengukuhan guru besar. FK UNS. Juli 2003.
Gupta B dan Ghosh B. 2009. Curcuma longa inhibits TNF-alpha induced expression ofadhesion molecules on human umbilical vein endothelial cells. Int J Immunopharmacol;21:745-57. Giacco F dan Brownlee M. 2010. Oxidative
stress and diabetic complications. Circ Res; 107:1058–1070.
commit to user
Essential Fatty Acids. Elsevier;89:55–63.
Henri MH, Spronk, Julian I, Borissoff, Cate HT. 2013. New Insights into Modulation of Thrombin Formation. Curr Atheroscler Rep.15:363.
Hink U, Li H, Mollnau H, Oelze M, Matheis E, Hartmann M, dkk. 2011. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res;88:E14–E22.
Harun SR, Sukman P, Imran C, Sudigdo S. 2011. Uji Klinis,. Dalam Sudigdo S dan Sofyan I (editor). Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis, Edisi 4, Sagung Seto. Jakarta, h 187-217.
International Diabetes Federation. 2014. IDF Diabetes Atlas 6th ed. IDF. Brussels.
Jeffrey J, Siracuse, Elliot L, Chaikof. 2012. The Pathogenesis of Diabetic Atherosclerosis, In: G.V. Shrikhande and J.F. McKinsey (editors.). Diabetes and Peripheral Vascular Disease: Diagnosis and Management, Contemporary Diabetes. New York. Springer Business Media;1:Pp.158-52. Jian X dan Ming HZ. 2009. Molecular
Insights and Therapeutic Targets for Diabetic Endothelial Dysfunction. A H Association. J Circulation;120:1266-1286.
Knobler H, Savion N, Shenkman B, Kotev-Emeth S, Varon D. 2008. Shear-induced platelet adhesion and aggregation on subendothelium are increased in diabetic patients. Thromb Res;90:181–90.
Kumar B, Gupta SK, Srinivasan BP, Nag TC, Srivastava S. 2013. Hesperetin rescues retinal oxidative stress, neuroin flammation and apoptosis in diabetic. Microvasc Res 87: 65-74.
Klein L. 2007. Response from the activation of various cytokines in the inflammatory response. In: E.J Topol, (editors). Textbook of Cardiovascular Medicine, 3rd Edition. Ohio: Lippincott Williams.Pp. 45-58.
Kohli K, Ali J, Ansari MJ, Raheman Z. 2005. Curcumin: A natural antiinflammatory agent. Indian J Pharmacol.37;3:141-147.
Krysiak R, Kobielusz, Gembala I, Okopien B. (2010). Recurrent pregnancy-induced diabetes insipidus in a woman with hemochromatosis. Endocr J, 57(12), 1023–1028. Kouroedov A, Eto M, Joch H, Volpe M,
Luscher TF, Cosentino F dkk. 2004. Selective inhibition of protein kinase cbeta2 prevents acute effects of high glucose on vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells. Circulation;110: 91–96. Louis G. Licari DV, Kovacic JP. 2009.
Thrombin physiology and pathophysiology. J Vet Emerg Crit Care;19(1): 11–22.
Lawrence T, Derek A, Willoughby, Derek W, Gilroy. 2002. Anti-inflammatory lipid Mediators and insights into the Resolution of inflammation. William Harvey Research Institute;(2):767-793.
Lev-Ari, S.; Maimon, Y.; Strier, L.; Kazanov, D.; Arber, N. 2006. Down-regulation of prostaglandin E2 by curcumin is correlated with inhibition of cell growth and induction of apoptosis in human colon carcinoma cell lines. J. Soc. Integr. Oncol;4:21-26.
Mark A. Creager, Thomas F. Lüscher. 2003. Diabetes and Vascular Disease: Pathophysiology, Clinical Consequences, and Medical Therapy Part I. Circulation;108:1527-1532.
Maroon DJ. 2012. Acute hyperglycemia increase cardiovascular risk through a variety of mechanisms.
In: Fuster V, (editors). Hurst’s the
Heart, 13th ed. Mc Graw-Hill;2:Pp. 1899-1988.
Meurs I, Van Eck M, Van Berkel TJ. 2010. High-density lipoprotein: key molecule in cholesterol efflux and the prevention of atherosclerosis. Curr Pharm Des 16: 1445-1467. Madsen C, Li Q, Freund B, Feather D,
commit to user
vascular endothelial cells accelerates atherosclerosis in apolipoprotein e null mice. Cell Metab;11:379–389.
Mohan S, Ahmad AS, Glushakov AV, Chamber C, Sylvain D. 2012. Putative role of prostaglandin receptor in intracerebral hemorrhage. Frontiers in Neurology, Stroke. 3;145:1-10. Node, K dan Inoue T. 2009. Post Prandial
Hyperglycemia as an Etiological Factor in Vascular Failure. Cardiovascular
Diabetology;88(7):78-98.
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, dkk. 2005. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med;353(25):2643–53.
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. 2011. Konsensus Diagnosis dan Penatalaksanaan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia: pb.perkeni;hal. 4-7.
Pitocco D, Tesauro M, Alessandro R, Ghirlanda G, Cardillo C. 2013. Oxidative stress in diabetes: implications for vascular and other complications. Int J Mol Sci;14: 21525-21550.
Paneni F, Joshua A, Beckman, Mark A, Creager, Cosentino F dkk. 2013. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I. European Heart Journal;34:2436–2446.
Philipp VH dan Christian W. 2007. Platelets as Immune Cells: Bridging Inflammation and Cardiovascular DiseaseCirc Res;100:27-40.
Preetha A, Sherin GT, Ajaikumar BK, Chitra S. 2008. Biological activities of curcumin and its analogues (Congeners) made by man and Mother. Nature biochemical pharmacology Elsevier;76:1590– 1611.
Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2010. Pedoman Pewawancara Petugas Pengumpul Data. Jakarta: Badan Litbangkes, Depkes RI, 2010 Purusotam B dan Natasa S. 2011. Curcumin:
An Anti-Inflammatory Molecule from a Curry Spice on the Path to Cancer Treatment. Molecules;16:4567-4598.
Rutter MK dan Nesto RW. 2011. Blood pressure, lipids and glucose in type 2 diabetes: How low should we go? Re-discovering personalized care. Eur Heart J;32:2247–2255.
Saboor M, Moinuddin, Samina Ilyas. 2012. Platelets structural, functional and metabolic alterations in diabetes mellitus. Institute of Haematology, Baqai Medical University, Karachi, Pakistan. Pak J Physiol;8(2):40-42.
Saunders. 2010. The fibrinolytic system, illustrating various plasminogen activators and inhibitors. J elseviers micro vascular;58:48-89. Santjaka A. 2011. Tehnik sampling. Dalam :
Sigit H, Abay F (eds). Statistik untuk Penelitian Kesehatan. Nuha Medika. Yogyakarta. Edisi 1. pp: 50-66.
Shrikhande GV, Scali ST, da Silva CG, Damrauer SM, Csizmadia E, Putheti P, dkk. 2010. O-glycosylation regulates ubiquitination and degradation of the anti-in fl ammatory protein A20 to accelerate atherosclerosis in diabetic ApoE-null mice. PLoS One;5(12):e14240.
Strimpakos, A.S dan Sharma, R.A. 2008. Curcumin: Preventative and therapeutic properties in laboratory studies and clinical trials. Antioxid. Redox Sign.
10;511-545.
Sastroasmoro S dan Ismael S. 2011. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-4. CV. Sagung Seto. Jakarta. Indonesia.
commit to user
Experimental Pharmacology and Drug Discovery;3:1-87.
Tang WH, Jeremiah S, Scott G, Gleim S, Febbo CD, Porreca dkk. 2011. Glucose and collagen regulate human platelet activity through aldose reductase induction of thromboxane. J Clin Invest. 2011;121(11):4462–4476.
Tjokroprawiro A. 2007. Diabetes Mellitus. Dalam: Hendromartono, Sutjahjo A, Pranoto A, Murtiwi S, Soebagijo AS, Wibisono S. (eds). Buku ajar ilmu penyakit dalam. Cet. 1. Surabaya: Airlangga University Press.xviii, hlm 29-34.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. 2011. Statistics on in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet;352: 37–53. Versteeg HH, Heemskerk JWM, Levi M,
Reitsma PH. 2013. New fundamentals in hemostasis. Physiol Rev;93(1):327–58.
Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z dkk. 2008. Pharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjects. Cancer Epidemiol. Biomarker. Prev;17:1411-1417.
Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. 2004. Global prevalence of diabetes; estimates for the year 2000 and projection for 2030. Diab Care;27:1047-53.
Wright, E, J.L Bacon, L.C Glass. 2006. Oxidative Stress in Type 2 Diabetes: The Role of Fasting and Postprandial Glycaemia. Int J Clin Pract;60(3):38-44.
Zatalia SR dan Sanusi H. 2013. The role of antioxidants in the pathophysiology, complications, and management of diabetes mellitus. Acta Med Indones 45:141-147.
Zhou H, Beevers CS, Huang S. 2011. The targets of curcumin. Curr. Drug Targets;12:332-347.
Zou MH, Cohen R, Ullrich V. 2004. Peroxynitrite and vaskular endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Endothelium;11(2):89–97.
