ANTIBIOTIK INHIBITOR SINTESIS PROTEIN. Tim farmakologi 2

ANTIBIOTIK

INHIBITOR SINTESIS PROTEIN

Anti Bakteri Yang Menghambat Sintesis Protein

 Aminoglikosida  Tetrasiklin  Chloramphenicol  Makrolida  Clyndamycin  Streptogamin  Spektinomisin  Oksazolidinon

• Larut air, stabil dalam larutan, lebih aktif pada

pH basa

• Bakterisidal

• Concentration dependent

Aminoglikosida

Jenis aminoglikosida • Gentamicin • Amikacin • Netilmicin • Kanamycin • Streptomycin • Neomycin • Tobramisin • Sisomisin Aktivitas antimikroba

• Gram positive Aerobs

• hampir semua S.aureus and coagulase negative staph viridans streptococci; enterococcus sp

• Gram negatif Aerobes

• E.coli, K.pneumonia,Proteus sp • pseudomonas aeroginosa • Mycobacteria • tuberculosis, streptomycin • atypical-streptomycin or amikacin Resistensi • Enzim transferase (adenilasi, asetilasi, fosforilasi Aminoglikosida • Gangguan transport ke sel target (mutasi porin/transport dependen O2 tidak berjalan • Protein reseptor di ribososm 30S lenyap karena mutasi

Mekanisme Kerja

 Aminoglikosida adalah inhibitor irreversible sintesa protein

 Terikat pada ribosom 30 S, Bekerja dengan cara menghambat pembentukan kompleks inisiasi, kesalahan pembacaan RNA, penguraian polisom menjadi monosom

Farmakokinetik Aminoglikosida

Farmakokinetik

• Absorpsi: sangat kurang diserap di GI, diberikan

IM atau IV (infus 30-60 menit) untuk efek sistemik

• Distribusi: Konsentrasi puncak dalam darah 30-90

menit setelah pemberian IM, tidak menembus CSS,

CSF <<, penetrasi jaringan terbatas (karena polar)

• Waktu paruh normal 2-3 jam meningkat 24-28 jam

pada pasien dengan gangguan signifikan fungsi

ginjal

Efek samping

Nefrotoksisitas • 8-26%, mild renal impairment, reversible • Akumulsi di sel proksimal tubular • Toks >> : gentamisin , tobramisin , neomisin • Resiko tinggi : • Lansia • Pemberian > 5 hari • Dosis tinggi • Insufisiensi ginjal • Kombinasi amfoterisin B, sefalosporin, vankomisin Ototoksisitas • Akumulasi di telinga dalam • KI hamil • Auditory impairment • - Amikacin and kanamycin, amikasin • Vestibular dysfunction • - Gentamicin and tobramycin, sreptomisin Blokade neuromuskular

• Jarang, jika dosis tinggi

• Reversibe

• Efek mirip kurare, paralisis respiratori • Treatment:

• Calcium

• Neostigmine

Penggunaan Klinis

 Bakteri aerob gram negative, khususnya yang

resisten obat dan jika terdapat kecurigaan sepsis

 Kombinasi dengan β-lactam → sinergis, biasanya

untuk bakteri gram positif. Endokarditis

enterokokus, endocarditis streptokokus dan endocarditis stafilokokus

• Amfoterik berbentuk Kristal dan kelarutan

rendah (bentuk hidroklorida lbih larut)

• Bakteriostatik

Mekanisme Kerja

 Masuk ke dalam sel secara difusi pasif melalui kanal hidrofilik dan transpor aktif.

 Berikatan reversible dengan ribosom 30S dan mencegah

pengikatan tRNA-aminoasil (tRNA bermuatan) ke tempat akseptor di kompleks mRNA ribosom sehingga mencegah penambahan asam amino ke peptide yang sedang terbentuk

Aktivitas Antimikroba • Infeksi bakteri gram-• Gram + • Termasuk anaerob tertentu, Riketsia, Mikoplasma pneumonia, chlamydia (pneumonia) Jenis tertrasiklin • Tetrasiklin • Klortetrasiklin • Oksitetrasiklin • Demeklosilim • Metasiklin • Minosiklin • Dosisiklin Resistensi • Peningkatan efflux • Ribosomal protection protein • Inaktivasi enzim

Farmakokinetik

 Absorpsi.

 Peroral: Klortetrasiklin 30 %, tetrasiklin, oksitertrasiklin,

demeklosiklin, metasiklin 60-70%, doksisiklin, minoksiklin 95-100%. Tigesiklin IV

 Absorpsi sebagian besar berlangsung di usus halus bagian

atas.

 Adanya makanan, kation divalent seperti kation Ca 2+ Mg

2+_{, Fe} 2+_{, Al} 2+ _{produk susu dan antacid, pH basa}

menghambat penyerapan golongan tetrasiklin, kecuali minosiklin dan doksisiklin.

 Tetrasiklin diberikan seblm makan atau 2 jam sesudh

Farmakokinetik

Distribusi.

 Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat oleh protein

plasma dalam jumlah yang bervariasi (40-80%)

 Pemberian oral 250 mg tetrasiklin, klortetrasiklin dan

oksitetrasiklin tiap 6 jam menghasilkan kadar 2,0-2,5 µg/ml

 Distribusi luas ke jaringan dan cairan tubuh kecuali

serebrospinal, menembus plasenta dan diekresikan dalam susu

 Kelasi oleh kalsium menyebabkan pengikatan pada

tulang dan gigi serta dapat merusaknya

 Masa paruh doksisiklin tidak berubah pada insufisiensi

ginjal sehingga obat ini boleh diberikan pada gagal ginjal

Farmakokinetik

Metabolisme .

 Doksisiklin dan minosiklin mengalami metabolisme di hati

Ekskresi.

Penggunaan klinis

 Mycoplasma pneumonia

 Infeksi klamidia ( akut 3-4 mg, kronis 1-2 bulan)  Demam rocky (penyakit riketsia)

 Rejimen kombinasi untuk tukak lambung karena

bakteri

 Berbagai infeksi gram positif dan negative temasuk

vibrio cholerae (doksisiklin 300 mg)

 Protozoa seperti Plasmodium falciparum  dll

Efek samping

Saluran cerna

• Iritasi local langsung menyebabkan mual, muntah dan diare • Penekanan organisme

koliform yang rentan dan pertumbuhan berlebihan pseudomonas, proteus, stafilokokus dll

Gigi dan struktur tulang • Pengendapan ditulang → fluoresnsi, berubah warna, dysplasia email Lain-lain • Ganguan hati

• Asidosis tubulus ginjal • Trombosis vena

• Sensitifitas terhadap UV

• Pusing, bergoyang, vertigo, mual

Kontraindikasi

 Gangguan ginjal berat

 Tidak diberikan pada wanita hamil

Kurang larut air, mudah larut dalam pelarut organic Bersifat bakteriostatik

Time dependent

MK

 Menghambat sintesa protein dengan mengikat 50S

ribosomal subunit secara reversible. Tempat pengikatan dekat dengan pusat

peptidiltransferase, makrolida juga mencegah

pemanjangan rantai peptide dengan menghambat saluran keluar polipeptida, akibatnya peptidil tRNA terlepas dari ribosom

Makrolida:

Eritromisin, Klaritromisin, Azitromisin.

Aktvitas

antimikroba

• Gram _

seperti

Neisseria,

Bordetella

pertussis,

dll

• Gram +

aerob

cocci ,

basili

Resistensi

• Efflux

aktif

• Hidrolisis

oleh

esterase

(enterobac

ter)

• Perubahan

tempat

pengikata

Farmakokin

etik

• -stabil GI

(enteric

coated)

→

larut di

duodenum

• - CSS

• Eskresi

empedu

Penggunaan Klinis

 Infeksi saluran pernafasan , Pneumonia mikoplasma,

sifilis (triponema polidum) Diphtheriae, Infeksi klamedia.

 Eritromisin menjadi obat pilihan untuk infeksi klamidia pada

neonatal, okular dan genital

 Pengganti penisilin pada infeksi staphylococci, strep, pneu  Profilaksis endokarditis pada prosedur dental (banyak

digantikan klindamisin)

 ES: Gangguan gastrointestinal, ikterus kolestatik,

ototoksisitas (sementara), Kontraindikasi : gangguan fungsi hati

Eritromisin

 Kimia

◼ Kurang larut dalam air, mudah larut pelarut organik

◼ Larutan relatif stabil pada 4oC, cepat kehilangan aktivitas pada 20oC dan pH asam.

 Farmakokinetik

◼ rentan as. lambung dan dipengaruhi absorpsi oleh makanan

◼ Bentuk stearat dan ester lebih tahan asam (garam lauril dari ester propionil eritromisin paling baik

penyerapan)

◼ Wakt paruh 1.5 jam eksresi lewat empedu, hanya 5% di urin.

◼ Obat terdistribusi luas kecuali otak dan serebrospinal dapat Menembus plasenta

 Spektrum Aktivitas:

◼ Gram +: pneumokokus, streptokokus, stafilokokus, korinebakteri

◼ Mycoplasma pneumoniae, L pneumophila , Chlamydia trachomatis , Chlamydia psittaci, Chlamydia

pneumoniae , H pylori , Listeria monocytogenes, and certain mycobacteria (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum) are also susceptible.

◼ Gramnegative organisms such as Neisseria sp, Bordetella pertussis, Bartonella henselae, and

Klaritomisin

Kimia

• Berasal dari eritromisin melalui penambahan sebuah gugu metil • Lebih stabil asam, penyerapan oral lebih baik.

Aktv antimikroba

• Seperti eritromisin, klaritomisin lebih aktif terhadap Mycobacterium avium kompleks, juga Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii, dan Haemophilus influenzae

Farmakokinetik

• Waktu paruh 6 jam

• Menembus sebagian besar jaringan dengan konsentrasi setara atau melebihi konsentrasi serum • Dimetabolisme di hati, metabolit utama juga aktif

Azitromisin

 Kimia

◼Cincin makrolida lakton 15 atom, berasal dari eritromisinoleh penambahan

nitrogen bermetilasi dalam cincin lakton

◼ Lebih stabil asam, penyerapan oral lebih baik.  Spektrum Aktivitas

◼ Dibanding eritromisin dan klaritomisin Sedikit kurang aktif terhadap

stafilokokus dan streptokokus dan sedikit lebih aktif H. influenza, angat aktif Chlamydia sp.

 Farmakokinetik

◼Waktu paruh eliminasi 3 hari (1x sehari, pemendekan masa pengobatan)

contoh: dosis tunggal azitromisin = 7 hari dosisiklin pada servitis dan uretritis klamidia.

◼Cepat diserap, perut kosong

◼Menembus sebagian besar jaringan kecuali serebrospina, kons jaringan

melebihi serum10-100x lipat

Ketolid

 Kimia

◼Makrolida cincin 14 atom semisintetik, substitusi subuah gugus 3 keto untuk gula netral

l-kladinosa

 Spektrum Aktivitas

◼ Penggunaan terbatas, Streptococcus pyogenes, S pneumoniae, S aureus, H influenzae,

Moraxella catarrhalis , Mycoplasma sp, L pneumophila, Chlamydia sp, H pylori, Neisseria gonorrhoeae, B fragilis, T gondii, and certain nontuberculosis mycobacteria.

◼ Many macrolide-resistant strains are susceptible to ketolides because the structural

modification of these compounds renders them poor substrates for efflux

pump-mediated resistance, and they bind to ribosomes of some bacterial species with higher affinity than macrolides.

 Farmakokinetik

◼BA 57%

◼Penetrasi jaringan baik ◼Dimetabolisme di hati ◼Ekresi ginjal dan empedu

MK

 Obat ini terikat reversible pada ribosom subunit

50s dan menghambat enzim peptidil transferase

sehingga ikatan peptida tdk terbentuk pada proses sintesis protein .

Chloramphenicol

Latar belakang

• Penghasil: Streptomyces venezuelae

• Penggunaan untuk infeksi berat (meningitis, riketsia) yg resisten atau alergi obat lain, infeksi salmonella (tipoid)

• Berspektrum luas, bakteriostatik

Aktivitas antimikroba

• N.gonorrhoeae, Brucella,

Bordetella pertussis, Clostridium, B. Fragilis, S.pyogenes, E.coli, Klebsiella

• Bakterisidal :S.pneumoniae, H.influenzae , Neiserria meningitidis

Chloramphenicol

Resistensi

• Plasmid-encoded

acetyltransferase

yang

meinaktivasi obat

Farmakokinetik

• Diabsorbsi cepat

di GI

• Peak cons: 2-3 h

• Distribusi CSS,

ASI, cairan

plasenta

• Metabolisme di

hati menjadi

glukoronid

(-aktif)

Chloramphenicol

Penggunaa

n klinis

• Demam

tifoid

(utama:

quinolon

dan sefal

gen 3)

• Meningitis

(sefal gen

3)

• Riketsia

Efek

samping

• Hipersensi

tif

• Efek ke

sumsum

tulang:

anemia,

trombosit

openia,

leukopeni

a

Toksisitas

• Mual

muntah

• Diare

• Pandanga

n kabur

• Gray

baby

syndrome

(defisiensi

glukoronil

Chloramphenicol

 Toksisitas, resistensi dan keberadaan obat lain yg

lbh efektif (sefal)→

 kloramfnikol hanya utk infeksi serius, misal riketsia  KI tetrasiklin (anak dibawah 8 tahun)

 alternatif betalaktam utk infeksi meningitis .

 Biasa digunakan topikal untuk infeksi mata karena

spektrum luas dan dapat penetrasi ke jaringan okular

interaksi

 Dalam dosis terapi, kloramfenikol menghambat

biotransformasi tolbutamid, fenitoin, dikumarol dan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim mikrosom hepar. Dengan demikian toksisitas obat-obat ini lebih tinggi bila diberikan bersama kloramfenikol. lnteraksi obat dengan fenobarbital dan rifampisin akan

tiamfenikol

Indikasi

 Sama dengan kloramfenikol,

 selain itu jg dpt diberikan untuk infksi saluran

Farmakoterapi tiamfenikol

 Absorpsi baik pd pemberian per oral.

 Penetrasi baik ke cairan serebrospinal

 Sebagian besar di eksresi utuh dalam urin, oleh

karena itu dosis harus dikurangi pada pasien payah ginjal

Efek samping

 Depresi sumsum tulang (reversibel)  Depresi eritropoesis