HUBUNGAN STRUKTUR DAN PROSES METABOLISME OBAT

HUBUNGAN STRUKTUR DAN

PROSES METABOLISME OBAT

Kepentingan biomedis

• Menilai atau menaksir efikasi dan keamanan obat

• _{Merancang pengaturan dosis}

• Menaksir kemungkinan terjadinya risiko/bahaya dari zat pengotor

• Mengevaluasi toksisitas bahan kimia

• Menembangkan bahan tambahan makanan, pestisida & herbisida, dengan mengetahui proses

metabolismenya pada manusia, hewan & tanaman

• Dasar penjelasan terjadinya proses toksik

Respon biologi timbul melalui 2 jalur

berikut

• Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan

menimbulkan respon biologis

• Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan

Perjalan 2 tipe obat

Ekskresi Metabolisme Absorbsi Usus Obat aktif Non aktif Polar Pra-obat Aktif Non aktif  polar

Bioaktivasi &

Biotoksifikasi

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI

METABOLISME OBAT

METABOLISME Genetika Jenis Kelamin Umur Enzim metabolisme • Induksi • Inhibisi Perbedaan spesies

Faktor : Genetika

• Proses metabolisme sangat dipengaruhi oleh genetika/keturunan

• Contoh pada metabolisme isoniazin pada metabolisme N-asetilasi

• Orang asia dan eskimo merupakan asetilator cepat (40 menit) sedangkan eropa dan afrika merupakan asetiator lambat (200 menit).

Faktor : Perbedaan Spesies

• Pada proses metabolisme perubahan kimia yang terjadi pada spesies/galur kemungkinan sama, sedikit beda atau cukup besar berbeda.

• Fenol

pada kucing terkonjugasi dengan sulfat

sedangkan pada babi terkonjugasi dengan

glukoronat  karena pada kucing lebih sedikit enzim glukoronil transferase

Faktor : Perbedaan Spesies (cond)

• Fenil asetat  pada manusia terkonjugasi gly

& gln, sedang pada kelinci & tikus hanya gly

• Asam benzoat  eks orniturat (bebek), hipurat (anjing)

• Amfetamin  deaminasi oksidatif (manusia, kelinci), hidroksilasi aromatik (tikus)

• Fenitoin  pada manusia mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-)-p-hidroksifenitoin, sedang pada anjing R(+)-o-hidroksifenitoin

Faktor : Jenis Kelamin

• Pada spesies hewan banyak terjadi perbedaan metabolisme. Kecepatan metabolisme tikus betina lebih rendah dari tikus jantan.

• Pada manusia baru sedikit informasi pengaruh perbedaan metabolisme dengan JK.

• Contoh:

nikotin dan asetosal. Kecepatan metabolisme pada pria > wanita

Faktor : Jenis Kelamin (cond)

• Selain perbedaan jenis kelamin, metabolisme juga tergantung pada jenis substrat.

• Contoh:

studi efek hormon androgen (testosteron) pada sistem mikrosom hati menunjukkan

bahwa rangsangan enzim oksidasi pada tikus jantan ternyata berhubungan dengan ativitas anabolik dan tidak berhubungan dengan efek androgenik

Faktor : Umur

• Bayi dalam kandungan & bayi yang baru lahir memiliki jumlah enzim mikrosom hati relatif sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.

• Heksobarbital 10 mg/kgBB

diberikan pada tikus baru lahir, tikus tertidur selama lebih dari 6 jam, sedangkan pada tikus dewasa hanya menyebabkan tikus tertidur 5 menit.

Faktor : Umur (cond)

• Tolbutamid

bayi baru lahir memiliki waktu paro 40 jam orang dewasa memiliki waktu paro 8 jam • Kloramfenikol

bayi baru lahir  sindrom bayi kelabu

metabolisme masih rendah sehingga kumulasi • Klorpromazin , salisilat dapat menyebabkan

neonatal hyperbilirubinemia (Kernichterus), bilirubin tidak dapat dimetabolisme karena adanya kompetensi senyawa-bilirubin

Faktor : Induksi Enzim Metabolisme

• Fenobarbital  warfarin, griseofulvin,

kumarin, fenitoin, hidrokortison, testosteron, bilirubun, asetaminofen, kontrasepsi oral

• Rokok  seluruh P-450, teofilin, fenasetin, pentazosin, propoksifen

• Fenitoin  kortisol, nortriptilin, kontrasepsi oral

induksi enzim

• Obat (A) memacu pembentukan enzim hati sehingga mempercepat eliminasi obat (B) & menyebabkan efek obat (B) berkurang.

• Con:

Obat A Obat B

Gol. Barbiturat (fenobarbital) Antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, felbamat) Antikoagulansia Antidepresan trisiklis (amitriptilin, imipramin) Kortikosteroid Fenobarbital Fenitoin Primidon Karbamazepin Rifampisin

Faktor : Inhibisi Enzim Metabolisme

• Dikumarol

• Kloramfenikol

• Sulfonamid

Inhibisi enzim

• Bila obat (A) mengganggu / menghambat fungsi hati/enzim hati, shg eliminasi obat (B) diperlambat akibatnya efek obat B meningkat / toksik.

• Con :

Obat A Obat B

Allopurinol Merkaptopurin (sitostatika) Disulfiram, Sulfonilurea / tolbutamida, metronidazol Alkohol cimetidin Teofilin, karbamazepin,fenitoin, zat-zat kumarin, nifedipin,

diltiazem, verapamil, diazepam

Faktor Lainnya

• Diet makanan

• Keadaan kekurangan gizi

• Gangguan keseimbangan hormon

• Kehamilan

• Pengikatan obat oleh protein plasma

• Distribusi obat dalam jarigan

Akibat Biotransformasi :

1. senyawa obat menjadi inaktif krn aktifitas metabolit << aktifitas senyawa induk (biotransformasi berperan dalam mengakhiri kerja obat).

mis : parasetamol (analgetik-antipiretik),lama-lama dimetabolisme menjadi komponen-komponen→inaktif→tidak berefek.

2. senyawa obat / senyawa induk diubah menjadi senyawa lebih polar,metabolitnya mudah larut dalam air (cairan fisiologi) →mudah diekskresi melalui ginjal.

3. senyawa obat diubah menjadi kurang toksik. toksisitas metabolit << toksisitas senyawa induk

4. obat dimetabolisme ~ metabolitnya sama aktif ~ lebih aktif (bio-aktivasi)

~ lebih toksik

contoh:

• obat > aktif oleh biotransformasi

• kortison & prednisone

(menjadi kortisol & prednisolon)

• fenasetin & kloralhidrat

(menjadi parasetamol & trikloretanol)

• pirimidon & levodopa

(menjadi fenobarbital & dopamine)

• metabolit dg aktivitas sama

• CPZ = chlorpromazine

• efedrin

5. Obat →calon obat / pro drug (metabolisme) → metabolit aktif (biotransformasi) → ekskresi.

• organ biotransformasi utama : hepar (FPE)

cont : efedrin, isoprenalin, thiazinamium,nortriptilin, CPZ, reserpin, guanetidin, β-blockers (propranolol, alprenolol, oksprenolol, metoprolol),morfin, pentazosin,

d-propoksifen, asetosal, parasetamol, fenilbutazon.

• organ biotransformasi yg lain

☺paru –paru

☺ginjal

☺dinding usus (asetosal, salisilamid, lidokain)

☺dalam darah (succinylcholine)

TEMPAT MEABOLISME OBAT

• Terutama terjadi pada jaringan/organ: hati, ginjal, paru, dan saluran cerna

JALUR METABOLISME OBAT

• Terdiri dari dua fase: fase 1 dan fase 2

• Fase 1

memasukkan gugus fungsional sehingga

membuat senyawa cukup hidrofil dan mudah untuk berkonjugasi pada tahap kedua

• Fase 2

mengikat gugus fungsional hasil fase 1

menjadi bentuk yang mudah terionisasi lebih polar sehingga mudah dieksresikan

JALUR METABOLISME OBAT

Reaksi Fase 1

• Oksidasi

– Oksidasi gugus aromatik – Oksidasi atom C alifatik, dll

• Reduksi

– Reduksi aldehid, keton – Reduksi senyawa azo, dll

• Hidrolisis

– Ester dan amida

– Epoksida dan arena oksida, dll

Reaksi Fase 2 • Konjugasi – Asam glukoronat – Sulfat – Glisin, glutamin – Glutation, merkaptopurat • Metilasi • Asetilasi

PERAN SITOKROM P450

• Sebagian besar reaksi metabolik melibatkan oksidasi

• Memerlukan enzim sebagai kofaktor seperti NADPH, NADH, flapoprotein

• Reaksinya:

NADPH + A + H+  _AH

2 + NADP+

AH₂ + O₂  oksigen aktif + H₂O

oksigen aktif + O₂ + RH  ROH + A ROH + O₂ + NADPH + H+  _{ROH + H}

METABOLISME FASE I

Oksidasi ikatan rangkap alifatik

• Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih stabil dibandingkan arena oksida

• Contohnya: karbamazepin, stiren oksida, aflatoksin, dietilstilbestrol

Oksidasi atom C benzilik

• Mengoksidasi atom C yang berikatan langsung dengan benzena (benzil).

REAKSI METABOLISME FASE II

• Reaksi konjugasi

– Konjugasi asam glukoronat

– Konjugasi sulfat

– Konjugasi glisin atau glutamin

– Konjugasi glutation atau asam merkapturat

• Reakasi asetilasi

Reaksi konjugasi

• Dapat merubah senyawa metabolit fase I menjadi:

– lebih polar

– Mudah larut dalam air

– Tidak toksik

– Tidak aktif

Konjugasi asam glukoronat

• Merupakan cara yang umum dalam metabolisme fase 2

• Hampir semua obat mengalami konjugasi ini, dikarenakan:

– Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi secara enzimatik dengan asam glukoronat

– Tersedianya D-asam glukoronat dalam jumlah yang cukup dari metabolisme glukosa

Konjugasi asam glukoronat

• Pembentukan beta-glukoronida melalui 2 tahap:

– Sintesis asam uridin-5’-difosfo-a-D-glukoronat (UDPGA), suatu koenzim aktif

– Pemindahan gugus glukoronil dari UDPGA ke substrat, dikatalisis oleh enzim mikrosom UDP-glukoronil transferase

Tipe senyawa konjugasi asam

glukoronat

• O-glukoronida

– Senyawa hidroksil: fenol (asetaminofen), alkohol (kloramfenikol), enol (4-hidroksikumarin)

– Senyawa karboksil: as.arilalkil (as.sinamat), as.alifatik (as.2-etilheksanoat)

• N-glukoronida

– Arilamin, alkilamin, amida, sulfonamida, amin tersier

• S-glukoronida

– Propiltiourasil, metimazol, asam dietil tiokarbamat

• C-glukoronida – fenilbutazon

Konjugasi sulfat

• Terutama terjadi pada senyawa fenol

• Umumnya untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air, membuat non toksik

• Jumlah sulfat dalam tubuh agak terbatas sehingga hanya untuk beberapa senyawa endogen, seperti:

– Steroid

– Heparin

Konjugasi sulfat

• Proses konjugasi sulfat melalui 2 tahap:

– Aktivasi sulfat anorganik menjadi koenzim 3-fosfo-adenosin-5fosfosulfat (PAPS)

– Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke substrat. Pemindahan ini dikatalisis oleh enzim

Tipe senyawa konjugasi sulfat

• Mengandung gugus fenol

– Metildopa

– Terbutalin

– asetaminofen

• Mengandung gugus alkohol

– Etanol, dietilglikol

• Mengandung gugus amin aromatik

REAKSI ASETILASI

• Merupakan jalur metabolisme yang mengandung gugus amin primer

• Hasil N-asetilasi tidak banyak meningkatkan kelarutan dalam air.

• Fungsi utama reaksi asetilasi adalah membuat senyawa menjadi tidak aktif untuk detoksifikasi • Terkadang metabolit menjadi lebih aktif.

contoh: N-setilprokainamid lebih toksik • Senyawa asetil berasal dari asetil-KoA.