Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo

HIPERURIKEMIJA PRI BOLNIKIH S KRONIČNO LEDVIČNO BOLEZNIJO. TADEJ PETRESKI. Delo je pripravljeno v skladu s Pravilnikom o častnih nazivih, nagradah, priznanjih in pohvalah Medicinske fakultete Univerze v Mariboru pod mentorstvom izr. prof. dr. Sebastjana Bevca, dr. med. in izr. prof. dr. Roberta Ekarta, dr. med.. MARIBOR, 2017.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. IZVLEČEK NAMEN. Sečna kislina (urat), produkt razgradnje purinov, je bila večkrat povezana z umrljivostjo v različnih populacijah. Manj je znanega o povezavi med hiperurikemijo in umrljivostjo bolnikov s kronično ledvično boleznijo (KLB), ki so kasneje prešli na zdravljenje s hemodializo (HD), čez daljše opazovano obdobje. Namen naše raziskave je bil ugotoviti vpliv povišanih vrednosti sečne kisline v serumu bolnikov s KLB na njihovo dolgoročno (19,5 letno) preživetje. HIPOTEZA. Primerjali smo znane neodvisne dejavnike tveganja, ki vplivajo na povečano umrljivost bolnikov s KLB, da bi preverili naslednjo hipotezo: Hiperurikemija pri bolnikih s KLB je neodvisen dejavnik tveganja povezan z večjo umrljivostjo bolnikov. METODE. V raziskavo smo vključili 120 bolnikov s KLB (49 žensk, 71 moških), ki smo jih opazovali od prvega obiska Nefrološke ambulante v Univerzitetnem kliničnem centru (UKC) Maribor. Vsi bolniki so kasneje prešli na zdravljenje s HD, kjer smo jih opazovali do smrti oz. 1. januarja 2016. Sečno kislino smo merili redno z analizo venske krvi, ki je bila odvzeta pred obiskom Nefrološke ambulante ali tekom hemodialize. Bolnike s sečno kislino, ki je bila v povprečju nižja od 420 µmol/L, smo označili kot normourikemične, bolnike s povprečno sečno kislino, ki je bila višja od 420 µmol/L, pa smo opredelili kot hiperurikemične. Nihče izmed bolnikov ni prejemal terapije za zniževanje sečne kisline. Krivulje preživetja smo analizirali z uporabo KaplanMeierjevih krivulj preživetja. Za ugotavljanje vpliva neodvisnih dejavnikov tveganja, kot so hiperurikemija, povprečna vrednost sečne kisline, najvišja izmerjena vrednost sečne kisline, starost, krvni tlak, sladkorna bolezen (SB), skupni holesterol, trigliceridi, kajenje, ocena glomerulne filtracije (oGF), C-reaktivni protein (CRP), jemanje zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE), blokatorjev angiotenzinskega receptorja 1 (AT1) ali statinov in indeks telesne mase (ITM), na preživetje bolnikov, smo uporabili več ločenih Coxov regresijskih modelov. REZULTATI. Povprečna vrednost sečne kisline je bila 383,6 ± 83 µmol/L, razpon 220 do 710 µmol/L. 86 (71,7%) bolnikov je bilo normourikemičnih in 34 (28,3%) je bilo hiperurikemičnih. 43 (50,0%) normourikemičnih in 28 (82,4%) hiperurikemičnih bolnikov je umrlo. Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja so pokazale, da je tveganje za splošno smrt, kot smrt zaradi srčno-žilnih vzrokov, večje pri hiperurikemičnih bolnikih (log rank test; p < 0,0005). Z uporabo Coxovih regresijskih modelov smo ugotovili, da. 2.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. so prisotnost hipeurikemije (p < 0,0005 za splošno umrljivost, p < 0,0005 za srčno-žilno umrljivost), povprečna vrednost sečne kisline (p < 0,0005 za splošno umrljivost, p < 0,0005 za srčno-žilno umrljivost) in najvišja izmerjena vrednost sečne kisline (p = 0,017 za splošno umrljivost, p < 0,0005 za srčno-žilno umrljivost) ostali napovedni dejavniki tveganja umrljivosti pri naših bolnikih. ZAKLJUČKI. Rezultati naše raziskave so pokazali povezavo med sečno kislino in dolgoročnim preživetjem bolnikov s KLB. Prisotnost hiperurikemije, povprečna vrednost sečne kisline in najvišja izmerjena vrednost sečne kisline so bile neposredno povezane z večjo splošno umrljivostjo in umrljivostjo zaradi srčno-žilnih vzrokov naših bolnikov.. KLJUČNE BESEDE Sečna kislina, hiperurikemija, kronična ledvična bolezen, hemodializa, dolgoročno preživetje.. ABSTRACT PURPOSE. Uric acid (UA), a breakdown product of purines, has been associated with mortality in different populations. Less is known about associations between hyperuricemia and mortality in chronic kidney disease (CKD) patients, later undergoing haemodialysis (HD), during a long observation period. The aim of this study was to determine the impact of elevated UA levels on long-term (19.5 years) survival of CKD patients. HYPOTHESIS. We have compared known independent risk markers that are associated with higher mortality of CKD patients to prove the hypothesis: Hyperuricemia in CKD patients is an independent marker associated with higher mortality of CKD patients. METHODS. 120 CKD patients (49 female, 71 male) enrolled in our study were observed from their first visit at the patients’ Nephrology outpatient clinic (NOC) of the University Medical Centre Maribor. All patients later started HD and were followed until their death or January 1, 2016. UA was measured regularly from venous sampling during NOC visits and HD sessions. Patients with the mean UA below 420 µmol/L were defined as normouricemic, patients with the mean UA above 420 µmol/L as. 3.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. hyperuricemic. No patients were treated for hyperuricemia. Survival rates were analysed using Kaplan-Meier’s survival curves. Separate Cox regression models were used to assess the influence of hyperuricemia, mean UA value, highest measured value of UA, age, blood pressure, diabetes mellitus (DM), total cholesterol, triglycerides, smoking, estimated glomerular filtration rate (eGFR), C-reactive protein (CRP), use of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor 1 (AT1) blockers or statins, and body mass index on survival of our patients. RESULTS. Mean UA was 383.6 ± 83, range 220 to 710 µmol/L. 86 (71.7%) patients were normouricemic and 34 (28.3%) hyperuricemic. 43 (50.0%) normouricemic and 28 (82.4%) hyperuricemic patients died. Kaplan-Meier’s survival analysis showed the risk for death of all causes and cardiovascular death being higher for hyperuricemic patients (log rank test; p < 0.0005). With Cox’s multivariable regression model, hyperuricemia (p < 0,0005 for all-cause mortality, p < 0,0005 for cardiovascular mortality), the mean UA value (p < 0,0005 for all-cause mortality, p < 0,0005 for cardiovascular mortality) and the highest measured value of UA (p = 0,017 for all-cause mortality, p < 0,0005 for cardiovascular mortality) remained predictors of mortality in our patients. CONCLUSIONS. The results indicate an association between UA and long-term survival of CKD patients and show that hyperuricemia, raised UA levels and the highest measured value of UA were directly associated with higher all-cause mortality and cardiovascular mortality of our patients.. KEY WORDS Uric acid, hyperuricemia, chronic kidney disease, haemodialysis, long-term survival.. 4.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. KAZALO VSEBINE. Izvleček ............................................................................................ 2 Ključne besede ................................................................................... 3 Abstract............................................................................................ 3 Key words ......................................................................................... 4 Kazalo vsebine .................................................................................... 5 Kazalo slik ......................................................................................... 7 Kazalo tabel ....................................................................................... 7 1 Uvod ............................................................................................. 8 1.1 Izločanje sečne kisline ................................................................... 8 1.2 Hiperurikemija ............................................................................ 9 1.3 Protin in urična nefropatija ............................................................. 9 1.4 Kronična ledvična bolezen .............................................................. 11 1.5 Hemodializno zdravljenje .............................................................. 12 1.6 Namen raziskave ......................................................................... 13 2 Material in metode ........................................................................... 14 2.1 Preiskovanci .............................................................................. 14 2.2 Zasnova študije in postopek ............................................................ 14 2.3 Statistična analiza ....................................................................... 15 3 Rezultati........................................................................................ 17 3.1 Splošne značilnosti bolnikov ............................................................ 17 3.2 Analiza sečne kisline od prvega obiska do konca opazovanja ..................... 18 3.3 Analiza sečne kisline od prvega obiska v Nefrološki ambulanti do pričetka hemodializnega zdravljenja................................................................. 19 3.4 Analiza sečne kisline od začetka hemodializnega zdravljenja do konca opazovanja .................................................................................... 20 3.5 Ugotavljanje vzroka smrti .............................................................. 22. 5.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 3.6 Uporaba Coxovih regresijskih modelov ............................................... 23 3.7 Analiza vpliva hiperurikemije na pričetek hemodializnega zdravljenja ......... 27 4 Razprava ....................................................................................... 28 4.1 Hiperurikemija in umrljivost ........................................................... 28 4.2 Hiperurikemija pred pričetkom hemodializnega zdravljenja ...................... 28 4.3 Hipertenzija .............................................................................. 29 4.4 Trigliceridi ................................................................................ 29 4.5 Vpliv spola ................................................................................ 29 4.6 Nižanje sečne kisline .................................................................... 29 4.7 Kajenje .................................................................................... 30 4.8 Ocena glomerulne filtracije ............................................................ 30 4.9 C-reaktivni protein ...................................................................... 30 4.10 Prednosti in slabosti naše raziskave ................................................. 31 5 Zaključki ....................................................................................... 32 6 Literatura ...................................................................................... 33 7 Zahvala ......................................................................................... 37 8 Enote in okrajšave ............................................................................ 38. 6.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. KAZALO SLIK Graf 1: Kaplan-Meierjeva analiza preživetja normourikemične (modra krivulja) in hiperurikemične skupine (zelena krivulja) od začetka opazovanja do 1. 1. 2016 ali smrti ..................................................................................................... 19 Graf 2: Kaplan-Meierjeva. analiza preživetja normourikemične (modra krivulja) in. hiperurikemične skupine (zelena krivulja) od začetka opazovanja v Nefrološki ambulanti do začetka HD zdravljenja ........................................................ 20 Graf 3: Kaplan-Meierjeva analiza preživetja normourikemične (modra krivulja) in hiperurikemične skupine (zelena krivulja) od začetka HD zdravljenja do konca opazovanja ....................................................................................... 21 Graf. 4:. Kaplan-Meierjeva. analiza. preživetja. srčno-žilnih. vzrokov. smrti. normourikemične (modra krivulja) in hiperurikemične skupine (zelena krivulja) od prvega obiska Nefrološke ambulante do konca opazovanja ............................... 23. KAZALO TABEL Tabela 1: Stopnje kronične ledvične bolezni in njihova opredelitev .................... 11 Tabela 2: Referenčne vrednosti posameznih opazovanih dejavnikov ................... 15 Tabela 3: Splošne značilnosti naših bolnikov ................................................ 17 Tabela 4: Stopnja KLB bolnikov ob prvem obisku Nefrološke ambulante ............... 18 Tabela 5: Vzroki smrti bolnikov tekom opazovanja ........................................ 22 Tabela 6: Rezultati Coxovega regresijskega modela za hiperurikemijo ................. 24 Tabela 7: Rezultati Coxovega regresijskega modela za povprečno vrednost sečne kisline ..................................................................................................... 25 Tabela 8: Rezultati Coxovega regresijskega modela za najvišjo izmerjeno vrednost sečne kisline ..................................................................................... 26. 7.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 1 UVOD Sečna kislina je končni produkt metabolizma purinskih nukleotidov s slabo topnostjo, ki kroži v plazmi. V glavnem nastaja v jetrih preko ksantinske dehidrogenaze ali ksantinske oksidaze z razgradnjo dietetičnih in endogeno ustvarjenih purinskih spojin. Nepravilna dietna prehrana vsebuje precejšno vsebnost uratnih predspojin, saj lahko že samo z uporabo brezpurinske diete zmanjšamo izločanje sečne kisline preko urina za 40%. Zaradi funkcionalne kislinske disociacijske konstante (pKa) v krvi, ki znaša približno 5,75, se kemijska reakcija disociacije sečne kisline pri arterijski pH, ki znaša 7,4, močno nagiba na stran ionov. Kot posledica, večina sečne kisline kroži po plazmi v obliki uratnega aniona, ki je v majhni koncentraciji (manj kot 5%) vezan na plazemske proteine [1, 2, 3].. 1.1 Izločanje sečne kisline Približno 70% sečne kisline se izloča preko ledvic in je pogosto zvišana pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (KLB) [4, 5]. Raziskave so pokazale, da obstaja štiristopenjski model izločanja sečne kisline, ki ga sestavljajo glomerulna filtracija, ki se odvija v glomerulu, ter predsekretorna absorbcija, sekrecija in posekretorna absorbcija, ki se odvijajo v proksimalnem tubulu. Večina sečne kisline se lahko prosto filtrira v glomerulu, saj ni vezana na plazemske proteine, vendar znaša ledvični očistek sečne kisline pri zdravih odraslih zgolj 7-12%, kar kaže na približno 90% reabsorbcijo filtrirane sečne kisline. Ta se odvija s pomočjo dveh prenašalcev, URAT1 in GLUT9. URAT1 je visoko uratno specifični izmenjevalec, ki se nahaja le na membrani svetline proksimalnih tubulov in ni odvisen od natrijevega prenosa ali membranskega potenciala, GLUT9 pa je glukozni prenašalec, ki je odvisen od membranskega potenciala in uravnava reabsorbcijo sečne kisline iz tubula v cirkulacijo. Na izločanje lahko vplivajo določena zdravila kot so probenecid, fenilbutazon, sulfinpirazon, losartan, benzbromaron in diuretiki, ki vplivajo na prenašalec URAT1 [3]. Ostala tretjina se izloča preko gastrointestinalnega trakta, kjer jo v svetlini črevesja razgradijo črevesne bakterije v procesu imenovanem intestinalna urikoliza. V normalnih pogojih se skoraj vsa sečna kislina razgradi, tako da v blatu skoraj ni moč najti sečne kisline [3, 4, 5].. 8.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 1.2 Hiperurikemija Glede na večinsko izločanje sečne kisline preko ledvic, se hiperurikemija najpogosteje pojavi ob manj uspešnem ledvičnem izločanju sečne kisline, ki povzroči porast sečne kisline v serumu, da se ohrani absolutni dnevni očistek. Na povišano vrednost sečne kisline zaradi večje reabsorbicije lahko vplivajo tudi organski anioni, kot so laktat, nikotinat, acetoacetat, hidroksibutirat in sukcinat, ki se izmenjujejo preko GLUT1 izmenjevalca [3]. Opisan je tudi porast sečne kisline pri bolnikih z metabolnim sindromom, arterijsko hipertenzijo (AH), nizko porodno težo, ob uporabi diet z visoko vsebnostjo mesa in fruktoze ter pri bolnikih, ki se zdravijo s ciklosporinom [4, 5]. Dodatno lahko na pojav hiperurikemije vplivata tudi kajenje in hiperlipidemija [6]. Ena izmed možnosti povišane sečne kisline v serumu, čeprav redka, je tudi nepravilnost v purinski sintezi pri obolenjih kot je Lesch-Nyhanov sindrom [8]. Kljub temu da presečne raziskave kažejo na povezavo hiperurikemije in prisotnosti KLB, ni jasno ali se najprej pojavi hiperurikemija ali ledvična bolezen [7]. Raziskave prikazujejo povezavo med splošno umrljivostjo in vrednostjo sečne kisline pri bolnikih s KLB, ki se zdravijo s HD. Ta povezava bi naj imela obliko J krivulje, saj so opazili povečano umrljivost v spodnjem in zgornjem kvintilu vrednosti sečne kisline, kar nakazuje, da imata tako hipourikemija kot hiperurikemija vpliv na splošno umrljivost [9, 10].. 1.3 Protin in urična nefropatija Protin je skupina bolezni, ki jih povzroči odlaganje mononatrijevih uratnih kristalov v sklepe ali tkiva. Kaže se z akutno prizadetostjo enega ali več sklepov z močnim vnetjem. Protin poteka v štirih zaporednih razvojnih obdobjih. Prvo obdobje imenujemo asimptomatska hiperurikemija, ki je lahko prisotna tudi več kot 20 let. Prekine se z akutnim uričnim artritisom, ki predstavlja drugo stopnjo. Več kot 50% artritisov se pojavi na metatarzofalangealnem sklepu palca na stopalu (imenovan tudi podagra). Med pogosto prizadete sklepe še spadajo: gleženj, stopalo, majhni sklepi dlani, zapestje, komolec ali koleno. Napade lahko sproži poškodba, operacija, stradanje, okužba ali diuretiki. Ob napadu se lahko pojavi tudi mrzlica z zvišano telesno temperaturo. Sčasoma preide bolnik v tretjo stopnjo, kjer napadi prizadenejo več sklepov, potekajo huje in so dolgotrajnejši, kar imenujemo intervalni protin. Kot zadnja stopnja se lahko razvije kronični protin, ki prizadene manj kot 20% zdravljenih. 9.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. bolnikov s hiperurikemijo. Kaže se s pojavom tofov na heliksu uhljev in v podkožju okoli sklepov [11, 12]. V kolikor se sečna kislina obori znotraj votlega sistema ledvice, se lahko pojavijo uratni ledvični kamni. Ti predstavljajo 5-10% vseh kamnov in so radiolucentni (na rentgenski sliki nevidni). V glavnem se pojavljajo pri moških v vročih klimatskih razmerah. Med dejavnike tveganja za uratne ledvične kamne spadajo: kisel ali močno koncentriran seč, povečano izločanje sečne kisline, kronična driska, obolenje tankega črevesa, ileostoma, debelost, SB, kemoterapija ter dehidracija [8]. Ob akutni urični nefropatiji se kristali sečne kisline obarjajo znotraj tubularnega intersticija, temu sledi obstrukcija tubulov, povišanje tlaka v tubulih in kompresija venskega ledvičnega povirja. To povzroči dvig žilnega upora, zmanjšanje ledvičnega pretoka in padec glomerulne filtracije (GF), ki lahko vodi v ledvično odpoved. Pojavljati se prične pri plazemskih vrednostih, ki so višji od 1190 µmol/L. Pogosto se jo najde ob sindromu tumorskega razpada zaradi kemoterapije, ki povzroči povišanje plazemske sečne kisline ter plazemskega fosfata. Temu se lahko izognemo ob zadostni hidraciji ter zdravljenju z alopurinolom, ki je zaviralec ksantinske oksidaze, ali z razburikazo, ki je rekombinantna uratna oksidaza, pred pričetkom kemoterapije. Predvideva se, da lahko povišana vrednost sečne kisline vodi v KLB zaradi obolenja arterij, ki patološko regulirajo ledvični krvni obtok, renin in povzročijo povišan krvni tlak [8, 13]. Asimptomatske hiperurikemije praviloma ne zdravimo. Pomembno je, da bolnik zmanjša telesno težo, opusti uživanje alkohola ter se drži ustrezne diete z omejitvijo živil z visoko vsebnostjo purinov. Akutni protinski napad zdravimo z nesteroidnim antirevmatiki v najvišjih dovoljenih odmerkih, kjer je etorikoksib, 120 mg dnevno največ sedem dni, zdravilo izbora. Če bolnik izloča več kot 700 mg sečne kisline, mu en do dva tedena po umiritvi sklepnega vnetja uvedemo alopurinol, zaviralec ksantinske oksidaze [14]. Približno dve tretjini ali več hiperurikemičnih bolnikov ostane asimptomatskih, ki nikoli ne razvijejo uričnega artritisa, tofov, uratnih ledvičnih kamnov in akutne ali kronične urične nefropatije [15]. Sečna kislina je pri sladkorni bolezni (SB) pogosto nizka zaradi vplivov glukozurije in povečanega izločanja urata [4]. Podoben vpliv so opazili tudi pri uporabi vezalcev fosfata pri bolnikih, ki se zdravijo s HD [2].. 10.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 1.4 Kronična ledvična bolezen KLB je opredeljena kot funkcijska ali strukturna okvara ledvic z normalno ali zmanjšano GF, ki traja več kot tri mesece in se kaže s pokazatelji ledvične okvare v krvi ali seču ali z dokazanimi morfološkimi spremembami pri slikovnih preiskavah ali s patohistološkimi spremembami vzorca ledvičnega tkiva pridobljenega z ledvično biopsijo. Glede na GF jo lahko razdelimo v 5 stopenj (tabela 1) [16].. Tabela 1: Stopnje kronične ledvične bolezni in njihova opredelitev Stopnja oGF* (ml/min/1,73m2). 1. 2. >90 + proteinurija,. >60 + proteinurija,. albuminurija ali. albuminurija ali. eritrociturija. eritrociturija. 3. 4. 5. 30-59. 15-29. <15. *Ocena glomerulne filtracije. V državah razvitega sveta so z različnimi epidemiološkimi raziskavami ocenili, da naj bi imelo 7-13% prebivalstva neko stopnjo KLB [16]. Osnovni mehanizem napredujoče KLB je okvara in propad večjega dela nefronov zaradi kateregakoli vzroka in prilagoditveni odgovor na izgubo funkcionalnega tkiva v preostalih nefronih. S to prilagoditvijo se poveča GF na posamezen nefron, s tem pa sledi povečanje glomerulnega tlaka, katerega lahko dodatno povišata dieta s povečanim vnosom proteinov ter AH. Posledično se pojavita proteinurija in ledvična hipertrofija. Te spremembe čez čas vplivajo tudi na glomerulne in tubularne celice, ki končno privedejo do intersticijske fibroze, glomeruloskleroze ter skleroze žil [16]. S. staranjem. se. število. nefronov. v. ledvicah. zmanjšuje. zaradi. spontane. glomeruloskleroze, intersticijske fibroze in žilne skleroze. Zaradi tega pride do naravnega usihanja GF, ki znaša 1 ml/min/leto z začetkom pri starosti 40 let. Pri moških je napredovanje hitrejše, kar vodi v večjo pojavnost končne ledvične odpovedi [16]. Med ukrepi za preprečevanje napredovanja KLB je na prvem mestu zdravljenje AH. V številnih raziskavah so pokazali, da imajo pri upočasnitvi napredovanja KLB najpomembnejšo vlogo zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) in/ali blokatorji. 11.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. receptorjev angiotenzina 1 (AT1). Z zdravili se zmanjša tudi proteinurija, na katero lahko vplivamo tudi z ustrezno hipoproteinsko dieto, ki jo prilagodimo glede na stopnjo KLB [16]. Konec leta 2013 je bilo v Sloveniji na nadomestnem zdravljenju končne ledvične odpovedi 2077 bolnikov. V primerjavi z letom 2000 je bila v letu 2013 pogostost večja za 43%. Najpogostejši vzroki končne ledvične odpovedi v letu 2000 so bili glomerulonefritis (22%), SB (16%), neznani vzrok (15%), AH (11%) in policistična bolezen ledvic (9,3%) [17].. 1.5 Hemodializno zdravljenje Vprašanje kdaj začeti z nadomestnim zdravljenjem levic še vedno ni povsem dorečeno. Indikacijo za začetek nadomestnega zdravljenja naj bi pri asimptomatskih bolnikih predstavljalo zmanjšanje očistka kreatinina pod 10 ml/min ali navzočnost uremičnih simptomov pri očistku kreatinina 15-20 ml/min [16]. Smernice KDOQI 2015 (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) priporočajo začetek nadomestnega zdravljenja pri bolnikih, ki se za to odločijo, kadar so prisotni znaki in/ali simptomi povezani z uremijo ali znaki, ki kažejo na izgubo energije pridobljene iz beljakovin, in kadar ni možno varno uravnavati metabolnih odstopanj in/ali tekočinske preobremenjenosti z zdravili [18]. Najbolj razširjena metoda nadomestnega zdravljenja pri akutni in kronični ledvični odpovedi je HD. Postopek HD nadomesti izločevalno nalogo ledvic tako, da iz krvi odstranjuje uremične toksine, vzdržuje ravnovesje vode in elektrolitov ter uravnava kislinsko-bazno ravnotežje. Večina bolnikov se hemodializira trikrat tedensko, posamezno zdravljenje traja 4-5 ur. Danes se vse več bolnikov dializira z metodo hemodiafiltracije, sodobne dializne metode z uporabo visokoprepustnih dializnih membran, za katero so pokazali, da poleg odstranjevanja uremičnih toksinov majhne in srednje molekulske mase lahko pomembno odstranjuje tudi uremične toksine vezane na beljakovine [16]. Ko se pri bolnikih prične s HD zdravljenjem, je približno polovica bolnikov že hiperurikemičnih. Pri teh, ki že imajo razvito KLB se sečna kislina velikokrat ni izkazala kot dejavnik, ki vpliva na napredovanje ledvične bolezni, vendar se je pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo pojavila J krivulja, kjer so tako nizke kot visoke vrednosti sečne kisline vplivale na povečano tveganje za srčno-žilne dogodke in umrljivost [4].. 12.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Med letoma 2000 in 2016 je v Univerzitetnem kliničnem centru (UKC) Maribor pričelo s HD zdravljenjem s hemodiafiltracijo 393 bolnikov s končno ledvično odpovedjo. Med vzroki je bila najpogostejša diabetična nefropatija (19,8%), na drugem mestu je bila hipertenzivna nefropatija (14,2%), sledili pa sta policistična bolezen ledvic (8,4%) in glomerulonefritisi (7,9%). Obstruktivna nefropatija je bila prisotna pri 2,5% bolnikov. [17].. 1.6 Namen raziskave Ob porastu števila bolnikov s KLB, ki tekom spremljanja v Nefrološki ambulanti pričnejo z nadomestnim HD zdravljenjem, in dejstvu, da sta poglavitna vzroka končne ledvične odpovedi SB in AH, ki imata pomemben vpliv na pojavnost hiperurikemije, smo v naši raziskavi želeli ugotoviti vpliv povišane vrednosti sečne kisline na dolgoročno preživetje bolnikov s KLB, ki so bili vodeni v Nefrološki ambulanti in so prešli na redno zdravljenje s HD.. 13.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 2 MATERIAL IN METODE 2.1 Preiskovanci V raziskavo smo vključili 129 bolnikov s KLB (celotna populacija bolnikov s končno ledvično odpovedjo v UKC Maribor na dan 1. januar 2012), ki smo jih opazovali od njihovega prvega obiska Nefrološke ambulante v UKC Maribor. Izključili smo bolnike, ki so v času opazovalnega obdobja naše raziskave prenehali z zdravljenjem s HD zaradi transplantacije, so nadaljevali HD zdravljenje v drugih ustanovah ali so jemali alopurinol (zaviralec ksantinske oksidaze). Po upoštevanju izključitvenih kriterijev je v raziskavi ostalo 120 bolnikov s KLB, ki smo jih vključili v analizo. Povprečna starost bolnikov je bila 59 let (standardna deviacija (SD) ± 14,8 let, razpon 20 do 82 let). Vključenih je bilo 49 (40,8%) žensk in 71 (59,2%) moških. Vsi bolniki so tekom opazovanja pričeli s HD zdravljenjem na Oddelku za dializo UKC Maribor in bili spremljani do 1. januarja 2016 ali do njihove smrti. Povprečen čas opazovanja je bil 7,6 let, najdaljše obdobje opazovanja je bilo 19,5 let. V povprečju so bili bolniki pred pričetkom HD zdravljenja opazovani 2,4 leta.. 2.2 Zasnova študije in postopek Sečna kislina je bila merjena redno z analizo odvzete venske krvi pred pregledi v Nefrološki ambulanti ali tekom HD zdravljenja. Skupno smo pridobili 3553 meritev vrednosti sečne kisline, v povprečju se je posameznemu bolniku izmerila vrednost sečne kisline na 3 mesece. Bolnike smo razdelili v dve opazovalni skupini. Bolniki, katerih povprečna vrednost sečne kisline je znašala < 420 µmol/L (7,06 mg/dL), so bili označeni kot normourikemični, bolniki, pri katerih je povprečna vrednost sečne kisline znašala > 420 µmol/L (7,06 mg/dL), so bili označeni kot hiperurikemični. AH pri bolnikih smo ovrednotili kot povprečje tlakov, ki skupaj znašajo > 140 mmHg za sistolični tlak ali > 90 mmHg za diastolični tlak, ali kot prejemanje terapije za AH. SB pri bolnikih smo ovrednotili s prejemanjem terapije za SB. Vsem bolnikom smo v venski krvi določili C reaktivni protein (CRP), skupni holesterol in vrednosti trigliceridov, izmerili indeks telesne mase (ITM) pred pričetkom prve hemodialize in jih povprašali ali trenutno kadijo oz. so kadarkoli prej kadili. Na seznamu predpisanih zdravil smo preverili ali uporabljajo zaviralce ACE in/ali. 14.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. blokatorje receptorjev AT1 ter statine. Ob prvem pregledu, neposredno pred prvo dializo, neposredno po prvi dializi ter ob koncu spremljanja smo določili kreatinin v venski krvi. Uporabljene referenčne vrednosti so prikazane v tabeli 2. Oceno glomerulne filtracije (oGF) smo izračunali iz vrednosti kreatinina ob prvem obisku po enačbi MDRD (Modification of Diet in Renal Disease): oGF (ml/min/1,73m2) = 186 x (kreatinin / 88.4)-1.154 x (starost)-0.203 x (0.742 v primeru ženskega spola). Tabela 2: Referenčne vrednosti posameznih opazovanih dejavnikov Dejavnik. Referenčna vrednost. Sečna kislina (µmol/L). 150 – 420. C-reaktivni protein (CRP) (mg/l). <5. Skupni holesterol (mmol/l). 4 – 5,7. Trigliceridi (mmol/l). 0,6 – 1,7. Serumski kreatinin (µmol/l). 44 – 97. ITM*. 18,5 – 24,9. *Vrednosti indeksa telesne mase (ITM): < 18,5. podhranjenost, 25 – 29,9 prekomerna. prehranjenost, > 30 debelost. Ob smrti smo ugotovili vzrok le-te ter bolnike razdelili v 4 skupine: srčno-žilni vzrok (miokardni infarkt, aritmija, kardiomiopatija, možganska kap, periferna arterijska obstruktivna bolezen), okužba, rakava obolenja ali drugo.. 2.3 Statistična analiza Krivulje preživetja so bile analizirane z uporabo Kaplan-Meierjevih krivulj preživetja. Za izračun vpliva raznih znanih dejavnikov tveganja na umrljivost smo uporabili Coxov regresijski model. Ustvarili smo tri modele, kjer smo neodvisno preverili vpliv treh dejavnikov: hiperurikemije, povprečne vrednosti sečne kisline in najvišje izmerjene vrednosti sečne kisline. V modelih smo ob iskanih dejavnikih tveganja zajeli še starost, AH, SB, skupni holesterol, vrednost trigliceridov, oGF, CRP, jemanje zaviralcev ACE, blokatorjev AT1 ali statinov, ITM in kadilski status. Statistično analizo smo izvedli z. 15.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. uporabo SPSS za Windows, verzija 19.0.1 (SPSS, Chicago, IL, ZDA). Vsi podatki so predstavljeni kot povprečna vrednost ± SD. Statistično značilnost smo postavili pri p < 0,05. Raziskava je bila izvedena v skladu s smernicami Helsinške deklaracije. Od vsakega bolnika smo pridobili podpisano obveščeno soglasje.. 16.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 3 REZULTATI 3.1 Splošne značilnosti bolnikov Vse zbrane podatke smo analizirali in določili splošne značilnosti naših bolnikov, ki so predstavljene v tabeli 3.. Dejavnik. Hemodializni bolniki. Število bolnikov. 120. Moški/ženske. 71/49. Starost (povprečje ± SD; leta). 58,9 + 14,8. ITM (povprečje ± SD; kg/m2). 27,2 + 6,1. Kadilec (razmerje; odstotek). 44/120; 36,7. Sečna kislina (povprečje + SD; µmol/l). 383,6 + 83,0. Hiperurikemija (razmerje; odstotek). 34/120; 28,3. AH (razmerje; odstotek). 114/120; 95,0. SB (razmerje; odstotek). 42/120; 35,0. CRP (razmerje patoloških; povprečje ± SD; mg/l) Skupni holesterol (razmerje patoloških; povprečje ± SD; mmol/l) Trigliceridi (razmerje patoloških; povprečje ± SD; mmol/l) Serumski kreatinin ob prvem obisku (povprečje + SD; µmol/l) Zaviralci ACE ali blokatorji AT1 (razmerje; odstotek). 62/120; 26,3 ± 49,0 69/120; 4,85 ± 1,49 62/120; 1,88 ± 1,08 476,9 ± 382,4 81/120; 67,5. Statini (razmerje; odstotek). 26/120; 21,7. Dolžina opazovanja (povprečje ± SD; dnevi). 2764 ± 1736. Tabela 3: Splošne značilnosti naših bolnikov. 17.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Za vse bolnike smo izračunali oGF po MDRD enačbi glede na prvi kreatinin izmerjen v Nefrološki ambulanti ter jim določili stopnjo KLB. Povprečna vrednost oGF je bila 19,6 ± 15,7 ml/min/1,73m2. Uvrstitve bolnikov v posamezne stopnje so predstavljene v tabeli 4.. Stopnja KLB (oGF - ml/min/1,73m2). Število bolnikov. 1 (> 90). 0. 2 (60-89). 2. 3 (30-59). 26. 4 (15-29). 30. 5 (<15). 62. Tabela 4: Stopnja KLB bolnikov ob prvem obisku Nefrološke ambulante. 3.2 Analiza sečne kisline od prvega obiska do konca opazovanja Povprečna vrednost sečne kisline je znašala 383,6 ± 83,0 µmol/L (razpon 220 do 710 µmol/L). Pri moških je bila 389,2 ± 75,8 µmol/L, pri ženskah pa 375,5 ± 92,7 µmol/L, brez statistične razlike med spoloma (p = 0,38). Najvišja vrednost sečne kisline posameznika je bila v povprečju 563,2 ± 159,3 µmol/L (razpon 278 do 1228 µmol/L). 86 (71,7%) bolnikov je bilo normourikemičnih in 34 (28,3%) bolnikov je bilo hiperurikemičnih. Izmed vseh bolnikov je umrlo 43 (50,0%) normourikemičnih bolnikov in 28 (82,4%) hiperurikemičnih bolnikov. Kaplan-Meierjeva analiza preživetja je pokazala, da je tveganje za smrt večje pri hiperurikemičnih bolnikih (log rank test; p < 0,0005) v primerjavi z normourikemičnimi bolniki (graf 1).. 18.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Graf 1: Kaplan-Meierjeva analiza preživetja normourikemične (modra krivulja) in hiperurikemične skupine (zelena krivulja) od začetka opazovanja do 1. 1. 2016 ali smrti. 3.3 Analiza sečne kisline od prvega obiska v Nefrološki ambulanti do pričetka hemodializnega zdravljenja Povprečna vrednost sečne kisline je znašala 471,5 ± 129,2 µmol/L (razpon 217 do 845 µmol/L). Pri moških je bila 489,6 ± 121,8 µmol/L, pri ženskah pa 445,2 ± 136,4 µmol/L, brez statistične razlike med spoloma (p = 0,79). 40 (37,0%) bolnikov je bilo normourikemičnih in 68 (63,0%) bolnikov je bilo hiperurikemičnih pred HD zdravljenjem, za 12 bolnikov podatka o vrednosti sečne kisline pred HD zdravljenjem nismo pridobili zaradi kratkotrajnega obdobja opazovanja pred začetkom HD zdravljenja. Izmed vseh bolnikov je umrlo 18 (45,0%) normourikemičnih bolnikov in 44 (64,7%) hiperurikemičnih bolnikov. Kaplan-Meierjeva analiza preživetja ni pokazala, da bi bilo tveganje za smrt večje pri bolnikih, ki so hiperurikemični pred pričetkom HD zdravljenja (log rank test; p = 0,234) v primerjavi z normourikemičnimi bolniki (graf 2).. 19.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Graf 2: Kaplan-Meierjeva analiza preživetja normourikemične (modra krivulja) in hiperurikemične skupine (zelena krivulja) od začetka opazovanja v Nefrološki ambulanti do začetka HD zdravljenja. 3.4 Analiza sečne kisline od začetka hemodializnega zdravljenja do konca opazovanja Povprečna vrednost sečne kisline je znašala 359,2 ± 85,5 µmol/L (razpon 220 do 831 µmol/L). Pri moških je bila 359,2 ± 67,2 µmol/L, pri ženskah pa 359,2 ± 106,7 µmol/L, brez statistične razlike med spoloma (p = 1,000). 96 (83,5%) bolnikov je bilo normourikemičnih in 19 (16,5%) bolnikov je bilo hiperurikemičnih po pričetku HD zdravljenja, za 5 bolnikov podatka o vrednosti sečne kisline po pričetku HD zdravljenja zaradi kratkotrajnega spremljanja na HD nismo pridobili. Izmed vseh bolnikov je umrlo 53 (55,2%) normourikemičnih bolnikov in 15 (78,9%) hiperurikemičnih bolnikov. Kaplan-Meierjeva analiza preživetja je pokazala, da je tveganje za smrt večje pri bolnikih, ki so hiperurikemični po pričetku hemodializnega. zdravljenja. (log. rank. test;. p. <. 0,0005). v. primerjavi. z. normourikemičnimi bolniki (graf 3). 20.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Graf 3: Kaplan-Meierjeva analiza preživetja normourikemične (modra krivulja) in hiperurikemične skupine (zelena krivulja) od začetka HD zdravljenja do konca opazovanja. Sečna kislina je bila pred HD zdravljenjem v povprečju višja kot po pričetku HD zdravljenja tako v celotni opazovani skupini bolnikov kot pri posameznem spolu. Povprečna vrednost sečne kisline pred HD je bila 472,2 ± 130,0 µmol/L, po pričetku HD zdravljenja pa 360,2 ± 88,0 µmol/L. Razlika med povprečnimi vrednostmi se je izkazala za statistično pomembno (p < 0,0005). Pri moških je bila povprečna vrednost sečne kisline pred HD 493,8 ± 121,9 µmol/L, po pričetku HD zdravljenja pa 357,9 ± 68,8 µmol/L. Pri ženskah je bila povprečna vrednost sečne kisline pred HD 442,0 ± 136,3 µmol/L, po pričetku HD zdravljenja pa 363,4 ± 110,2 µmol/L. Razlika se je izkazala za statistično pomembno, tako pri moških (p = 0,04), kot pri ženskah (p = 0,001). Pred pričetkom HD zdravljenja je bilo 69 bolnikov hiperurikemičnih, po pričetku HD pa zgolj 19.. 21.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 3.5 Ugotavljanje vzroka smrti Izmed vseh bolnikov je tekom opazovanja umrlo 71 od 120 bolnikov. Umrlo je 43 (50,0%) normourikemičnih bolnikov in 28 (82,4%) hiperurikemičnih bolnikov. Vzroki smrti so prikazani v tabeli 8.. Vzrok smrti. Število bolnikov. Srčni-žilni vzrok. 40. Okužba. 17. Rakava obolenja. 3. Drugo. 11. Tabela 5: Vzroki smrti bolnikov tekom opazovanja. Ob prilagoditvi skupine bolnikov z izločitvijo drugih vzrokov smrti kakor srčno-žilnega vzroka je v analizi ostalo 64 normourikemičnih bolnikov in 25 hiperurikemičnih bolnikov. Zaradi miokardnega infarkta, aritmije, kardiomiopatije, možganske kapi ali periferne arterijske obstruktivne bolezni je umrlo 21 (32,8%) normourikemičnih in 19 (76,0%) hiperurikemičnih bolnikov. Kaplan-Meierjeva analiza preživetja je pokazala, da je tveganje za smrt zaradi srčno-žilnega vzroka višje pri hiperurikemičnih bolnikih (log rank test; p < 0,0005) v primerjavi z normourikemičnimi bolniki (graf 4).. 22.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Graf 4: Kaplan-Meierjeva analiza preživetja srčno-žilnih vzrokov smrti normourikemične (modra krivulja) in hiperurikemične skupine (zelena krivulja) od prvega obiska Nefrološke ambulante do konca opazovanja. 3.6 Uporaba Coxovih regresijskih modelov Z uporabo Coxovih regresijskih modelov z več spremenljivkami so hiperurikemija (tabela 5), povprečna vrednost sečne kisline (tabela 6) in najvišja izmerjena vrednost sečne kisline (tabela 7) pri bolnikih s KLB ostali napovedni dejavniki tveganja za umrljivost. Vsi dejavniki so predstavljeni v tabelah. Model prilagojen na skupino bolnikov s srčno-žilnim vzrokom smrti je predstavljen z vrednostmi v oklepajih.. 23.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Model za splošno umrljivost (model za srčno-. Sig.. SD. B. žilno umrljivost). Exp(B). 95,0% CI za. Relativno. Exp(B) RT. tveganje (RT). Spodnji. Zgornji. <0,0005. 0,396. 2,438. 11,454. 5,270. 24,895. (<0,0005). (0,641). (3,895). (49,165). (14,010). (172,530). <0,0005. 0,015. 0,069. 1,071. 1,040. 1,103. (<0,0005). (0,021). (0,086). (1,090). (1,046). (1,135). 0,001. 0,711. -2,364. 0,094. 0,023. 0,379. (0,001). (0,889). (-2,909). (0,055). (0,010). (0,311). 0,002. 0,341. 1,070. 2,916. 1,493. 5,694. (0,001). (0,537). (1,812). (6,125). (2,140). (17,534). 0,027. 0,168. -0,372. 0,689. 0,496. 0,959. (0,022). (0,268). (-0,615). (0,541). (0,320). (0,914). 0,062. 0,317. 0,592. 1,808. 0,972. 3,366. (0,065). (0,453). (0,836). (2,306). (0,949). (5,607). 0,243. 0,010. -0,012. 0,988. 0,969. 1,008. (0,020). (0,017). (-0,039). (0,962). (0,930). (0,994). 0,339. 0,004. -0,004. 0,966. 0,989. 1,004. (0,019). (0,008). (-0,018). (0,982). (0,968). (0,997). 0,384. 0,361. -0,314. 0,730. 0,360. 1,482. (0,452). (0,610). (-0,459). (0,632). (0,191). (2,091). 0,470. 0,436. -0,315. 0,730. 0,310. 1,715. (0,183). (0,532). (-0,708). (0,493). (0,174). (1,397). Skupni. 0,635. 0,128. 0,061. 1,063. 0,827. 1,366. holesterol. (0,381). (0,166). (0,146). (1,157). (0,835). (1,602). 0,861. 0,031. 0,005. 1,005. 0,964. 1,069. (0,424). (0,043). (-0,034). (0,966). (0,888). (1,051). Hiperurikemija Starost AH SB Trigliceridi Kadilski status oGF CRP ACE in AT1 Statini. ITM. Tabela 6: Rezultati Coxovega regresijskega modela za hiperurikemijo. Kot napovedni dejavniki tveganja za umrljivost ob hiperurikemiji (p < 0,0005) pri bolnikih s KLB so bili tudi starost (p < 0,0005), AH (p = 0,001), SB (p = 0,002) in vrednost trigliceridov (p = 0,027). V modelu prilagojenem na srčno-žilno umrljivost sta se kot dejavnika tveganja pokazala tudi oGF (p = 0,020) in CRP (p = 0,019).. 24.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Model za splošno umrljivost (model za srčno-. Sig.. SD. B. žilno umrljivost). Exp(B). 95,0% CI za. Relativno. Exp(B) RT. tveganje (RT). Spodnji. Zgornji. <0,0005. 0,002. 0,011. 1,011. 1,007. 1,016. (<0,0005). (0,003). (0,016). (1,016). (1,010). (1,022). <0,0005. 0,014. 0,060. 1,061. 1,032. 1,091. (<0,0005). (0,019). (0,071). (1,073). (1,033). (1,115). 0,009. 0,678. -1,774. 0,170. 0,045. 0,641. (0,035). (0,861). (-1,814). (0,163). (0,030). (0,881). 0,023. 0,331. 0,755. 2,127. 1,111. 4,071. (0,045). (0,457). (0,917). (2,502). (1,021). (6,133). 0,054. 0,318. 0,612. 1,844. 0,989. 3,435. (0,034). (0,481). (1,019). (2,770). (1,079). (7,112). 0,123. 0,150. -0,232. 0,793. 0,590. 1,065. (0,083). (0,240). (-0,415). (0,660). (0,413). (1,056). 0,275. 0,003. -0,004. 0,996. 0,989. 1,003. (0,024). (0,007). (-0,015). (0,985). (0,972). (0,998). 0,344. 0,011. -0,010. 0,990. 0,969. 1,011. (0,031). (0,017). (-0,037). (0,964). (0,932). (0,997). 0,352. 0,341. -0,317. 0,728. 0,374. 1,421. (0,846). (0,504). (-0,098). (0,906). (0,338). (2,434). Skupni. 0,589. 0,122. -0,066. 0,936. 0,736. 1,190. holesterol. (0,946). (0,160). (0,011). (1,011). (0,739). (1,384). 0,618. 0,033. 0,016. 1,016. 0,953. 1,084. (0,907). (0,044). (0,005). (1,005). (0,921). (1,097). 0,781. 0,443. -0,123. 0,844. 0,371. 2,105. (0,544). (0,516). (-0,313). (0,731). (0,266). (2,012). Sečna kislina Starost AH SB Kadilski status Trigliceridi CRP oGF ACE in AT1. ITM Statini. Tabela 7: Rezultati Coxovega regresijskega modela za povprečno vrednost sečne kisline. Kot napovedni dejavniki tveganja za umrljivost ob povprečni vrednosti sečne kisline (375,4 µmol/L; p < 0,0005) pri bolnikih s KLB so bili tudi starost (p < 0,0005), AH (p = 0,009) in SB (p = 0,023). V modelu prilagojenem na srčno-žilno umrljivost so se kot dejavniki tveganja pokazali tudi kadilski status (p = 0,034), oGF (p = 0,031) in CRP (p = 0,024). 25.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Model za splošno umrljivost (model za srčno-. Sig.. SD. B. žilno umrljivost). Najvišja. Exp(B). 95,0% CI za. Relativno. Exp(B) RT. tveganje (RT). Spodnji. Zgornji. 0,017. 0,001. 0,002. 1,002. 1,000. 1,004. (<0,0005). (0,001). (0,005). (1,005). (1,002). (1,007). <0,0005. 0,013. 0,049. 1,050. 1,023. 1,078. (0,001). (0,020). (0,064). (1,066). (1,025). (1,108). 0,009. 0,662. -1,654. 0,191. 0,052. 0,700. (0,030). (0,858). (-1,857). (0,156). (0,029). (0,839). 0,023. 0,335. 0,719. 2,053. 1,065. 3,957. (0,067). (0,442). (0,810). (2,249). (0,945). (5,349). 0,079. 0,306. 0,536. 1,710. 0,939. 3,112. (0,057). (0,446). (0,850). (2,340). (0,976). (5,607). 0,097. 0,152. -0,252. 0,778. 0,578. 1,047. (0,058). (0,247). (-0,468). (0,626). (0,386). (1,016). 0,298. 0,003. -0,004. 0,996. 0,989. 1,003. (0,024). (0,006). (-0,014). (0,986). (0,974). (0,998). Skupni. 0,411. 0,113. -0,093. 0,911. 0,731. 1,137. holesterol. (0,768). (0,138). (-0,041). (0,960). (0,732). (1,259). 0,506. 0,443. -0,295. 0,911. 0,731. 1,137. (0,618). (0,541). (-0,270). (0,764). (0,264). (2,206). 0,575. 0,010. -0,006. 0,994. 0,975. 1,014. (0,068). (0,017). (-0,032). (0,969). (0,936). (1,002). 0,598. 0,345. -0,182. 0,834. 0,424. 1,639. (0,593). (0,556). (0,297). (1,346). (0,453). (3,998). 0,941. 0,031. 0,002. 1,002. 0,943. 1,066. (0,295). (0,041). (-0,043). (0,958). (0,883). (1,038). vrednost sečne kisline Starost AH SB Kadilski status Trigliceridi CRP. Statini oGF ACE in AT1 ITM. Tabela 8: Rezultati Coxovega regresijskega modela za najvišjo izmerjeno vrednost sečne kisline. Kot napovedni dejavniki tveganja za umrljivost ob najvišji izmerjeni vrednosti sečne kisline posameznika (povprečno 566,6 µmol/L; p = 0,017) pri bolnikih s KLB so bili tudi starost (p < 0,0005), AH (p = 0,012) in SB (p = 0,023). V modelu prilagojenem na srčno-. 26.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. žilno umrljivost se je kot dejavnik tveganja pokazal tudi CRP (p = 0,024), medtem ko SB več ni predstavljala dejavnika tveganja v tem modelu (p = 0,067).. 3.7 Analiza vpliva hiperurikemije na pričetek hemodializnega zdravljenja V povprečju so bili bolniki opazovani 2,4 leti (838 dni) pred pričetkom HD zdravljenja. Normourikemični bolniki pred HD zdravljenjem so bili opazovani 895 dni, hiperurikemični bolniki so bili opazovani 942 dni pred pričetkom HD zdravljenja. Do manjšega odstopanja povprečij je prišlo zaradi 12 bolnikov, ki niso imeli izmerjene vrednosti sečne kisline pred pričetkom HD zdravljenja. T-test neodvisnih vzorcev ni pokazal statistično pomembne razlike glede pričetka HD zdravljenja med obema skupinama (p = 0,802).. 27.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 4 RAZPRAVA Rezultati naše raziskave so pokazali, da hiperurikemija, povprečna vrednost izmerjene sečne kisline, najvišja izmerjena vrednost sečne kisline, bolnikova starost, krvni tlak, SB in vrednost trigliceridov vplivajo tako na splošno umrljivost kot umrljivost zaradi srčno-žilnega vzroka v naši kohorti bolnikov. Vpliv na srčno-žilno umrljivost so pokazali tudi kadilski status, oGF in CRP.. 4.1 Hiperurikemija in umrljivost To se sklada z nekaterimi raziskavami, ki so pokazale, da hiperurikemija poveča umrljivost, predvsem srčno-žilno umrljivost, vendar so v nasprotju z nekaterimi raziskavami, ki so pokazale, da sečna kislina nima vzročne povezave z razvojem koronarnega srčnega obolenja, srčno-žilne umrljivosti ali splošne umrljivosti po prilagoditvi modela glede na ostale dejavnike tveganja [19, 20, 21]. Nam nasprotujoče podatke so opazili tudi pri raziskavi Latifa in sodelavcev, kjer so prikazali, da je povišana vrednost sečne kisline bila povezana z manjšim tveganjem za splošno in srčnožilno umrljivost pri HD bolnikih [22]. Raziskava na 3098 bolnikih brez KLB pokazala, da vsako povišanje sečne kisline za 60 µmol/L poviša tveganje smrti za 39% in da je vrednost sečne kisline neodvisen napovedni dejavnik tveganja pri bolnikih, ki imajo veliko tveganje za srčno-žilna obolenja [23]. Nekatere raziskave omenjajo povezavo z umrljivostjo le v kolikor je pridružena tudi KLB, spet druge raziskave na bolnikih s KLB prikazujejo, da je zgolj hiperurikemija povezana s povečano umrljivostjo in ne povprečna vrednost izmerjene sečne kisline [24, 25].. 4.2 Hiperurikemija pred pričetkom hemodializnega zdravljenja V literaturi najdemo rezultate raziskav, ki ugotavljajo, da je polovica bolnikov pred pričetkom HD zdravljenja hiperurikemičnih, kar smo opazili tudi v naši kohorti bolnikov, kjer je bilo hiperurikemičnih 63% bolnikov, po pričetku HD zdravljenja pa se je ta odstotek zmanjšal na 16,5% [4]. V naši raziskavi nismo dokazali, da bi hiperurikemija pred pričetkom HD zdravljenja vplivala na čas do nadomestnega zdravljenja, kar so potrdili tudi drugi. [26]. Meta analiza je pokazala povezavo med sečno kislino in tveganjem za razvoj KLB pri bolnikih v srednjih letih neodvisno od. 28.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. uveljavljenih metaboličnih dejavnikov tveganja [27]. Vpliva hiperurikemije pred pričetkom HD zdravljenja na umrljivost KLB bolnikov v naši raziskavi nismo potrdili.. 4.3 Hipertenzija Zanimivo je, da se je v naši raziskavi pokazala AH kot zaščitni dejavnik, vendar menimo, da je do tega prišlo zaradi majhnega števila normotenzivnih bolnikov (šest bolnikov), ki so umrli zaradi neznanih razlogov hitro po pričetku HD zdravljenja ali so bili relativno hipotenzivni tekom posameznih HD zdravljenj. Veliko bolnikov je bilo umeščenih v kategorijo z AH, saj je uravnavanje krvnega tlaka in zdravljenje z zaviralci ACE ali AT1 pri bolnikih s KLB ključnega pomena [16]. Raziskave sicer nakazujejo, da bi hipertenzija lahko vplivala na upad ledvične funkcije zaradi povišane vrednosti sečne kisline [28].. 4.4 Trigliceridi Podobno se je kot zaščitni dejavnik pokazala tudi vrednost trigliceridov, ki je bila v naši populaciji bolnikov v 52% patološko zvišana. Rezultat ni presenetljiv, saj so tudi druge raziskave so pokazale, da je hipertrigliceridemija pri HD bolnikih povezana z manjšo splošno in srčno-žilno umrljivostjo v primeru zmernega povišanja (do 0,56 mmol/L) trigliceridov ob obsegu pasu <95 cm in s progresivno višjim tveganjem za smrt ob višjih vrednostih trigliceridov in večjem obsegu pasu [29].. 4.5 Vpliv spola V naši raziskavi nismo našli razlik v vrednosti sečne kisline med spoloma, kar je lahko posledica dejstva, da je bila povprečna starost naših bolnikov 58,9 let. V tej starosti namreč ni več prisotnega učinka estrogenskih spojin pri ženskem spolu, ki domnevno zmanjšajo število aktivnih ledvičnih prenašalcev sečne kisline, kar povzroči zmanjšano tubularno reabsorbcijo in povečano izločanje [3].. 4.6 Nižanje sečne kisline Kot referenčno zgornjo normalno vrednost za serumske vrednosti sečne kisline smo uporabili vrednosti, ki se uporabljajo v UKC Maribor (420 µmol/l oz. 7,06 mg/dl). V. 29.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. literaturi pa zasledimo, da nekateri raziskovalci priporočajo znižanje zgornje normalne vrednosti za sečno kislino na 360 µmol/l oz. 6 mg/dl [30]. Pregledne raziskave nakazujejo, da bi sečna kislina lahko škodovala bolnikom s KLB s vplivanjem na povečano vnetje in napredovanje KLB. Kljub majhnemu številu preiskav, se nakazuje, da so intervencije z zdravili, ki znižajo vrednost sečne kisline v plazmi, varne in smiselne [31]. Zniževanje vrednosti sečne kisline z alopurinolom je v nekaterih raziskavah upočasnilo napredovanje KLB, vendar ni vplivalo na proteinurijo in krvni tlak [32], se pa priporoča pazljivost pri uporabi alopurinola zaradi možnosti hipersenzitivnega sindroma. Ciljne vrednosti sečne kisline so se pogosteje dosegle ob titriranju odmerka kot ob standardni prilagoditvi glede na ledvično funkcijo [33]. Zdravljenje bi tako lahko bilo koristno tudi brez simptomov putike, ko je hiperurikemija prisotna ob drugih obolenjih kot so uratni sečni kamni, napredovala KLB ali so prisotni srčno-žilni dejavniki tveganja [30].. 4.7 Kajenje Že leta 1966 je Dornova raziskava kajenja in umrljivosti pri veteranih ZDA pokazala vpliv kajenja na splošno umrljivost in umrljivost zaradi pljučnega raka [34]. Sodobnejše raziskave in pregledni članki pa ugotavljajo, da je kajenje povezano z razvojem KLB in da predstavlja pomemben dejavnik tveganja za srčno-žilne dogodke pri bolnikih s KLB, kar smo potrdili tudi pri naši kohorti bolnikov [35, 36].. 4.8 Ocena glomerulne filtracije Meta analize kažejo na povezavo nizkih vrednosti oGF z umrljivostjo in nastopom končne ledvične odpovedi [37]. V naši kohorti bolnikov je bila povprečna oGF 19,6 ± 15,7 ml/min/1,73m2, kar bi povprečnega bolnika uvrstilo v 4. stopnjo KLB. Vsi bolniki so kasneje pričeli z nadomestnim zdravljenjem s HD, nižje vrednosti oGF pa so bile po Coxovem regresijskem modelu povezane z večjo umrljivostjo, kar se sklada z rezultati drugih raziskav.. 4.9 C-reaktivni protein V naši raziskavi se je kot zaščitni dejavnik tveganja za srčno-žilno umrlivost pokazala povišana vrednost CRP (povprečje 26,3 ± 49,0 mg/l). Pomen vrednosti CRP na srčno-. 30.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. žilno umrljivost bolnikov v naši raziskavi moramo vrednotiti zelo preudarno, saj se ne skladajo z rezultati v literaturi. Raziskave namreč kažejo, da je pogostost vnetja velika tako pri bolnikih s KLB, ki še niso pričeli s HD zdravljenjem kot pri bolnikih, ki so že pričeli s HD zdravljenjem. Vnetje pri bolnikih s KLB povezujemo z nizko koncentracijo serumskega albumina, slabšim odzivom na zdravljenje z eritropetinom in večjo verjetnost hospitalizacije. Pri HD bolnikih je vnetje povezano z večjo stopnjo ateroskleroze ter posledično z večjim tveganjem za srčno-žilno umrljivost [38, 39, 40, 41]. Razloge za naše rezultate lahko iščemo v enem samem odvzemu CRP pred prvim pregledom v Nefrološki ambulanti in posebnosti naše opazovane populacije, ki je po vodenju v ambulanti prešla na zdravljenje s HD ter bila podvržena morebitnim učinkom HD na vrednosti CRP naših bolnikov. Natančen pogled naših podatkov razkrije dejstvo, da je bil razpon vrednosti CRP v skupini umrlih bolnikov med 0 in 167 mg/l, ob čemer ob prvem odvzemu nismo izključili akutnega vnetnega dogajanja.. 4.10 Prednosti in slabosti naše raziskave Glavna prednost raziskave je bila določitev povprečja vseh meritev sečne kisline v plazmi, ki smo jih zbirali celotni čas opazovanja in vodenja bolnikov, medtem ko so ostale raziskave v glavnem uporabile eno meritev [24, 25]. Druga prednost naše raziskave je bila dolžina opazovanja in izbira bolnikov, ki je bila v povprečju nekoliko več kot 7,5 let na bolnika, pri skupini, ki je bila opazovana ambulantno ter po prehodu na HD zdravljenje, medtem ko so druge raziskave vključile bolnike, ki so bili opazovani le kot ambulantni bolniki s KLB ali HD bolniki [2]. Naša raziskava ima omejitve. Skupina bolnikov je bila majhna, zato bi bilo potrebno naše rezultate preveriti na večji skupini bolnikov s KLB, ki preidejo na HD zdravljenje. V naši raziskavi tudi nismo ovrednotili nekaterih zdravil, ki so jih bolniki uživali in leta lahko vplivajo na vrednost sečne kisline v plazmi.. 31.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 5 ZAKLJUČKI Rezultati naše raziskave prikazujejo povezavo med hiperurikemijo in dolgoročnim preživetjem bolnikov s KLB, ki po vodenju v Nefrološki ambulanti preidejo na redno zdravljenje s HD in potrjujejo, da so hiperurikemija, povišana povprečna vrednost sečne kisline, najvišja izmerjena vrednost sečne kisline, krvni tlak, SB, vrednosti trigliceridov in starost neposredno povezani s povečano splošno in srčno-žilno umrljivostjo naših bolnikov. Dodatno sta s povišano srčno-žilno umrljivostjo povezana tudi kajenje in oGF. Povprečne vrednosti sečne kisline pred nadomestnim ledvičnim zdravljenjem s HD ne vplivajo na umrljivost bolnikov opazovanih v naši raziskavi. Po pričetku zdravljenja s HD se vrednosti sečne kisline pri mnogih bolnikih normalizirajo. Tisti bolniki, ki tekom zdravljenja s HD ostanejo hiperurikemični imajo povišano tveganje za splošno umrljivost in umrljivost zaradi srčno-žilnega vzroka.. 32.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 6 LITERATURA [1] Prasad Sah OS, Qing YX. Associations between Hyperuricemia and Chronic Kidney Disease: A Review. Nephrourol Mon. 2015; 7: e27233. [2] Garg JP, Chasan-Taber S, Blair A, Plone M, Bommer J, Raggi P, Chertow GM. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on uric acid concentrations in patients undergoing hemodialysis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum. 2005; 52: 290-5. [3] Becker MA. Uric acid balance. In: Dalbeth N, Romain PL, ed. Up-to-date [database on the Internet]. Waltham (MA): Uptodate: 2017 [cited 19 August 2017]. Dosegljivo na: http://www.uptodate.com/contents/uric-acid-balance [4] Johnson RJ, Nakagawa T, Jalal D, Sánchez-Lozada LG, Kang DH, Ritz E. Uric acid and chronic kidney disease: which is chasing which? Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 2221-8. [5] Ohno I. Relationship Between Hyperuricemia and Chronic Kidney Disease. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011; 30: 1039-44. [6] Li L, Yang C, Zhao Y, Zeng X, Liu F, Fu P. Is hyperuricemia an independent risk factor for new-onset chronic kidney disease?: a systematic review and meta-analysis based on observational cohort studies. BMC Nephrol. 2014; 15: 122-34. [7] Nashar K, Fried LF. Hyperuricemia and the Progression of Chronic Kidney Disease: Is Uric Acid a Marker or an Independent Risk Factor? Adv Chronic Kidney Dis. 2012; 19: 386-91. [8] Sulentic P. Clinical chemistry. In: Davies K, Higgins S. Rheumatology. In: Wilkinson IB, Raine T, Wiles K, Goodhart A, Hall C, O'Neill H. Oxford handbook of clinical medicine. 10th ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. 680 p. [9] Hsu SP, Pai MF, Peng YS, Chiang CK, Ho TI, Hung KY. Serum uric acid levels show a 'J-shaped' association with all-cause mortality in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 457-62. [10] Sulliman ME, Johnson RJ, Garcia-Lopez E, Qureshi R, Molinaei H, Carrero JJ, et al. J-Shaped Mortality Relationship for Uric Acid in CKD. Am J Kidney Dis. 2006; 48 : 761-71.. 33.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. [11] Kovačič Grobelšek V, Gradišnik S, Holc I. Urični artritis in druge kristalopatije. In: Hojs R, Pahor A, Skok P. 27. srečanje internistov in zdravnikov družinske medicine »Iz prakse za prakso«. Maribor: Univerzitetni klinični center; 2016. 116-8 p. [12] Davies K, Higgins S. Rheumatology. In: Wilkinson IB, Raine T, Wiles K, Goodhart A, Hall C, O'Neill H. Oxford handbook of clinical medicine. 10th ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. 548 p. [13] Mooney A. Renal medicine. In: Davies K, Higgins S. Rheumatology. In: Wilkinson IB, Raine T, Wiles K, Goodhart A, Hall C, O'Neill H. Oxford handbook of clinical medicine. 10th ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. 319 p. [14] Tomšič M, Praprotnik S. Revmatske bolezni. In: Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Černelč P, Koželj M. Interna medicina. 4th ed. Ljubljana: Littera picta; 2011. 1460 p. [15] Becker MA. Asymptomatic hyperuricemia. In: Schumacher HR, ed. Up-to-date [database on the Internet]. Waltham (MA): Uptodate: 2016 [cited 23 November 2016]. Dosegljivo na: http://www.uptodate.com/contents/asymptomatic-hyperuricemia [16] Lindič J, Kveder R. Nefrologija. In: Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Černelč P, Koželj M. Interna medicina. 4th ed. Ljubljana: Littera picta; 2011. 1110-33 p. [17] Ekart R, Hren M, Stropnik-Galuf T, Zorman T. Najpogostejši vzroki končne ledvične odpovedi. In: Hojs R, Pahor A, Skok P. 28. srečanje internistov in zdravnikov družinske medicine »Iz prakse za prakso«. Maribor: Univerzitetni klinični center; 2017. 148-55 p. [18] National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 2015; 66:884-930. [19] Chen JH, Lan JL, Cheng CF, Liang WM, Lin HY, Tsay GJ, Yeh WT, Pan WH. Effect of Urate-Lowering Therapy on All-Cause and Cardiovascular Mortality in Hyperuricemic Patients without Gout: A Case-Matched Cohort Study. PLoS One. 2015; 10: e0145193. [20] Culleton BF, Larson MG, Kennel WB, Levy D. Serum Uric Acid and Risk for Cardiovascular Disease and Death: The Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 1999; 131: 7-13. [21] Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ, Rosamond WD. Serum Uric Acid and Risk of Coronary Heart Disease. Ann Epidemiol. 2000; 10: 136-43.. 34.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. [22] Latif W, Karaboyas A, Tong L, Winchester JF, Arrington CJ, Pisoni RL, et at. Uric Acid Levels and All-Cause and Cardiovascular Mortality in the Hemodialysis Population. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 2470-7. [23] Ioachimescu AG, Brennan DM, Hoar BM, Hazen SL, Hoogwerf BJ. Serum Uric Acid Is an Independent Predictor of All-Cause Mortality in Patients at High Risk of Cardiovascular Disease. Arthritis Rheum. 2008; 58: 623-30. [24] Chung W, Kim A, Ro H, Chang J, Lee H, Jung J. Hyperuricemia Is an Independent Risk Factor for Mortality Only if Chronic Kidney Disease Is Present. Am J Nephrol. 2013; 37: 452-61. [25] Miyaoka T, Mochizuki T, Takei T, Tsuchiya K, Nitta K. Serum uric acid levels and long-term outcomes in chronic kidney disease. Heart Vessels. 2013; 29: 504-12. [26] Nacak H, Van Diepen M, De Goeij MCM, Romans JI, Dekker FW. Uric acid: association with rate of renal function decline and time until start of dialysis in incident pre-dialysis patients. BMC Nephrol. 2015; 15:91. [27] Zhu P, Liu Y, Han L, Xu G, Ran JM. Serum Uric Acid is Associated with Incident Chronic Kidney Disease in Middle-Aged Populations: A Meta-Analysis of 15 Cohort Studies. PLoS One. 2014; 9: e100801. [28] Sedaghat S, Hoorn EJ, Van Rooij FJA, Hofman A, Franco OH, Witteman JCM, et al. Serum Uric Acid and Chronic Kidney Disease: The Role of Hypertension. PLoS One. 2013; 8: e76827. [29] Postorino M, Marino C, Tripepi G, Zoccali C. Abdominal obesity modifies the risk of hypertriglyceridemia for all-cause and cardiovascular mortality in hemodialisys patients. Kidney Int. 2011; 79: 765-72. [30] Borghi C, Rosei EA, Bardin T, Dawson J, Dominiczak A, Kielstein JT, et al. Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease. J Hypertens. 2015; 33: 172941. [31] Jalal DI, Chonchol M, Chen W, Targher G. Uric Acid as a Target of Therapy in CKD. Am J Kidney Dis. 2013; 61: 134-46. [32] Bose B, Badve SV, Hiremath SS, Boudville N, Brown FG, Cass A, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2013; 29: 406-13.. 35.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. [33] Miller Thurston M, Bryles Phillips B, Bourg CA. Safety and Efficacy of Allopurinol in Chronic Kidney Disease. Ann Pharmacother. 2013; 47: 1507-16. [34] Kahn HA. The Dorn study of smoking and mortality among U.S. veterans: report on eight and one-half years of observation. V: Haenszel W, ed. Epidemiological study of cancer and other chronic diseases. Washington: U.S. Govenment Printing Office; 1966. 1-125 p. [35] Hallan S, De Mutsert R, Carlsen S, Dekker FW, Aasarød K, Holmen J. Obesity, Smoking, and Physical Inactivity as Risk Factors for CKD: Are Men More Vulnerable? Am J Kidney Dis. 2006; 47: 396-405. [36] Orth SR, Hallan SI. Smoking: A Risk Factor for Progresion of Chronic Kidney Disease and for Cardiovascular Morbidity and Mortality in Renal Patients – Absence of Evidence or Evidence of Absence? Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 3: 226-36. [37] Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, Van Der Velde M, Woodward M, Levey AS, et al. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int. 2011; 12: 1331-40. [38] Yeun JY, Levine RA, Mantadilok V, Kaysen GA. C-reactive protein predicts allcause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2000; 35: 469-76. [39] Arici M, Walls J. End-stage renal disease, atherosclerosis, and cardiovascular mortality: Is C-reactive protein the missing link? Kidney Int. 2001; 59: 407-14. [40] Zimmermann J, Herrlinger S, Pruy A, Metzger T, Wanner C. Inflamation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 1999; 55: 64858. [41] Ortega O, Rodriguez I, Gallar P, Carreño A, Ortiz M, Espejo B, et al. Significance of high C-reactive protein levels in pre-dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: 1105-9.. 36.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 7 ZAHVALA Zahvaljujem se vsem, ki so mi pomagali pri izdelavi raziskovalne naloge, predvsem mojemu mentorju izr. prof. dr. Sebastjanu Bevcu, dr. med., za vse nasvete, koristne informacije, pregledovanje izdelka, moralno podporo in pomoč pri izvedbi raziskovalnega dela ter osebju Oddelka za nefrologijo in Oddelka za dializo Univerzitetnega kliničnega centra Maribor za administrativno pomoč in vključevanje v aktivnosti na oddelkih, od koder sem črpal motivacijo za nadaljevanje raziskave. Za konec bi se rad zahvalil Upravnemu odboru Medicinske fakultete Univerze v Mariboru in dekanu red. prof. dr. Ivanu Krajncu, dr. med., za finančno podporo za udeležbo na 6. Slovenskem nefrološkem kongresu. Hvala tudi moji družini ter punci za podporo, ljubezen in zaupanje.. 37.

Petreski T: Hiperurikemija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. 8 ENOTE IN OKRAJŠAVE ACE – angiotenzinska konvertaza AH – arterijska hipertenzija AT1 – angiotensin 1 CRP – C reaktivni protein KLB – kronična levična bolezen GF - glomerulna filtracija HD – hemodializa oGF – ocenjena glomerulna filtracija pKa - kislinska disociacijska konstanta SB – sladkorna bolezen SD – standardna deviacija. 38.