SKOR APRI PADA FIBROSIS HATI YANG
DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN
TESIS
Diajukan Untuk Melengkapi Persyaratan Untuk Mencapai Gelar Magister Dalam Bidang Patologi Klinik Pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Oleh: Dr. SITI HAJAR
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK ILMU PATOLOGI KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H.ADAM MALIK MEDAN
SKOR APRI PADA FIBROSIS HATI YANG
DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN
TESIS
Oleh:
Dr. SITI HAJAR
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK ILMU PATOLOGI KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H.ADAM MALIK MEDAN
Medan, Januari 2012 Tesis ini diterima sebagai salah satu syarat Program Pendidikan untuk mendapatkan gelar Magister Kedokteran Patologi klinik (Mag.Clin Path) di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H.Adam Malik Medan.
Disetujui
Pembimbing Pertama Pembimbing Kedua
Prof.Dr. Burhanuddin Nst, SpPK-KN Prof. Dr.Lukman Hakim
Zain,SpPD-KGEH
Disyahkan oleh
Ketua Departemen Patologi Klinik Ketua Program Studi Departemen FK USU / RSUP H.Adam Malik Patologi Klinik FK USU/
RSUP H.Adam Malik
(Prof.dr.Adi Koesoema Aman,SpPK-KH-FISH) (Prof.DR.dr.Ratna Akbari Ganie,SpPK-KH-FISH)
KATA PENGANTAR
Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih lagi Maha penyayang.
Segala puji dan syukur hanyalah bagi Allah SWT pemilik seluruh alam semesta, Maha pemberi kemudahan dan kelapangan, dan dengan pertolongan Allah jua tesis saya berjudul : “Skor APRI Pada Fibrosis Hati yang dibandingkan dengan FibroScan” sebagai salah satu persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan magister di bidang Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dapat dirampungkan.
Terima kasih, rasa hormat dan penghargaan yang sangat tinggi penulis sampaikan kepada :
Prof.dr.Adi Koesoema Aman,SpPK-KH-FISH sebagai Ketua Departemen patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan yang telah memberi kesempatan, kemudahan dan perhatian selama penulis mengikuti pendidikan.
Prof.DR.dr.Ratna Akbari ganie, SpPK-KH-FISH sebagai Ketua Program Studi Departemen patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan yang selama ini telah banyak memberikan bantuan, bimbingan, nasehat, serta motivasi selama penulis menjalani pendidikan.
Dr.Riecke Loesnihari,SpPK-K, sekretaris Program Studi Departemen patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberi dukungan selama pendidikan.
Prof.Burhanuddin Nst. SpPK(KN) sebagai dosen pembimbing, sekaligus pembimbing pertama dalam penulisan tesis ini, yang senantiasa dengan tulus memberi motivasi, mencurahkan perhatian dan pikirannnya untuk kebaikan penyelesaian tesis ini.
Prof.Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH sebagai pembimbing II yang telah banyak memberikan bimbingan, dukungan dan bantuan sejak awal hingga selesainya tesis ini.
Seluruh guru-guru saya, Prof. Dr. Herman Hariman PhD SpPK-KH-FISH, Dr.Zulfikar Lubis,SpPK-K, Dr.Muzahar,DMM,SpPK-K, dr.Nelly Elfrida S, SpPK.
Drs.Abdul Jalil Amri A,M. Kes, yang memberikan bimbingan dan bantuan dibidang statistik sejak awal penyusunan hingga selesainya tesis ini.
Teman sejawat PPDS Departemen penyakit Dalam Divisi Hepato-Gastroenterologi FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberi bantuan dan kerjasama yang baik pada saat penelitian dilaksanakan.
Seluruh Teman sejawat PPDS, analis dan pegawai Departemen Patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberikan kemudahan dan kerjasama yang baik selama penulis menjalani pendidikan.
Doa senantiasa penulis mohonkan kepada Yang Maha Pencipta tertuju kepada Almarhumah Ibunda Siti Chadijah dan almarhum ayahanda Ahmad Mersa yang selama kehidupannya mencurahkan segenap kasih sayang dan berjuang menyekolahkan penulis, semoga segala amal ibadah dan ilmu bermanfaat penulis mengalir pahalanya tiada henti kepada kedua orang tua penulis. Terima kasih kepada ibunda mertua Ratibah Hanum yang senantiasa memberi doa , dukungan untuk menyelesaikan pendidikan.
Terima kasih dan penghormatan yang tinggi kepada suamiku Zamharir yang telah mendampingi dengan pengertian, kesetiaan, kesabaran, ketabahan, atas perjuangan dan pengorbanan yang telah di berikan, semoga apa yang diraih bermanfaat menambah Ridho Allah SWT, kebaikan dan kebahagiaan keluarga di dunia dan akhirat. Demikian juga kepada keempat putra kesayangan umi; Dingga Yorizqa Z, Rofangga Yota Z, Hilga Yowinfa Z, Gispaga Yope Z, mohon ampun kepada Allah SWT dan umi mohonkan maaf kepada anak-anak umi
karena telah banyak kehilangan perhatian dan kasih sayang selama umi menjalani pendidikan.
Demikian juga kepada seluruh keluarga besar yang dengan ikhlas membantu, mendukung dan memotivasi penulis.
Semoga Allah SWT membalas berlipat ganda atas seluruh bantuan, dukungan dan kemudahan yang telah diberikan.
Semoga Allah SWT tiada henti melimpahkan rahmat dan Hidayah-Nya kepada kita semua.
Medan, Januari 2012
Penulis
DAFTAR ISI Halaman Daftar isi ………... i Daftar singkatan ... iv Daftar Tabel ... v Daftar Gambar ... vi
Daftar lampiran ... vii
Ringkasan ... viii BAB 1
1. Pendahuluan ...
1.1. Latar belakang penelitian ... 1.2. Perumusan masalah ...………...
1.3. Hipotesa penelitian ... 1.4. Tujuan penelitian ………...
1.5. Manfaat penelitian . ………... 1.6. Kerangka Konsep . ………... BAB 2 . Tinjauan Kepustakaan
2.1. Fibrosis hati ...………... 2.2. Sel-sel sinusoidal ... 2.3. Faktor Faktor yang mempengaruhi terjadinya fibrosis hati ...
2.4. Patogenitas fibrosis hati ... 2.4.1. Aktivasi sel HSC ...
2.4.2. Perubahan matriks ektraseluler ... 1 1 5 5 6 6 7 8 9 10 11 14 17
2.4.3. Kematian sel hati ... 2.5. Evaluasi fibrosis hati... 2.5.1. Biopsi Hati ... 2.5.2. FibroScan ... 2.5.3. Pemeriksaan Laboratorium ... 2.5.3.1. Petanda langsung ... 2.5.3.2. Petanda tidak langsung ... 2.6. APRI ... 2.6.1. Aspartat Amino-transferase (AST)... 2.6.2. Trombosit ... BAB 3. Metode penelitian
3.1. Desain penelitian ... 3.2. Tempat dan waktu ... 3.3. Populasi Penelitian ………... 3.4. Subyek Penelitian ………... 3.5. Variabel penelitian... 3.6. Batasan dan defenisi operasional ... 3.7. Perkiraan Besar Sampel ………... 3.8. Analisa Data ………... 3.9. Bahan dan Cara Kerja .
3.9.1. Anamnese ………... 3.9.2. Pengambilan dan pengolahan sampel………... 3.9.3. Pemeriksaan laboratorium sampel darah... 3.9.3.1. Pemeriksaan darah lengkap ...
19 20 20 23 24 24 25 25 27 28 30 30 30 31 31 31 33 33 34 34 35 35
3.9.3.2. Pemeriksaan Aspartat aminotransferase ... 3.10. Pemantapan kualitas pemeriksaan ... 3.11. Ethical Clearance dan Informed Consent ………... 3.12. Kerangka kerja ... BAB IV. HASIL PENELITIAN... BAB V. PEMBAHASAN ... BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN
VI.1. Kesimpulan ... VI.2. Saran ... DAFTAR PUSTAKA . ... 36 37 41 42 43 55 63 63 64 65
DAFTAR SINGKATAN ALT : Alanin aminotrasferase
APRI : Aspartat- to- Platelet Rasio Index AST : Aspartat aminotransferase AUC : Area Under Curve
EDTA : Etilen Diamine Tetra-acetic Acid GOT : Glutamat-Oksaloasetat Transaminase HSC : Hepatic Stellate Cells
IFFC : International Federation of Clinical Chemistry IL : Interleukin
kPa : KiloPascal
MES : Matriks EkstraSeluler MDH : Maleat Dehidrogenase MMP : Matrix Metaloproteinase
NAD : Nikotinamid Adenin Dinukleotida PDGF : Platelet Derived Growth Factor ROS : Reactive Oxygen Spesies ULN : Upper Limit Normal TNF : Tumor Necrosis Factor TGF : Transforming Growth Factor TIMP : Tissue Inhibitor Metalloproteinase
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 1 : Metode evaluasi fibrosis hati. 20
Tabel 2 : Fibrosis marker berdasarkan struktur molekul. 24 Tabel 3 : Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol Precinorm U 39 Tabel 4 : Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol e-check 40
Tabel 5 : Karakteristik sampel 44
Tabel 6 : Gambaran umum hasil penelitian 44 Tabel 7 : Distribusi sampel berdasarkan riwayat penyebab penyakit 45 Tabel 8 : Distribusi stage penyakit berdasarkan hasil pemeriksaan
fibroScan 46
Tabel 9 : Deskriptif berdasarkan penyebab 47 Tabel 10: Jumlah kasus kelompok fibrosis (F1) dan Signifikan fibrosis
(≥F2) berdasarkan hasil pemeriksaan FibroScan 49 Tabel 11: Sensitivitas, spesifisitas, PPV dan NPV skor APRI 50 Tabel 12: Distribusi stage berdasarkan kelompok fibrosis (F1) dan
signifikan fibrosis (≥F2) 51 Tabel 13: Korelasi APRI dengan fibroScan 54
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 1 : Perubahan pada arsitektur hati 9 Gambar 2 : Ilustrasi patogenesis fibrosis hati 13 Gambar 3 : Ilustrasi inisiasi dan maintenance fibrogenesis hati. 14
Gambar 4 : Aktivasi sel HSC. 16
Gambar 5 : Arsitektur sinusoidal dan lokasi sel HSC 18 Gambar 6 : Skor Metavir pada fibrosis hati 22 Gambar 7 : Distribusi sampel berdasarkan riwayat penyebab penyakit 45 Gambar 8 : Grafik distribusi sampel berdasarkan stage. 46 Gambar 9: Distribusi stage berdasarkan hasil Fibroscan berdasarkan
penyebab 49
Gambar 10: ROC Curve (cut-off F1) untuk seluruh sampel. 50 Gambar 11: Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan 52 Gambar 12: Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk
kelompok fibrosis (F1) 53
Gambar 13 : Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1 :Lembar Penjelasan Kepada Subjek Penelitian 75 Lampiran 2 :Lembar persetujuan setelah penjelasan
(informed Consent) 77 Lampiran 3 :Status pasien 78 Lampiran 4 :Data dasar sampel penelitian 79 Lampiran 5 : Tabel dan grafik pemantapan kualitas pemeriksaan
AST menggunakan bahan kontrol Precinorm U dan kontrol e-check untuk pemeriksaan jumlah trombosit 81 Lampiran 6 : Persetujuan Komite Etik Tentang Pelaksanaan
Penelitian Bidang kesehatan 81 a Lampiran 7 : Surat izin penelitian di RSUP HAM 81 b
RINGKASAN
Penyakit hati kronis merupakan masalah kesehatan masyarakat, tetapi sering tidak diketahui, karena tidak menunjukkan gejala untuk waktu yang sangat lama, dan baru terdeteksi ketika fibrosis telah sampai pada keadaan irreversibel.
Fibrosis hati adalah terbentuknya jaringan ikat yang terjadi sebagai respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis yang dapat disebabkan oleh infeksi virus, ketergantungan alkohol, nonalkoholik steatohepatitis dan penyebab lainnya. Bila fibrosis berjalan secara progresif, dapat menyebabkan sirosis hati.
Penentuan derajad fibrosis sangat diperlukan untuk memberikan pengobatan dini dan benar, penting untuk prognosis, juga penentuan derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan riwayat alamiah penyakit dan faktor faktor resiko yang berkaitan dengan progresifitas penyakit.
Pemeriksaan biopsi hepar menjadi gold standart terhadap penilaian dan penegakkan diagnosis penyakit hati kronis, pemeriksaan invasiv ini memiliki beberapa keterbatasan.
FibroScan adalah alat non-invasiv yang dapat mengukur kekakuan jaringan hati, dengan metode transient elastography yang dianggap menjanjikan menggantikan biopsi yang memiliki banyak kelemahan Sampling error lebih kecil, mudah digunakan, tidak membutuhkan anestesi dan rawat inap, tidak nyeri, dan cepat, tetapi teknologi ini masih mahal
dan tidak tersedia secara luas, terbatas pada sentra sentra pelayanan tertentu saja.
Aspartat- to- Platelet Ratio Index (skor APRI) merupakan
pemeriksaan indirect marker meliputi dua parameter pemeriksaan laboratorium yakni pemeriksaan Aspartat aminotransferase (AST) dan jumlah platelet yang rutin dilakukan pemeriksaannya pada semua pasien dan dapat dilakukan di laboratorium di daerah , dengan biaya yang relatif murah. Wai CT memformulasikan indeks rasio aspartat aminotransferase dan platelet (Skor APRI) dengan persamaan:
= Aspartat aminotransferase (AST) (U/L)/ batas atas normal x 100 jumlah platelet(109
AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada gangguan hati kronis yang disertai kerusakan progresif, karena banyaknya sel hati yang hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam mitokondria.
/L).
Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin, suatu hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit sehingga akan terganggu keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan akibat trombositopenia,
Beberapa penelitian telah dilakukan mengenai hubungan antara skor APRI dengan derajad beratnya penyakit hati. Penelitian-penelitian
disamping juga penurunan jumlah trombosit akibat splenomegali dan penekanan sum-sum tulang oleh karena infeksi virus Hepatitis C.
yang mendukung adanya hubungan skor APRI dengan derajad beratnya penyakit hati antara lain Castera dkk (2005), Mahassadi AK dkk (2010), Putte DF dkk (2011). Penelitian lain Wai CT(2006), Kim BK (2007), dan juga Mahtab M (2008) melaporkan hubungan yang lemah antara skor APRI dan hasil histologi hati pada penyakit hati kronik yang disebabkan oleh HBV.
Peneliti ingin mengetahui sejauh mana skor APRI yang relatif murah dan pemeriksaannya dapat dilakukan hampir diseluruh laboratorium di daerah, bermanfaat untuk menilai derajat fibrosis hati pada penyakit hati kronik, dengan membandingkan dengan FibroScan yang masih relativ mahal dan hanya tersedia pada sentra pelayanan tertentu. Penelitian ini dilakukan secara Cross Sectional , dilaksanakan mulai Maret 2011 sampai dengan Juli 2011.
Subjek penelitian ditentukan secara consecutive sampling pada penderita Penyakit Hati Kronik yang menjalani pemeriksaan FibroScan yang dilakukan hanya oleh Prof. Lukman Hakim Zain SpPD-KGEH, penderita yang memenuhi kriteria inklusi, setelah mendapat penjelasan dan menandatangani inform consent, dilakukan anamnese dan pemeriksaan laboratorium, diperiksa kadar serum Aspartat Aminotransferase (AST).
Sebanyak 5 cc sampel darah yang diambil melalui vena punksi dari vena mediana cubiti, selanjutnya dibagi dalam dua tabung. Tabung pertama berisi EDTA 3,6 mg diisi 2 cc darah untuk pemeriksaan darah lengkap
dan diperiksa pada alat sysmex XT 2000 i, tabung kedua dimasukkan sebanyak 3 cc darah tanpa antikoagulan untuk mendapatkan serum dan dilakukan pemeriksaaan AST pada alat Cobass 6000.
Sejumlah 40 orang penderita penyakit hati kronik yang menjalani pemeriksaan fibroScan ikut serta dalam penelitian. Peserta terdiri dari 14 orang (35 %) perempuan dan 26 orang (65%) laki-laki dengan rerata umur 49,98 tahun. 10 orang (25 %) dengan riwayat Hepatitis C Virus (HCV) dan 30 orang (75%) dengan riwayat Hepatitis B Virus (HBV).
Pada analisa Receiver Operating Characteristics (ROC) diperoleh luas area dibawah kurva sebesar 0,285 dan bermakna secara signifikan dengan p < 0,025. Dengan menghitung sensitivitas dan spesifisitas tertinggi diperoleh cut-of APRI untuk stage >F1 atau ≥ F2 (signifikan fibrosis) adalah 0,81.
Pada cut-off > 0,81 diperoleh sensitivitas dan spesifisitas APRI masing – masing 0,73 dan 0,72, Nilai Positif Prediktif value skor APRI adalah 0,61, dan Nilai Negatif Prediktif value adalah 0,82.
Dari hasil uji korelasi Spearmen pada sampel penelitian didapatkan korelasi antara skor APRI dengan FibroScan pada sampel, bermakna secara statistik (r = 0,527, p< 0,00), artinya ada kecenderungan semakin
besar nilai skor APRI, akan semakin tinggi derajad fibrosis hati. Pada kelompok fibrosis F1 dengan uji korelasi Pearson diperoleh bahwa
p<0,178). Sedangkan pada kelompok ≥ F2 (signifikan fibrosis), diperoleh korelasi yang bermakna secara statistik (r= 0,545; p< 0,009).
Kesimpulan dari penelitian ini APRI pada cut-off >0,81 diharapkan dapat dipakai sebagai petanda signifikan fibrosis hati, dengan sensitivitas dan spesifisitas skor APRI masing –masing 0,73 dan 0,72. Nilai positif prediktif skor APRI pada cut-off 0,81 adalah 0,61, dan Nilai negatif prediktif adalah 0,82.
Pada seluruh sampel terdapat korelasi yang bermakna secara statistik skor APRI dengan hasil FibroScan (r=0,527,p<0,001), hal ini menggambarkan bahwa semakin tinggi skor APRI, semakin meningkat pula derajad fibrosis hati.
Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara skor APRI dengan hasil FibroScan pada fibrosis ringan (F1). (r= 0,332; p< 0,178)
Terdapat korelasi positif antara skor APRI dengan hasil FibroScan dan bermakna secara signifikan pada kelompok signifikan fibrosis (≥F2) (r=0,545, p< 0,009 ). Hal ini menggambarkan bahwa semakin tinggi skor APRI, semakin meningkat pula derajad fibrosis hati.
