BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Endometriosis
Endometriosis adalah implan jaringan (sel-sel kelenjar dan stroma)
abnormal mirip endometrium (endometrium like tissue) yang tumbuh di sisi
luar kavum uterus, dan memicu reaksi peradangan menahun.1
Di Amerika Serikat, endometriosis ditemukan 5-10% pada
perempuan usia produktif , sementara di Indonesia ditemukan 15-25%
perempuan infertil disebabkan oleh endometriosis, sedangkan prevalensi
endometriosis pada perempuan infertil idiopatik mencapai 70-80%.7
Faktor risiko endometriosis termasuk usia, peningkatan jumlah lemak
tubuh perifer, dan gangguan haid (polimenore, menoragi, dan
berkurangnya paritas). Kebiasaan merokok, olahraga, dan penggunaan
kontrasepsi oral dapat bersifat protektif. Belum ada bukti yang
menunjukkan bahwa mengendalikan faktor risiko dapat mencegah
munculnya endometriosis. Faktor genetik berperan 6-9 kali lebih banyak
dengan riwayat keluarga terdekat menderita endometriosis.8
Ada beberapa teori terkait patogenesis endometriosis diantaranya:
9-11
1. Teori Menstruasi Retrograd
Teori pertama oleh Sampson didasari atas 3 asumsi yaitu terdapat
darah haid berbalik melewati tuba falopii, sel-sel endometrium yang
sel-sel endometrium yang mengalami refluks tersebut dapat menempel
ke peritoneum dengan melakukan invasi, implantasi dan proliferasi.
Teori ini mendapat bantahan dengan alasan hal ini tidak mungkin
karena sistem imun tidak dikerahkan untuk menyerang sel
endometrium, yang merupakan self-antigen. Fakta lain adalah
endometriosis dapat terjadi setelah ligasi tuba yang kambuh setelah
pembedahan atau de novo.
2. Teori Metaplasia Soelomik
Teori ini menyatakan bahwa endometriosis berasal dari perubahan
metaplasia spontan dalam sel-sel mesotelial yang berasal dari epitel
soelom (terletak dalam peritoneum dan pleura). Teori ini dapat
menerangkan endometriosis yang ditemukan pada laki-laki, sebelum
pubertas dan gadis remaja, pada wanita yang tidak pernah
menstruasi, serta yang terdapat di tempat yang tidak biasanya. Akan
tetapi, penelitian belum bisa menunjukkan sel-sel peritoneum mampu
berdiferensiasi menjadi sel-sel yang mirip endometrium.
3. Teori transplantasi langsung akibat transplantasi langsung jaringan
endometrium pada saat tindakan yang kurang hati-hati seperti saat
seksio sesaria, operasi bedah lain, atau perbaikan episiotomi, dapat
mengakibatkan timbulnya jaringan endometriosis akibat bekas parut
4. Teori genetik dan imun
Endometriosis 6-7 kali lebih sering ditemukan pada hubungan keluarga ibu dan anak dibandingkan populasi umum, karena endometriosis mempunyai suatu dasar genetik, seperti abnormalitas
MMP, ganguan sel NK, dan sebagainya.
5. Faktor endokrin
Perkembangan dan pertumbuhan endometriosis tergantung kepada
estrogen (estrogen-dependent disorder) dan peningkatan reseptor
progesteron tipe A.
6. Teori Halban
Teori Halban mengatakan bahwa endometriosis yang terjadi pada
organ jauh akibat sel endometrium yang hidup menyebar melalui
pembuluh darah dan limfatik. Teori ini menjelaskan kejadian
endometriosis yang jarang terjadi di ekstra pelvis, seperti di otak dan
paru - paru, tapi tidak menjelaskan lesi pelvik yang biasa terjadi yang
mengacu akibat lokasi berdasarkan posisi gravitasi.
7. Teori penyakit sel endometrium dengan mekanisme seluler
Inflamasi, ekspresi gen, dan molekular berhubungan dengan
Diagnosis endometriosis dapat ditegakkan melalui:2
1. Anamnesis: dismenorrhea, dyspareunia, diskezia, gangguan miksi,
gangguan haid, dan infertilitas.
2. Pemeriksaan fisik: pemeriksaan ginekologik, khususnya pada
pemeriksaan vagino-rekto-abdominal, ditemukan pada endometriosis
ringan benda-benda padat sebesar butir beras sampai butir jagung di
kavum Douglasi, dan pada ligamentum sakrouterinum dengan uterus
dalam retrofleksi dan terfiksasi. Ovarium mula-mula dapat diraba
sebagai tumor kecil, akan tetapi dapat membesar sampai sebesar
3. Klasifikasi
Tabel 2.1. American Society for Reproductive Medicine Revised Classification off
Endometriosis.1Jika ujung fimbria tuba Fallopii tertutup sempurna, penilaian densitas
menjadi 16. Stadium: Stadium I (minimal): 1-5; Stadium II (ringan): 6-15; Stadium III
(moderat): 16-40; Stadium IV (berat): >40. Dalam hal ini, permukaan uterus disebut
Gambar 1. American Society for Reproductive Medicine Revised
Classification of Endometriosis
Penatalaksanaan dapat dibagi menjadi terapi medikamentosa dan terapi
pembedahan, yaitu:
1. Terapi medikamentosa diindikasikan kepada pasien yang ingin
Jenis Kandungan Fungsi Mekanism
Terapi konservatif merupakan modalitas untuk pasien yang hanya ingin
meredakan nyeri atau meredakan nyeri dengan kondisi fertil. Bagi pasien
terapi bedah merupakan pilihan. Pembedahan terbagi atas terapi bedah
definitif dan koservatif. 4,5,6,7
a. Terapi bedah definitif meliputi histerektomi total dengan salfingo-ooferektomi bilateral. Setelah pembedahan defenitif dilakukan,
pasien diberikan terapi sulih hormon (Hormone Replacement
Theraphy).
b. Terapi bedah konservatif bertujuan untuk mengembalikan posisi anatomi panggul dan mengangkat semua lesi endometriosis yang
terlihat.
2.2 Infertilitas pada endometriosis
Infertilitas pada endometriosis dapat disebabkan oleh mekanisme
blok sperma dan ovum oleh karena endometriomata serta abnormalitas
sistemik dan cairan peritoneal. Abnormalitassistemik dan cairan peritoneal
berupa adanya proses ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan yang
akan dibahas selanjutnya.15
Ketidakseimbangan oksidan-antioksidan pada endometriosis
menyebabkan infertilitas dimana ditemukan konsentrasi oksidan berupa
ROS yang tinggi sedangkan kadar antioksidan tetap. Menstruasi
retrograde seperti pada teori Sampson menyebabkan kehadiran sel
endometrium di kavum peritoneal yang akan memancing kedatangan
monosit. Monosit akan mengeluarkan sekresi sitokin yang merupakan
reaksi pro inflamasi di pelvis serta memproduksi makrofag. Makrofag akan
hemoglobin dan haem juga dikeluarkan oleh eritrosit. Haem berisikan
molekul reduksi yang dapat merangsang ROS yang berakibat
pembentukan peroksidase lipid sitotoksik dan kerusakan DNA.16
Akibat konsentrasi ROS yang tinggi maka kadar lipid peroksidase
akan meningkat terutama pada area yang kaya akan makrofag seperti di
jaringan endometrium . Di jaringan endometrium , akibat tingginya proses
oksidatif melalui lipid peroksidase, maka terjadilah pengrusakan sel
seperti kerusakan plasmamembran sel sperma dan membran akrosomal
sperma sehingga kemampuan motilitas spermatozoa dalam berikatan dan
penetrasi oosit akan menurun. Selain itu juga terjadi kerusakan sel
endometrium dan oosit karena lipid peroksidase akan mengambil elektron
dari lipid pada membran sel sehingga implantasi embrio akan terganggu
dan timbullah infertilitas.15
Gambar 2. Ketidakseimbangan oksidan – antioksidan pada endometriosis
2.3 HOXA10
Gen Homeobox adalah gen yang mengandung sekuens DNA
pendek yang sangat diproteksi (Higly conserved) sepanjang 180 bp. Gen
sangat diproteksi yang dikenal sebagai homeodomain.Protein yang
mengandung homeodomain ini berfungsi sebagai faktor transkripsi
(transcriptional factor) yang akan berikatan pada sekuens DNA yang
spesifik (Specific DNA sequences) pada daerah promoter gen target dan
berperan dalam regulasi perkembangan jaringan atau organ tubuh.
Gen-gen homeobox dapat dikelompokkan ke dalam 2 kelompok besar yaitu:17
1. Gen-gen homeobox yang berkelompok (Clustered Homeobox
Genes). Gen-gen pada kelompok ini tersusun secara berkelompok.
Ada 38 gen yang tersusun dalam kelompok yang terletak pada 4
kromosom yang berbeda yaitu Hox A, B, C dan D. Gen-gen
iniberperan penting dalam proses segmentasi dan penentuan aksis
antero-posterior pada embrio.
2. Gen-gen homeobox yang tidak berkelompok (Unclustered Homeobox
Genes) . Gen-gen pada kelompok ini tidak terletak pada 4 daerah
diatas. Gen-gen yang termasuk kelompok ini berperan dalam
regulasi pertumbuhan (growth control), organogenesis atau
penentuan fenotif sel. Misal gen Pit-1 yang mengkode protein
homeodomainyang merupakan reseptor untuk faktor GHRF (Growth
Hormone Releasing Factor); gen Insulin Promoter factor -1 (IPF-1)
yang mengkode protein yang diperlukan untuk perkembangan
pankres pada tikus.
Gen HOX, homeobox, homolog dengan gen HOM-C (Homeotic
complex) pada lalat buah Drosophila melanogaster kombinasi dengan
lebih 39 gen HOX dengan 4 kromosom, 183 bp dan 61 asam amino yang
terdistribusi dalam grup A, B, C, dan D. Keempat pengelompokan ini
sesuai dengan potensi redunditas genetiknya. Berikut adalah jenis HOXA
yang ada di sistem genitourinari dan genitalia.18
Gambar 4. Jenis HOXA pada alat reproduksi wanita
Karakteristik gen HOX ini adalah kolinearitasnya sepanjang aksis
anterior-posterior pada sekuensi yang sama pada kromosom tertentu.
Pada saat embriogenesis, pertama sekali yang diaktivasi adalah 3’ di
bagian kranial sampai 5’ di bagian kaudal. Penelitian Kelly et al. (2005)
dilakukan untuk menentukan elemen autoregulasi terhadap persistensi
ekspresi HOXA10. Regio regulatori 5’ HOXA10 diklon menjadi reporter
pGL3-Luciferase yang dinilai dengan assay elektroforetik. Hasil penelitian
menunjukkan sebanyak 370 bp ekspresi reproter yang menunjukkan
adanya hubungan yang signifikan dengan regio ini.19
Gen homeobox adalah gen utama yang bertanggung jawab dalam
mempengaruhi mekanisme mengkode faktor transkipsi activator dan
reseptor gen myriad untuk perkembangan struktur anatomis. Mekanisme
ada pada pengikatan region promoter gen target 5’-TAAT-3’. Hal ini akan
mengaktifkan inhibitor 1A cyclin dependent kinase, gen pada jalur Wnt,
ITGB3, IM Emx2, integrin beta-3, IGFBP-1, inhibitor CDK, famili Wnt,
FK506 binding protein 4, reseptor prostalglandin EP-3, dan EP-4.4
Sebelum ditranskipsikan ke DNA, HOX akan berikatan terlebih
dahulu dengan Pbx1 membentuk heterodimer. HOXA10 dibantu oleh
Pbx1 dengan elemen cis sama pada sel myeloid tidak terdiferensiasi dan
bila dibantu oleh Pbx2 akan membentuk heterodimer HOXA10/Pbx2
dalam aktivasi faktor transkipsi integrin β3 sel endometrium. Belakangan
ini heterodimer HOXA10/Pbx2 juga berhubungan dengan peningkatan
transkipsi sel mieloid . Pada sel mieloid, over ekspresi HOXA10 mengikat
DUSP4 pada dua elemen cis pada lengan 5’ yang melekat pada promoter.
Hal ini mencegah down regulasi eksprsi Mkp2 dan transkipsi DUSP4 saat
mielopoiesis. Apoptosis akan melemah dan akhirnya resisten sehingga
memicu leukemia mieloid.20,21
Baru-baru ini, ditemukan kaitan HOXA-10 dengan EMX2 yang
secara siklik diekspresikan pada endometrium manusia dewasa. HOXA10
dan EMX2 bersifat inversi di mana kenaikan HOXA10 mendownregulasi
EMX2. Efek dari mediator ini adalah anti proliferatif pada traktus
genitourinari, perkembangan duktus Mullerian, dan implantasi uterus.
Mencit yang ditransfeksi dengan cDNA Emx2 menunjukkan 40%
untuk implantasi embrio. Jalur HOXA-10 dan EMX-2 ditemukan
independen dengan Pbx yang dimediasi Meis-1.22,23
Gambar 5. Ekspresi dan pewarnaan HOXA 10 pada dinding endometrium
2.4. Imunohistokimia HOXA10
Imunohistokimia adalah sebuah metode pemeriksaan dengan
menggunakan prinsip antibodi dengan spesifikasi yang tinggi untuk
menunjukkan lokasi dan keberadaan sebuah protein di dalam jaringan.38
Prinsip imunohistokimiawi meliputi langkah:
1. Fixing and embedding jaringan
2. Cutting and mounting jaringan
3. Deparafinizing and rehydrating jaringan yang telah dilakukan diseksi
4. Antigen retrieval
5. Pewarnaan Immunohistokimia
7. Dehidrasi dan stabilisasi dengan medium mounting
8. Pengamatan pewarnaan dibawah mikroskop.
Hasil pemeriksaan imunohistokimia tersebut diinterpretasikan
berdasarkan gabungan antara kualitas intensitas ikatan antigen dengan
antibodi yang terbentuk di sitoplasma atau inti sel dengan persentase sel
yang terwarnai dalam lapang pandang.38
2.5. Perbedaan ekspresi HOXA10 pada jaringan endometrium pasien endometriosis infertil dibandingkan jaringan endometrium normal.
Sel endometrium normal diketahui berbeda dengan jaringan
endometrium ektopik. Ada beberapa teori yang mendasari endometriosis
diantaranya yang paling terkenal teori Mullerian dan teori Menstruasi
Retrograde. Bila digabungkan kedua teori menyatakan bahwa
endometriosis berasal dari metaplasia sel embrionik mesenkim yang
dipicu estradiol. Sel-sel ini secara random tersebar di pelvik saat
organogenesis dengan jalan yang menurun dari duktus Mullerian sampai
pelvik . Penelitian Hull et al. (1998) telah menunjukkan adanya ketidak
normalan implantasi jaringan endometrium pada pasien endometriosis
yang dipicu oleh HOXA10.24
Pertumbuhan jaringan endometrium ektopik tidak terlepas dari
growth factor. Sistem EGF berhubungan erat dengan regulasi
fungsional dari sistem EGF yang berhubungan dengan heterogenitas
genotipik endometrium bervariasi baik kuantitas maupun kualitasnya.
Sekresi EGF yang meningkat pada endometriosis ditunjukkan
berhubungan dengan tingginya mekanisme transkipsi gen HOX, suatu
faktor homeodomain yang krusial untuk morfogenesis embrionik gen-gen
pertumbuhan dan diferensiasi yang esensial. Pada penelitian ditunjukkan
ekspresi gen HOXA10 mengalami down regulasi pada endometrium
ektopik.25,26
Endometriosis secara jelas berkaitan dengan abnormalitas
estrogen dan progesteron. Baik estrogen maupun estradiol berperan
sebagai mitogen kuat dalam fokus endometrium. Salah satu gen yang
menjembatani hal ini adalah HOXA10 yang diekspresikan pada nukleus
sel glandular dan sel stroma. Secara fisiologis, pada fase sekretori, sel
epitel endometrium akan kehilangan reseptor progesteron. Hal ini akan
mengakibatkan konsentrasi progesteron serum meningkat. Kadar
progesteron yang meningkat akan mengaktifkan gen HOXA10. Gen
HOXA akan meningkat 25 kali lebih banyak apabila kadar progesteron
meningkat dari 10-9 sampai 10-6 m.6
Pada endometriosis juga akan terjadi peningkatan kadar estrogen
yang berasal dari tiga tempat. Pertama, estrogen berasal dari estradiol
yang disekresikan dari ovarium dan mencapai jaringan endometriosis.
Estrogen ini juga berasal dari tumpahan pada saat terjadi ruptur folikular
saat ovulasi dimana estradiol akan tertumpah dalam jumlah yang banyak
mengkonversi androstenedione yang bersirkulasi menjadi estrone yang
kemudian dikonversi menjadi estradiol dan mencapai endometriosis.
Ketiga, sumber estradiol lainnya adalah kolesterol yang diubah menjadi
estradiol secara molekular di endometriosis karena jaringan endometriosis
mengekspresikan gen steroidogenik termasuk aromatase. Aromatase
akan meningkatkan kerja sitrokrom P450. Sitokrom P450 akan mengkode
sitokrom P450c17a, enzim dengan 17 alfa hidroksilase dan 17,20 lyase,
untuk mengkatalisis biosintesis estrogen dimana androstenedione akan
diubah menjadi estrone dan testosterone menjadi estradiol.9
Akibat ketiga proses diatas, jaringan endometriosis memiliki kadar
estrogen yang tinggi dimana estrogen merupakan agen yang memanggil
makrofag, peptida neurotropik seperti nerve growth factor, enzim untuk
remodeling jaringan seperti matriks ekstraselular, substansia pro
angiogenik seperti vascular endothelial growth factor (VEGF), dan
interleukin 8. Selain itu, lesi endometriosis juga mensekresi sitokin
proinflamasi berupa interleukin 1 beta, interleukin 8, interleukin 6, dan
tumor necrosis factor alfa. Keseluruhan mediator pro inflamasi ini akan
mengakibatkan produksi ROS sehinga terjadi infertilitas seperti yang telah
dibahas diatas.6,27
Daftary et al. (2004) melakukan penelitian untuk menentukan
apakah estrogen dan progesteron mempengaruhi HOXA10 dengan
transfeksi uterus mencit dengan pcDNA3.1/HOXA10. Hasil penelitian
menunjukkan progesteron mensupresi infiltrasi eosinofil endometrium dan
reseptor testoteron yang meningkat dalam endometriosis dapat men down
regulasi ekspresi siklik HOXA10 melalui metilasi gen ini. Kim et al. (2007)
pada penelitiannya menunjukkan metilasi terjadi pada fragmen 1 pada
regio promoter 5’ gen HOXA. Bahkan, ditemukan metilasi mutasi silens
pada intron 1 fragmen 2 dan 3 walaupun tidak terlalui signifikan. Wu et al
(2006) melakukan penelitian pada 6 jaringan endometrium penderita
endometriosis untuk diperiksa DNA nya dengan PCR. Sekuensi dilakukan
dengan bisulfida 3 fragmen pada 2 regio HOXA10 untuk menemukan pola
metilasi. Pada 3 fragmen, ditemukan perbedaan metilasi yang signifikan
dibandingkan jaringan endometrium normal. Endometrium ektopik juga
mengekspresikan ekspresi rendah dari 17-beta-hidroksisteroid
dehidrogenase 2, ekspresi luas aromatase, dan perubahan kadar reseptor
progesteron subtipe beta yang meningkat 140 kali.4,22,28-30
Gambar 6.Pemeriksaan PCR HOXA 10 pada jaringan endometrium
penderita endometriosis
Browne et al. (2006) melakukan penelitian laboratorium dengan
menggunakan 20 jaringan endometrium eutopik wanita reproduktif dan 20
analisis kuantitatif ekspresi HOXA10 dengan imunohistokimia dengan
ukuran skor H. Baik jaringan eutopik dan ektopik endometrium
mengekspresikan HOXA10. Hasil penelitian menunjukkan rerata skor H
ekspresi HOXA10 hanya 1,3 pada jaringan endometriosis ektopik dan
mencapai 7,6 pada jaringan eutopik. Epitel glandular pada kedua jaringan
menunjukkan ekspresi HOXA10 yang rendah.31
Szczepanska et al. (2011) melakukan penelitian pada 15 jaringan
endometriosis dan 10 jaringan normal dari pasien wanita infertil yang
menjalani laparoskopi atau histeroskopi. Pertama, jaringan endometrium
dianalisis dengan RNeasy Protect Mini kit untuk isolasi RNA, reverse
transkipsi kemudian diperiksa dengan real time PCR. Sebanyak 100 mg
jaringan dinilai kadar proteinnya dengan Western blot. Lokalisasi HOXA10
dna HOXA11 dianalisis dengan imunohistokimia. Hasil menunjukkan
penurunan level transkipsi HOXA10 dan HOXA11 yang signifikan
(p=0,003 dan p=0,012) pada jaringan endometriosis dibandingkan kontrol.
Namun, tidak ditemukan penurunan protein HOXA10 yang signifikan
(p=0,074) walaupun HOXA11 ditemukan secara signifikan menurun
(p=0,0015). Dari pemeriksaan imunohistokimia, ditemukan HOXA10 dan
Gambar 7. Pemeriksaan imunohistokimia HOXA 10 pada jaringan
endometrium normal.
Lebih jauh lagi mengenai HOXA10, penelitian menemukan gen ini
juga menjembatani hubungan endometriosis dan infertilitas. Hubungan
antara endometriosis dan infertilitas jelas ada walaupun mekanisme
molekular yang mendasari keduanya belum diketahui secara pasti. Hal ini
berkaitan dengan lemahnya ovulasi, inflamasi pelvik, dan penurunan
reseptivitas endometrium. Dari berbagai penelitian ditunjukkan hasil yang
kontroversial di mana HOXA10 down regulasi tetapi pada beberapa
penelitian menunjukkan ekspresi level protein yang normal.6
Kadar estrogen yang meningkat akan menyebabkan penurunan
progesteron dan terjadilah defek reseptivitas endometrium.2,3
Desidualisasi uterus adalah mekanisme implantasi jaringan endometrium
utama yang dikontrol oleh proliferasi dan diferensiasi sel stroma. Gen
teregulasi, ditemukan dalam ekspresi yang tinggi di sel stroma desidua.
Gen HOXA ditemukan dalam ekspresi yang up regulasi pada fase
midluteal. Gen HOXA10 juga memicu perkembangan dan diferensiasi
fokus endometriosis yang berkembang dari remnan duktus dan epitel
mesonefrik. Kemudian, down regulasi HOXA10 menyebabkan mis
implantasi jaringan endometriosis pada superfisial dan retroperitoneal
pelvik melalui inhibisi IGFBP1 jalur H+dbcAMP. Selain itu, down regulasi
HOXA10 juga meningkatkan reseptor mRNA GABA-A.31-35
Pada manusia normal, gen HOXA10 akan meningkat pada fase mid
sekresi untuk mepersiapkan implantasi. Penelitian Wei et al (2009) pada
manusia menunjukkan bahwa gen HOXA10 down regulasi pada fase mid
sekretori pada endometrium pasien dengan endometriosis. Walaupun
Burney et al (2007) tidak menunjukkan adanya down regulasi. Begitu pula
dengan penelitian - penelitian yang mencoba melakukan analisis pada
mencit dengan delesi HOXA10, menunjukkan ovulasi yang baik tetapi ada
defek desidualiasi yang buruk dengan penurunan responsivitas sel stroma
yang menurun drastis. Secara makroskopis ditemukan perdarahan dan
disorganisasi pada tempat implantasi dan lumen berdekatan.3
Diaz et al. (2000) dan Gashaw et al. (2006) yang menunjukkan hasil
yang kontroversial dalam ekspresi HOXA10 dalam endometriosis.
Penelitian Bagot et al. (2000) menunjukkan transfeksi endometrium mencit
dengan oligodeoksiribonukleotida anti sense HOXA10 ditemukan secara
signifikan menurunkan jumlah lokasi implantasi pada mencit. Matsuzaki et
mRNA HOXA10 pada pasien endometriosis. Hasil penelitian menunjukkan
nilai yang lebih rendah dibandingkan kontrol. Pada wanita dengan
endometriosis, terutama stadium III dan IV, terjadi metilasi HOXA10 di
jaringan endometriotik ektopik superfisial yang menurunkan ekspresinya.
Kim et al. (2006) kemudian melakukan penelitian pada babon yang
diinduksi endometriosis. Pada bulan ke-3, 6, 12, dan 16, jaringan
endometriosis ektopik diambil dari hewan pada fase mid luteal. Hasil
analisis HOXA10 menunjukkan ekspresi yang menurun pada bulan ke 3
dan 6 dan baru menurun secara signifikan pada bulan ke 12 dan 16.5,36-37
2.6 KERANGKA TEORI
Kadar estrogen di endometriosis meningkat
Kolesterol di
Kadar estrogen di endometrium meningkat
Kadar progesteron di endometrium menurun
Metilasi gen HOXA10 pada 5’ fragmen 1
2.7 KERANGKA KONSEP
Variabel Independen Variabel Dependen
Endometrium pada penderita
endometriosis Ekspresi Gen
