BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Kanker Ovarium
2.1.1 Insidensi
Berdasarkan SEER tahun 2014, ditemukan lebih dari 20.000 kasus baru kanker ovarium setiap tahunnya dan mepresentasikan 1,3% dari penyebab kematian akibat seluruh kanker di Amerika Serikat dengan angka ketahanan hidup 5 tahun sebesar 44,6%.10
Di Finlandia, kanker ovarium menempati urutan kelima penyebab utama kematian dari seluruh kanker ginekologi, menyebabkan sekitar 300 kematian setiap tahunnya. Pada tahun 2004 ditemukan 486 kasus baru. Tingkat insiden tertinggi terjadi di negara-negara maju, khususnya di Eropa. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun di Finlandia menjadi 49 %. Mortalitas kanker ovarium sesuai dengan usia adalah 5.3 per 100.000 orang dalam setahun.1
2.1.2 Etiologi
payudara merupakan faktor resiko yang paling penting untuk kanker ovarium dan ini dapat di telusuri dari mutasi gen yang diturunkan pada salah satu dari dua gen. BRCA1 dan BRCA2 ditemukan 10% dari semua kanker ovarium. Selain faktor genetik, proses penuaan merupakan faktor resiko untuk kanker ovarium, karena insiden meningkat seiring pertambahan usia. Selain itu, ligasi tuba dan histerektomi menunjukkan penurunan resiko kanker ovarium.11,12,17,18
2.1.3. Faktor Prognostik Kanker Ovarium
Sekarang ini, terapi utama pada pasien kanker ovarium adalah pembedahan yang dapat diikuti dengan kemoterapi. Pilihan terapi dipengaruhi oleh beberapa faktor prognostik. Faktor prognostik yang paling kosisten berpengaruh pada berbagai penelitian adalah stadium dan penyakit residu paska operatif. Sebagai tambahan, meskipun jarang, usia saat diagnosis, derajat histopatologi, dan subtipe histopatologi secara independen memprediksi ketahanan hidup pada beberapa penelitian. 19,20,21,22
2.1.3.1 Usia
suatu faktor independen untuk memprediksi ketahanan hidup pada beberapa studi. 24
Angka ketahanan yang buruk pada pasien yang lebih tua mungkin berhubungan dengan terdiagnosanya pasien setelah stadium lanjut, atau mungkin terapi yang kurang agresif yang dilakukan pada wanita usia tua.25,26
2.1.3.2 Stadium
Stadium FIGO menunjukkan prognostik yang paling konsisten dibandingkan faktor yang lain dan dapat mewakili kriteria dasar untuk menseleksi pemilihan terapi yang strategis pada setiap pasien19,20,27. Adapun stadium pada kanker ovarium adalah sebagai berikut :
Stadium kanker ovarium berdasarkan International Federation Gynecologist and Obstetricians (FIGO) Tahun 2013 :
Stadium I IA
IB
IC
Tumor terbatas pada ovarium atau tuba fallopi
Pertumbuhan terbatas pada satu ovarium (kapsul intak) atau tuba fallopi; tidak ada tumor pada permukaan peritoneum, tidak ada sel maligna dalam asites atau bilasan peritoneum
Pertumbuhan terbatas pada kedua ovarium (kapsul intak) atau tuba fallopi; tidak ada tumor pada permukaan peritoneum, tidak ada sel maligna dalam asites atau bilasan peritoneum
fallopi, yang diikuti dengan IC1 :surgical spill
IC2: ruptur kapsul sebelum operasi atau tumor pada permukaan ovarium atau tuba fallopi
IC3 : sel maligna pada asites atau bilasan peritoneum Stadium II
IIA
IIB
Pertumbuhan pada satu atau kedua ovarium atau tuba fallopi dengan perluasan ke panggul (di bawah pinggir pelvik) atau kanker peritoneum primer
Perluasan dan atau implantasi pada ke uterus dan/ atau tuba fallopi dan/ atau ovarium
Perluasan ke jaringan intraperitoneal pelvis lainnya Stadium III
IIIA1
IIIA2
Tumor mengenai satu atau kedua ovarium dan atau tuba fallopi, atau kanker peritoneum primer, dengan perluasan ke peritoneum diluar pelvis dan/atau metastasi ke kelenjar getah bening retroperitoneal yang dipastikan secara sitologi atau histopatologi.
Kelenjar getah bening retroperitoneal saja (dibuktikan secara sitologi atau histopatologi)
IIIA1(i) : Metastasis kurang dari 10 mm pada diameter terbesar
IIIA1(ii): Metastasis lebih dari 10 mm pada diameter terbesar
IIIB
IIIC
keterlibatan kelenjar getah bening retroperitoneal.
Metastasis ke peritoneum secara makroskopis di atas pelvis kurang dari 2 cm pada diameter terbesar dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening retroperitoneal.
Metastasis ke peritoneum secara makroskopis di atas pelvis lebih dari 2 cm pada diameter terbesar dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening retroperitoneal ( termasuk perluasan tumor ke kapsul hati dan limpa tanpa keterlibatan parenkim organ tersebut ) Stadium IV
IVA IVB
Metastasis jauh selain metastasis peritoneum Efusi pleura dengan sitologi positif
Metastasis parenkim dan metastasis ke organ ekstra abdominal (termasuk KGB inguinal dan KGB di luar kavum abdomen)
pasien kanker ovarium epitel berdasarkan stadium yaitu stadium awal sebesar 80,1% dan stadium lanjut sebesar 35,6%.4
Gambar 1.2. Grafik Angka Ketahanan Hidup 5 tahun Pasien Kanker Ovarium berdasarkan stadium28
2.1.3.3 Subtipe dan Derajat Histopatologi
Tabel 1.2. Klasifikasi Histopatologi Kanker Ovarium Epitel Modifikasi dari WHO 2003.29
Subtipe Histopatologi Frekuensi OS 5 tahun
Serous adenocarcinoma 30-70% 37%
Mucinous adenocarcinoma 5-20% 63%
Endometrioid adenocarcinoma 10-20% 60%
Clear cell adenocarcinoma 3-10% 59%
Transitional cell carcinoma rare 35% Malignant Brenner tumor
Squamous cell carcinoma rare 28%
Mixed epithelial 0.5-4% 57%
Undifferentiated carcinoma 4-7% 6-37% Unclassified adenocarcinoma rare not yet known
karsinoma ovarium serosa dan epitel non-clear cell, telah terbukti menunjukkan prognosis buruk pada tahap lanjut dengan ketidakpekaan terhadap kemoterapi berbasis platinum. Namun, signifikansi dari subtipe histopatologi sebagai prediktor prognosis independen tetap bersifat kontroversial dalam kanker epitel ovarium.29,30,31,32
Sistem grading untuk karsinoma epitel ovarium yang paling banyak digunakan adalah dari FIGO dan WHO, yang didasarkan pada struktur dari tumor. Sedangkan di Finlandia sistem grading yang dipakai dan sudah direkomendasikan oleh divisi Finlandia International Academy of Pathology adalah sistem grading Threeclass yang dibuat berdasarkan bentuk dan nukleus atipik dari tumor. Stadium histologi memiliki nilai prognostik pada kanker epitel ovarium, terutama pada stadium awal. 29
Kanker ovarium jenis epitelial dibagi sesuai derajat / differensiasinya:
- GX : Grading tidak dapat ditentukan
- G1 : Berdifferensiasi baik
- G2 : Berdifferensiasi sedang
- G3 : Berdifferensiasi buruk.
pada tumor berdifferensiasi baik adalah 82,7% dan yang berdifferensiasi buruk (sedang-berat) adalah 55,1%.4
2.1.3.4 Volume Residu Tumor
Penatalaksanaan utama pada kanker ovarium adalah dengan cara pembedahan untuk mengangkat massa tumor dan kemudian melakukan penentuan stadium (surgical staging), selanjutnya ditentukan apakah diperlukan pemberian terapi adjuvant seperti: pemberian obat-obat sitostatika atau kemoterapi, radioterapi dan immunoterapi.11,12
Penatalaksanaan pembedahan yang baku untuk penentuan stadium (surgical staging) harus dilakukan pada karsinoma ovarium. Penatalaksanaan pembedahan merupakan prosedur yang dapat menghilangkan fungsi reproduksi wanita. Tindakan pembedahaannya disebut dengan pembedahan radikal. Jika tindakan pembedahan pada pasien kanker usia muda dilakukan, perlu dipertimbangkan untuk mempertahankan fungsi reproduksinya, sehingga pembedahan radikal sebisanya dihindari dengan pertimbangan pada syarat-syarat tertentu, sehingga tidak perlu dilakukan pengangkatan uterus dan ovarium yang sehat. Tindakan pembedahan ini disebut dengan pembedahan konservatif.11.12
optimal sangat diharapkan, melihat perbandingan angka ketahanan hidup 3 tahun pada pasien pasca operasi sitoreduktif adalah 72,4% pada pasien tanpa sisa residu tumor, 65,8% dengan residu tumor minimal, dan 45,2% dengan residu tumor makroskopik lebih dari 1 cm.
19,20,21 Defenisi dari optimal reseksi masih belum konsisten, namun
residu tumor kurang dari 1 cm pada diameter maksimal menggambarkan sitoreduktif yang optimal berdasarkan pada The Gynecological Oncology Group.20,33
2.2 Platelet Dan Limfosit Pada Kanker
chemokin dan bekerja secara autokrin dan parakrin untuk mengatur dan membentuk pertumbuhan dan progresi tumor.34,35 Inflamasi sistemik berhubungan dengan pelepasan beberapa mediator pro-inflamasi seperti interleukin-1,IL-3 dan IL-6 yang diketahui dapat menstimulasi proliferasi megakariosit dan aktivasi platelet yang nantinya akan menghasilkan faktor pro-angiogenik yang merupakan hal penting dalam pertumbuhan tumor. Selain itu, sejumlah mediator immmunologi seperti IL-10 dan TGF-β dilepaskan, yang akan menyebabkan efek immunosupresif yang signifikan dengan konsekuensi gangguan fungsi limfosit dan pengurangan jumlah limfosit.7,34,36,37,38
pertumbuhan dan differensiasi megakariopoetik secara besar. Megakariopoetik juga mempunyai kemampuan yang sama untuk menghasilkan sitokin inflamasi, yang juga mempengaruhi sel endotel sumsum tulang untuk menyokong megakariositopoesis.39,40,41
Adhesi platelet dengan sel tumor dapat membantu sel tumor membentuk koloni intravaskular atau ekstravasasi ke organ target. Membran platelet mengandung lapisan tebal dari integrin glikoprotein, dan selektin yang memediasi adhesi dan agregasi platelet. Adherensi platelet dengan sel tumor pada penelitian eksperimental in vivo metastasis paru, meningkatkan interaksi sel tumor dengan monosit, dan meningkatkan lisis sel tumor oleh sel natural killer. Adherensi platelet juga melindungi sel tumor dari sistem imun, mendukung ketahanan, proliferasi dan invasi sel. Sebagai tambahan, platelet juga dapat melepaskan faktor pro-angiogenik yang menstabilkan vaskularisasi tumor. 6,39,40,42,43
Platelet aktif dilepaskan oleh sejumlah molekul bioaktif termasuk chemokines, sitokin, faktor pertumbuhan, faktor koagulasi dan metalloproteinase dari 3 tipe vesikel sekretori; alpha granules, dense granules dan lisosom. Secara khusus, platelet apha granules kaya
receptors.34,39,40,44 VEGF merupakan protein pro-angiogenik yang ditemukan dalam kandungan formasi tumor, yang menyebabkan pembuluh darah menjadi hiperpermiabel dalam makromolekul yang bersirkulasi. VEGF diketahui keberadaannya dalam megakariosit atau proteome platelet dan dilepaskan oleh thrombin stimulated megakaryocytes dan platelet in vitro. Pada penelitian terakhir,VEGF
dilaporkan keberadaannya dalam α-granul platelet, yang menunjukkan
kolokalisasi yang hampir komplit dengan protein α-granul fibrinogen
melalui pemeriksaan immunostaining dan miskroskop fluoresens.37,45,46 Bambace et al menunjukkan pada penelitiannya bahwa ADP dependent
platelet agregation yang dicetuskan oleh sel kanker akan menyebabkan aktivasi platelet yang selanjutnya akan melepaskan VEGF sebagai faktor pro-angiogenik, namun tidak endostatin ( anti-angiogenik ) secara in vitro. Hal ini menunjukkan suatu mekanisme potensial bahwa sel kanker ovarium dapat mencetuskan pelepasan faktor pro-angiogenik namun tidak faktor anti-angiogenik melalui platelet secara in vivo. 42,47,48
perdarahan tumor melalui pembongkaran selektif kandungan granulnya. Hal ini secara khusus memberikan kontribusi penting terhadap angiogenesis tumor yang ditandai dengan morfologi pembuluh darah yang abnormal, imatur, dilatasi dan rapuh. 40,42,47
Hubungan antara inflamasi, koagulasi dan progresi kanker telah menjadi masalah yang sering diteliti. Ketika mekanisme patofisiologi pasti yang mengatur siklus antar parameter koagulasi, inflamasi dan sel tumor masih belum jelas, terdapat penelitian novel biomarker di bidang onkologi yang menguji coba interaksi ketiganya. Biomarker tersebut menghubungkan status pre inflamasi dan pre koagulasi pada kanker dengan kemampuan residu endogen antikanker; dimana rasio neutrofil limfosit dan rasio platelet limfosit (NLR dan PLR) khususnya diteliti sebagai biomarker novel yang reliabel dan murah. 4,5,7,49,50
Tabel 2.2 Metanalisis Peranan Rasio Platelet Limfosit Terhadap Kanker (dikutip dari7)
2.3 Rasio Platelet-Limfosit Pada Kanker Ovarium
Kanker ovarium diketahui berhubungan dengan inflamasi yang mencetuskan aktivasi faktor transkripsi seperti hypoxia-inducing factor 1(HIF), signal transducer, activator of transcription 3 (STAT-3) dan
nuclear factor B (NFB). Faktor transkripsi ini mengakibatkan produksi
transforming growth factor-ß (TGF-ß) yang akan menekan sistem imun
dan mengurangi fungsi limfosit. Peningkatan kadar IL-10 dan TGF-β dijumpai pada cairan peritoneum dan sera pada pasien kanker ovarium dan berkontribusi terhadap kejadian limfopenia pada pasien tersebut. Proses limfopenia ini memiliki signifikansi prognostik dan berhubungan dengan keluaran buruk dari sejumlah kanker seperti kanker renal, pankreas dan ovarium.7
Trombositosis sering muncul pada pasien kanker ovarium dan menunjukkan ketahanan hidup yang buruk. Kanker ovarium mencetuskan jalur prokoagulan menghasilkan thrombin dan aktivasi platelet di sekitar tumor, yang juga akan mengaktifkan protein prometastatik yang akan meningkatkan invasi dan metastasis.7
Platelet aktif juga menunjukkan peningkatan invasi sel kanker ovarium melalui aktivasi urokinase plasminogen activator (uPA) dan vascular endothelial growth factor (VEGF), yang juga menjelaskan asal
angiogenesis dan invasi lokal yang pada akhirnya menghasilkan ketahanan yang buruk. 5
Raungkaewmanee S, tahun 2012 selanjutnya meneliti peranan rasio platetel limfosit terhadap faktor prognostik kanker ovarium termasuk stadium,derajat sel, tipe histopatologi, keluaran operatif dan PFS serta OS penderita kanker ovarium. Didapatkan bahwa rasio platelet limfosit, memiliki nilai klinis yang potensial untuk memprediksi stadium lanjut dan operasi yang suboptimal pada kanker ovarium. Dan rasio platelet limfosit dengan nilai titik potong 200 merupakan indikator prognostik yang lebih baik pada kanker ovarium dibandingkan dengan trombositosis dan rasio neutrofil limfosit . Penelitian ini juga menunjukkan pasien dengan nilai RPL
≥ 200 menunjukkan PFS dan OS yang lebih rendah daripada pasien
2.4. Kerangka Teori
produksi chemokin, sitokin, prostaglandin sel imun/inflamasi (neutrofil,limfosit, sel mast
dan makrofag) Aktivasi faktor transkripsi : hypoxia-inducing factor 1(HIF),
STAT-3 , NFB. Kanker Ovarium
angiogenesis dan proliferasi sel.
progresi dan metastasis kanker Faktor pro-angiogenik Aktivasi
Platelet
Respon Inflamasi
2.5. Kerangka Konsep
Variabel bebas
Variabel tergantung
Variabel-variabel penelitian meliputi :
- Variabel bebas yaitu rasio platelet limfosit
- Variabel tergantung yaitu ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel
2.6. Hipotesa
Nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi menunjukkan prognosa yang buruk pada kanker ovarium
Rasio platelet-limfosit
Ketahanan Bebas
Penyakit Pasien Kanker
