Biofarmasetika
Biofarmasetika
Nuryanti, M.Sc, Apt Nuryanti, M.Sc, Apt Laboratorium Farmasetika Laboratorium FarmasetikaFarmasi FKIK Unsoed Farmasi FKIK Unsoed
Jada! ku!ia"
Jada! ku!ia"
M
Miinngggguu MMaatteerrii
II BBiiooffaarrmmaassi i oobbaat t sseeddiiaaaan n oobbaat t yyaanng g ddiibbeerriikkaann secara transdermal
secara transdermal
IIII BBiiooffaarrmmaassi i oobbaat t sseeddiiaaaan n oobbaat t yyaanng g ddiibbeerriikkaann secara perkutan
secara perkutan
IIIIII BBiiooffaarrmmaassi i oobbaat t sseeddiiaaaan n oobbaat t yyaanng g ddiibbeerriikkaann secara optalmik
secara optalmik
IIVV BBiiooffaarrmmaassi i oobbaat t sseeddiiaaaan n oobbaat t yyaanng g ddiibbeerriikkaann secara parenteral
Biofarm
Biofarmasi
asi obat
obat sediaan
sediaan obat
obat
yan# diberikan secara
yan# diberikan secara
transderma!
Substansi
Substansi
•• Anatomi & fisiol
Anatomi & fisiologi kulit
ogi kulit
•• Berbagai faktor yg mempengaruhi proses
Berbagai faktor yg mempengaruhi proses
biofarmasetik obat pada pemberian
biofarmasetik obat pada pemberian
secara transdermal
secara transdermal
•• Evaluasi biofarmasetik sediaan
Evaluasi biofarmasetik sediaan
transdermal
Anatomi $
Ku!it
• Merupakan organ
terbesar dr tubuh dgn
luas area total 2m
2pd
manusia dewasa
• Memiliki byk fungsi
terutama sbg sawar
untuk :
melindungi tubuh dr bhn
eksternal yg berbahaya
mencegah penguapan air
keluar tubuh !"#$%2#$ ml
tiap hari per cm
2
Ku!it terdiri atas % !apis&
•
Epidermis: epitel s'uamos berstrata dgn
ketebalan $(" mm
•
)ermis:
*aringan konektif yg merupakan *aringan elastis yaitu
kolagen( tertanam pd matriks mukopolisakarida
memberikan barrier minimal utk menghantarkan obat
polar
•
+ub kutan,hipodermis : lemak & *aringan konektif
•
-ote: Epidermis & )ermis( kecuali stratum
Stratum korneum&
• Bagian terluar kulit( tebal "$%2$ um
• terdiri atas keratin( korneosit yg dilapisi dgn
daerah lamellar lipid
shg tahanan difusi meningkat
• .acking lamelral lipid berbentuk :
karakter utama kristalin
likuid ! se*ml kecil
• /elompok lipid utama: ceramide( kolesterol &
asam lemak bebas
Ja!ur 'enetrasi per(kutan &
"0 Absorbs molekul pada lapisan stratum
korneum !merupakan faktor pembatas:
sebagai penghalang pasif dimana tidak
ada proses transport aktif
20 Berdifusi hingga viable epidermis
10 Melalui papilla dermis( kemudian molekul
mencapai mikrosirkulasi
)ute penetrasi m!! S. korneum
• rans%epidermal( terdiri dr rute:
rans%seluler: !molekul
• *alur terpendek dmana bhn obat melewati membrane lipid
maupun korneosit
• memiliki resistansi yg besar thd penetrasi krn bhn obat hrs
melewati struktur lipofilik maupun hidrofilik
3ntra%seluler: !molekul
• 4ute umum( dmana bahan obat melintasi lipid antara korneosit
• rans%appendageal: !btk ion
Melalui kelen*ar & folikel rambut
Kinetika 'e!epasan +bat dari
Sediaan *ransderma!
• 5bat
dilepas dr pembawa diikuti penetrasi obat mll kulit pd
kecepatan yg sesuai & dlm *ml yg cukup utk menghasilkan
konsentrasi aktif
• )ifusi senyawa tak bermuatan !btk molekul mll suatu
membrane di*abarkan dlm 6ukum 7ick:
6k0 7ick pertama: men*elaskan proses difusi dlm lapisan kulit
yi fluks !kecepatan transfer obat per unit area
7luks suatu senyawa !80mol,cm
2 per unit pan*ang !d9 cm
adalah proporsional dengan gradient konsentrasi !d dan
koefisien difusi !)0cm
2,s
'enyeder"anaan k. Fick kedua&
• mengenai difusi unidirectional dlm media isotropic adl:
• dM ; )$ <<<<<<<<!2 dt h
• M : adl kumulatif massa dr
permean yg melintasi membrane tiap satuan luas pd waktu t
• $ : konsentrasi permean pd permukaan membrane !sangat sulit diukur
• h : ketebalan membrane
• v : konsentrasi permean dlm pembawa !larutan donor lebih mudah diukur,ditentukan(
• persamaan6ubungan $ dan v: . ; $,v <<<<<<<<<!1 . : koefisien partisi permean
antara membrane dan pembawa • +ubstitusi persamaam 1 ke dalam
persmaan =>
)m ; ).v <<<<<<<<0!= dh h
• /oefisien permeabilitas kulit !/p dr permean mll membrane
dinyatakan dgn persamaan
/p ; .) <<<<<<<<<00!# h
• +ubstitusi persamaan # dalam persamaan = :
dM ; 8 ; /p0v dt
Faktor yan# Mempen#aru"i
'ermeasi *ransderma!
Berdasarkan "ukum Fick -, faktor yan#
mempen#aru"i absorpsi transderma!
yaitu&
-. faktor fisio!o#i ku!it,
. faktor sifat fisikokimia ba"an aktif
%. faktor formu!asi bentuk sediaan
• replikasi 33 : tebal membran $(?
mm menghasilkan transport kalium losartan paling tinggi yaitu ?@(@# g(
• replikasi 3 : tebal membran $(@ mm menghasilkan transport kalium losartan ="(" g
• replikasi 333 dengan tebal
membran "(" mm menghasilkan transport kalium losartan ""("2 g0 • makin tebal kulit maka makin tebal
lapisan lipid bilayer yang ada di stratum corneum sehingga *umlah kalium losartan yang tertranspor makin kecil0
Fitting /inSAAM mode! !ima kompartemen kinetika orde pertama
den#an ni!ai parameter yan# di fix (kan
Skema mode! !ima kompartemen
den#an kinetika orde pertama
'arameter Fisikokimia yan#
mempen#aru"i proses
biofarmasetik obat
transderma!&
-. Koefisien partisi
. Ke!arutan0titik !e!e"
%. 1imensi mo!eku!er
2. Ionisasi
-. Koefisien partisi
• .artisi minyak%air merupakan karakteristik yg krusial dlm
kemampuan penembusan kulit( maka penetran harus memilki
kelarutan dalam:
lipid : factor penting untuk absorbs per%kutan
air: agar dpt mcapai mikrosirkulasi pd dermal( krn lapisan epidermis dibawah +0korneum bersifat a'ueous(
• .ada peningkatan nilai koefisien partisi :
nilai log /p pd 6k0 7ick akan meningkat %C memberikan peningkatan absorbs
• peningkatan selan*utnya :
mencapai nilai batas %C lok /p akan turun disebut 6ubungan .arabolik
• -ilai koefisien partisi dgn range 2($ 2(# : memberikan
permeabilitas maksimum
. Ke!arutan0titik !e!e"
•
/oefisien partisi minyak air !/o,w dpt didefenisikan sbb:
•
/o,w ; +
minyak,+
air•
/oefisien partisi adl rasio dr kelarutan:
harga /o,w ; 2 *g dpt ditun*ukkan oleh molekul yg sgt tdk larut dlm minyak maupun air
Bhn obat tsb hanya memiliki daya dorong yg kecil dlm melintasi kulit & berpenetrasi sgt lambat0
•
.endekatan sederhana utk mengatsi hal tsb dgn use hubungan
termodinamik utk mengaitkan kelarutan dlm lipid dgn ttk leleh
•
Dtk seri senyawa kimia yg tdk saling berhubungan( tdp
hubungan linier antara fluks tunak dgn ttk leleh( shg dipilih
senyawa dgn ttk leleh yg paling rendah0
%. 1imensi mo!eku!er
• Dkuran dan bentuk molekul merupakan faktor yg
menentukan fluks dr bhn obat melintasi membrane kulit
• Dtk penyederhanaan( Berat molekul diuse sbg perkiraan dr
volume molekul dgn asumsi btk molekul adl sferis
• Molekul kecil melintasi membrane lebih cepat dr pd molekul
besar0
• Bahan obat !molekul organic kecil yg dpt men*adi kandidat
penghantaran transdermal terletak pd range yg sempit( yaitu
"$$ #$$ dalton0 !pengaruh BM tsb tdk signifikan
dibandingkan sifat koefisien partisi
• .d molekul besar( !e9 .eptida & protein pengaruh BM thd
fluks sgt besar
2. Ionisasi
• +0 korneum adl sawar thd penghantaran transdermal terutama dsbbkan adanya membrane bilayer lipid( shg molekul terionisasi merupakan penetran yg buruk pd penghantaran transdermal0
• Berdasarkan hipotesis partisi p6( asam dan basa lemah akan terdisosiasi tgt pd p 6 formulasi:
6anya bahan obat yg tdk terionisasi yg dpt melintasi membrane !prinsip ini tdk dpt diterapkan sec ketat pd penghantaran transdermal krn rumitnya struktur kulit
• Bahan obat terionisasi melintasi membrane kulit mll rute trans%appendageal !sedikit • Bahan obat tdk terionisasi melintasi membrane mll rute interseluler(
• -ote:
p6 .B+ adl ?(= & p/a losartan adl maka losartan banyak dlm bentuk terion(
shg mll rute tras%appendegael( utk itu diperlukan enhancer utk merusak lapisan +0korneum shg dpt mll rute trans%apendageal & interseluler
Dtk m*d bentuk molekul : p6 harus 2 level dibawah harga pka *d sekitar p6 = if nilai p6 ; nilai p/a( maka bahan obat #$F btk ion & #$F btk molekul:
'ersamaan anderson (asse!ba#"
Asam
• p6 ; pka G log
ionisasi
unionisasi
• F ionisasi:
; "$$," G antilog !pka p6
• F unionisasi:
; "$$ !F ionisasi
Basa
• p6 ; pka G log ionisasi
unionisasi
• F ionisasi:
; "$$," G antilog !p6 pka
• F unionisasi:
Patch *ransderma! !osartan
• )irancang p6 #
• .ka Hosartan !Clark : # %
• F ionisasi ; "$$," G antilog !pka p6
; "$$," G antilog !# #
; "$$,2
; #$ F
• F unionisasi ; "$$ !F ionisasi
; "$$ #$
; #$F
Patch *ransderma! !osartan
• )irancang p6
• .ka Hosartan !Clark : # %
• F ionisasi ; "$$," G antilog !pka p6
; "$$," G antilog !#
; "$$,"("
; @$(@" F
• F unionisasi ; "$$ !F ionisasi
; "$$ #$
; @($@F
Patch *ransderma! !osartan
• )irancang p6 =
• .ka Hosartan !Clark : # %
• F ionisasi ; "$$," G antilog !pka p6
; "$$," G antilog !# =
; "$$,""
; @(" F
• F unionisasi ; "$$ !F ionisasi
; "$$ #$
; @$(@F
Membran ku!it
• membrane kulit alami :
dapat berasal dr hewan ! tikus( kelinci( marmot( babi &
manusia
pd mamalia ada bbrp variabel sgt bervariasi: ketebalan
s0korneum( *ml kelen*ar keringat & folikel rambut !Barry( "@1
• membrane kulit sintetik( ada 1 *enis:
membrane polimer berpori: selulosa asetat( selofan(
poliamida
membrane polimer tidak berpori: dimetil siloksan( asam
tereftalat%etilengliko( etil selulosa
membrane lipida tidak berpori: asam kaprilat( sefalin &
kolesterol !Iilliams( 2$$1
Membran buatan
• )apat dibuat dgn merendam kertas Ihatman
no0" dlm larutan +pangler !campuran 2$F
m0Jaitun( "#F m0kelapa( "#F asam oleat( "#F
vaselin album( "$F as palmitat( "$F paraffin
'reparasi membran
•
.ersiapan membrane yg berasal dr hewan: pembersihan dr rambut(
bulu halus( otot dan lemak kmdian dibungkus dgn aluminium foil &
disimpan pd suhu %2$
o !dpt btahan selama =## hari tanpa adanya
perubahan permeabilitas dr kulit !Iilliams( 2$$1
•
/ulit hewan memilki relevansi dgn kulit manusia bila memiliki
kakteristik fisiologis & factor kimia yg menyerupai kulit manusia
karakteristik fisiologis : morfologi( ketebalan & perfusi kapilaritas
factor kimia: komposisi lipid( enJim dan kandungan air
•
4elevansi kulit hewan & manusi dapat ditentukan mll pengukuran
koefisien permeabilitas !Keccia & Bunge( 2$$ : e9 Dlar memiliki
koefisien permeabilitas yg sgt mirip dgn manusia wlp sec fisiologis &
kimiawi tdk memiliki kemiripan dgn kulit manusia0
'etkar and Kuc"ekar , 334, In(5itro percutaneous absorption of !osartan potassium in "uman skin and prediction of "uman skin permeabi!ity
6'o!imer 7udra#it )L-33 $ 7udra#it )S-33, '!astici8er '79 : 7n"ancer ;apsaicin<
* *
Donor
Membran kulit segar tikus
Akseptor berisi 25 ml PBS p !"#
