Prinsip Toksikologi: Studi tentang Keracunan

Prinsip Toksikologi:

Studi tentang Keracunan

Ref. Elizabeth Casarez

Department of

Pharmacology and Toxicology

University of Arizona

Mempelajari efek toksin pada

organisme hidup

• Efek

– ada perubahan dari kondisi normal

– tergantung kosentrasi komponen aktif, target,

dan waktu

• Toksin/racun

– agen mampu menghasilkan respons

Lanjutan slide 2

• Organisme hidup

– lokasi target jaringan berair

– dapat menyimpan bahan kimia, dan

– enzym

Apa toksin?

• semua bahan kimia adalah racun;

• tidak ada yang bukan racun;

• tingkat keracunan dan penyembuhan

berbeda tergantung dosis.

Dosis

Jumlah bahan kimia masuk kedalam tubuh

Ukuran mg bahan kimia/kg BB

Berat=

mg/kg

Dosis tergantung

* konsentrasi lingkungan

* karakteristik toksin

* frekuensi ekspose

* lama ekspose

Apa Respon?

Tingkat respon (reaksi)

tergantung dosis dan organisme

• Perubahan dari kondisi normal menjadi

tidak normal;

• Terjadi pada molekul, sel, organ, dan

memberikan gejala tertentu

Lanjutan slide 6

• Gejala tidak normal bersifat

– lokal vs. sistemik

– reversible vs. iirreversible

– segera vs. perlahan

– bertingkat vs. sekaligus

– tingkat kerusakan sama vs. semua kerusakan

tidak sama

Hubungan dosis-respon:

Dosis racun naik, respon naik

.

2

3

4

0

1

_DOSIS

RESPON

0-1 NO AEL

2-3 Linear Range

4 Maximum Response

DOSIS MENENTUKAN

LD

₅₀

• Jumlah respon bertahap bila dilihat dari data

populasi.

• Proporsi kumulatif respon di gambarkan

dengan dosis dan angka bervariasi

• Pada respon kematian disebut dosis letal ,

50% dari populati: LD

₅₀

• Toksin berbeda bisa dibandingkan dosis

letal

LD

₅₀

bahan kimia

Chemical

LD

50

(mg/kg)

Ethyl Alcohol

10,000

Sodium Chloride

4,000

Ferrous Sulfate

1,500

Morphine Sulfate

900

Strychnine Sulfate

150

Nicotine

1

Black Widow

0.55

Curare

0.50

Rattle Snake

0.24

Dioxin (TCDD)

0.001

Botulinum toxin

0.0001

Cara masuk toksin dalam tubuh

• Rute dan lokasi

– Ingesgtion : melalui saluran pencernakan

– Inhalasai: melalui pernapasan, paru-paru

– Permukaan kulit (Dermal/Topical )

– Injection melalui suntikan

• intravenous,

• intramuscular,

• intraperitoneal

Lanjutan slide 11

• Efektifnes cara masuk toksin dalam tubuh

berurutan:

– Intravenous

– Inhalasi

– Ip

– Im

– Ingest

– topical

Waktu lama paparan

Akut

< 24 jam 1 paparan

Subakut

1 ml

dosis berulang

Subakut

1-3bl dosis berulang

Kronik

> 3bl dosis berulang

Waktu lama, jumlah recun dalam tubuh

terakumulasi, terdistribusi, bahkan dapat

mengalami mekanisme pembuangan

ADME:

Absorpsi, Distribusi,

Metabolisme, dan Exskresi

• Begitu organisme hidup terpapar toxin,

kemudian masuk ke dalam tubuh dan ke

lokasi target dalam bentuk aktif untuk dapat

Lanjutan slide 14

• Badan mempunyai daya tahan:

– Membrane untuk menghambat: pasif dan

memfasilitasi difusi; aktif tranportasi

– Biotransformasi enzym, antioxidants

– Mekanisme eliminasi

Absorpsi:

kemampuan bahan kimia masuk

darah dan mencapai keseimbangan

dengan jaringan

(darah berada pada keseimbangan dalam tisu)

• Inhalasi—gas terisap masuk paru alveoli

terus ke darah

. Permukaan alveolar yang besar,

aliran darah lebih banyak, dan lebih mudah

Lanjutan slide 16

• Masuk melalui saluran pencernakan—

absorpsi melalui makanan dalam lambung (asam),

usus (waktu kontak lama, permukaan luas--villi;

merupakan alat transportasi ke lokasi lain)

– Efek pertama melalui dan dipengaruhi oleh

fungsi liver/hati (bisa modifikasi)

• Penyerapan melalui kulit (dermal-

absorption

stratum corneum), melalui dermis; kondisi dan

lokasi pada kulit.

Distribution:

proses di mana bahan kimia(racun)

mengalami translokasi dalam tubuh

• Darah membawa racun dari tempat di mana

bereaksi, menyimpan, transformasi organ,

dan kemampuan eliminasi.

• Kecepatan distribusi tergantung:

– Aliran darah

– Karakteristik toksin (afinity pada jaringan, dan

koefisien partisis)

Lanjutan slide 18

Penyimpanan dan keterikatan (Binding)

• Penyimpanan pada jaringan adipose.

DDT (lipophylic tersimpan dalam lemak).

• Kecepatan mobilisasi lemak, pembakaran

(starvation) mempercepat konsentrasi

Lanjutan slide 19

• Penyimpanan pada tulang—bahan kimia

seperti Calcium--Fluoride, Lead, Strontium

• Pengikatan pada protein plasma

• Ini dapat diletakan pada komponen jaringan

dalam tubuh.

• Hanya bagian eksresi bebas dari pengaruh

jelek.

Target Organ:

efek racun tergantung kosentrasi

komponen aktif yang ada pada

target organ dalam waktu cukup

lama

• Tidak semua organ menerima efek sama,

tergantung:

– suceptibilitas pada target organ

– kosentrasi komponen aktif

Lanjutan slide 21

• GINJAL-aliran darah tinggi, kosentrasi kimia

• PARU-aliran darah tinggi

, lokasi paparan

• SYARAF (Neurons) –tergantung oksigen

kerusakan yang

irreversible

• MYOCARDIUM-tergantung oksigen

• BONE MARROW, mukosa internal dan

Lokasi Target:

Mekanisme

• Efek racun terjadi pada molekul, sel, organ,

dan organisme

• Molekul, kimia berinteraksi dengan

– proteins

– lemak

– DNA

Lanjutan slide 23

• Sel, kimia dapat

– mempengaruhi penerimaan dan pengikatan

– mempengaruhi fungsi membrane

– mempengaruhi produksi energi dari sel

– membentuk ikatan biomolekul

Exskresi

:

Toksin dikeluarkan dari tubuh

melalui beberapa jalan

• Saluran air kencing

– Produk yang larut dalam darah oleh ginjal

disaring kemudian dikeluarkan melalui saluran

air kencing

• Penguapan

Lanjutan slide 25

• Exskresi melalui fecal

• Komponen dapat di ekskresi oleh hati dan

dikeluarkan melalui bile. Bile menyalurkan

ke usus kecil dan mengeluarkan feces

– lendir (milk)

– keringat

– cairan (saliva)

Lanjutan slide 26

• Tujuan—membuat racun lebih larut air dan mudah

dikeluarkan

– Mengurangi daya larut lemak

--> mengurangi jumlah pada target

– Meningkatkan ionisasi

--> meningkatkan ekskresi

--> Mengurangi toksisitas

• Bioaktivasi –

Biotransformasi menghasilakn

pembentukan reaksi metabolisme

Biotransformasi (Metabolisme)

• Dapat mempengaruhi efek dengan cepat

membersihkan dari komponen beracun

• Dapat terjadi di setiap tempat selama perjalanan

komponen dari absorpsi dampai exskresi

Lanjutan slide 28

Bahan kimia

Tanpa

Metabolisme

Dengan

Metabolisme

Ethanol

4 mgg

10mL/jam

Phenobarbital 5 bulan

8 jam

Biotransformasi

• Organ tubuh penting dalam biotransformation

– HATI (tinggi)

– PARU, GINJAL, SALURAN PENCERNAKAN

(sedang)

– LAINYA (rendah)

• Cara Biotransformasi

* Fase I—membuat toksin lebih larut air

* Fase II---menyalurkan ke jaringan dalam tubuh

(conjugation)

Kerentanan Individu

--bisa bervariasi

10-30 tingkatan

respons terhadap toksin pada populasi

• Genetik spesies; Variasi jenis; variasi

individu; ( ekplorasi antara mamal melalui

mekanisme yang sama)

Lanjutan slide 31

• Gender

(gasoline nephrotox pada tikus laki saja)

• Umur—muda (old too)

– Melalui mekanisme exksresi

– Melalui biotransformasi enzymes

– Melalui hambatan darah pada otak

Suseptibiliti

• Umur -tua

– Perubahan saluran pencernakan, exskresi ,

fungsi metabolism, gemuk badan

• Status nutrisi

• Kondisi kesehatan

• Ekpose yang lalu/sekarang

– additive

– antagonistic

– synergistic

Kesimpulan

Toksikologi:

• Exposure + Hazard = Risk

• Semua bahan kimia dapat beracun

• Dosis menentukan response

Lanjutan slide 34

• ADME

– Absorsi

– Distribusi

– Metabolisme

– Exsskresi

• Efek tergantung dari kosentrasi komponen aktif

bahan kimia, berada di mana, dan lokasi dan

waktu

• Bioactivasi: komponen metabolisme reaktif

• Variasi individu organisme berefek ADME

26/01/2016 Prinsip Dasar Toksikologi Sumengen Sutomo