Sedative Hypnotic Drugs
dr. Annisa Fitria/dr. H.M. Bakhriansyah, M.Kes, M.Med.Ed Department of Pharmacology
Medical Faculty
Lambung Mangkurat University
Terminology
NREM (fase awal) • Terdiri 4 stadium
• Berlangsung 70-100 menit • Mulai dari fase terjaga sampai
sukar dibangunkan
• Untuk memulihkan kelelahan fisik
• Fase NREM-REM berlangsung 4-5 kali dalam semalam • Tidak dapat mengingat mimpi
secara mendetail
REM
• Terdiri 1 stadium • Tonus otot rendah
• Apabila dibangunkan akan dpt menceritakan mimpi
mendetail,tidak logis • Pada laki-laki terjadi ereksi
penis
• Untuk memulihkan kelelahan mental
Sleeping
Wakefulness
• Diatur oleh aktivitas sistem di formasio
retikularis batang otak dan hipotalamus
• Neurotransmitters:
– Excitation: NE, dopamine, histamine
– Inhibition: 5HT,
GABA
, adenosine
Insomnia
kesulitan untuk jatuh
tertidur atau ketidak
utuhan siklus tidur
yang mengakibatkan
keluhan dan
gangguan hidup
sehari-hari,
penurunan
kemampuan kerja,
hubungan sosial dan
kegiatan rutin
• Classification:
– Transient insomnia : 2-3 days – Short term insomnia : ≤ 3 weeks – Long term insomnia : > 3 weeks
• Initial insomnia : sulit untuk memulai tidur
• Delayed insomnia
: bisa tidur, tetapi cepat
terbangun dan sulit tidur lagi
Short acting benzodiazepine Initial insomnia Initial insomnia
Anxiety
Anxiety Depression syndromeDepression syndrome Psychosocial stressPsychosocial stress Tricyclic and tetracyclic
anti depressants agents • Long acting benzodiazepine• Phenobarbital Delayed insomnia
Delayed insomnia Broken insomniaBroken insomnia
Consideration
• Sedativa-hipnotika diberikan dalam 15-30
menit sebelum tidur.
• Dosis awal perlahan-lahan ditingkatkan
sampai mencapai dosis efektif
• Dipertahankan selama 1-2 minggu, lalu
di-tapering-off
• Pada usia lanjut, dosis dikurangi atau
diberikan 2-3 kali dalam seminggu
SEDATIVE – HYPNOTIC
AGENTS
• BENZODIAZEPIN DERIVATES
• BARBITURATE DERIVATES
• OTHERS:
– CHLORALHIDRATE
– PARALDEHIDE
– ANTIHISTAMINE: Diphenhidramine,
doxylamine
– NEWER DRUGS: zolpidem, zaleplon,
zolpiklon
MEKANISME BENZODIAZEPIN DAN
BARBITURAT
• Agonis allosterik reseptor GABAA
• Melibatkan neurotransmitter GABA di otak
• Benzodiazepin dan barbiturat menimbulkan efek sedatif-hipnotik-nya dengan berikatan dengan lokasi allosterik pada reseptor GABAA
• Meningkatkan kerja inhibitorik GABA.
• Karena ini terjadi di SSP, maka akan terjadi depresi SSP, salah satunya adalah terjadi sedasi-hipnosi. • Benzodiazepin dan barbiturat berikatan pada reseptor
GABAApada lokasi yang berbeda
Derivat Benzodiazepin
• Alprazolam
• Bromazepam
• Chlorazepate
• Chlordiazepoxide
• Diazepam
• Estazolam
• Flurazepam
• Halazepam
• Lorazepam
• Midazolam
• Nitrazepam
• Oxazepam
• Prazepam
• Temazepam
• Triazolam
Pharmacodynamic
• Depression the CNS
– Low therapeutic dose• Menghilangkan rasa cemas/ansietas, kelesuan dan rasa mengantuk
– Increased dose
• Muscle relaxation, hypnosis
• Relatif aman
Clinical Uses
• Anxiety
– Menggunakan dosis efektif terendah dan durasi terpendek : Alprazolam
• Insomnia
– Mengubah distribusi normal fase NREM dan REM.
• Epilepsy and seizures (clonazepam, diazepam)
• Sedation, retrograde amnesia and anesthesia
• Muscle relaxant (diazepam)
• Alcohol and sedative hypnotic withdrawal
(diazepam and chlordiazepoxide)
Clinical Problems
• Drug abuse
• Withdrawal syndrome particularly for barbiturate
rebound insomnia, anxiety
• Efek samping berhubungan dengan
kemampuannya mendepresi SSP : sedasi
berlebihan, kebingungan, gang.koordinsi
motorik, menekan pusat pernafasan, alergi,
kematian
BARBITURATES
• Amobarbital, aprobarbital, barbital, butabarbital, heksobarbital, kemital, fenobarbital, sekobarbital, tiopental, mefobarbital, pentobarbital
• Depressing CNS: sedation – general anesthesia • Clinical use: insomnia, anxiety, epilepsy, seizure,
anesthesia.
• Side effects : laryngospasm, rebound REM dengan adanya recall mimpi yang jelas dan nightmare.
Status Epilepticus
• SE :
– kejang terus menerus selama 30 menit (epilepsi foundation) – Kejang berkelanjutan
selam lebih dari 30 menit atau 2 atau lebih kejang secara
berurutan tanpa pemulihan kesadaran antar kejang(Dodson, 1993).
• Penghambatan neuron yang tidak normal atau ketidakseimbangan antara neurotransmiter eksitatori dan inhibitori
– Defisiensi neurotransmiter inhibitori seperti GABA – Peningkatan neurotransmiter eksitatori seperti glutamat
menyebabkan aktivitas neuron tidak normal.
– Neurotransmiter eksitatori (aktivitas pemicu kejang) yaitu, glutamat, aspartat, asetil kolin, norepinefrin, histamin, faktor pelepas kortikotripin, purin, peptida, sitokin dan hormon steroid. – Neurotransmiter inhibitori (aktivitas menghambat neuron) yaitu,
dopamin dan Gamma Amino Butyric Acid (GABA).
– Serangan kejang juga diakibatkan oleh abnormalitas konduksi kalium, kerusakan kanal ion, dan defisiensi ATPase yang berkaitan dengan transport ion
Medications
Barbiturat Benzodiazepin Asam valproat Lamotrigin Fenitoin Karbamazepin Fenitoin Karbamazepin GABA Glutamate Ca Na STATUS EPILEPTICUS• Goal of therapy: to treat the epilepsy and to
minimalise the side effects
Principal therapy:
• Monotherapy lebih baik dari polypharmacy
• Dosis ditingkatkan sampai efek yang diinginkan
tercapai atau sampai toksisitas mencegah
peningkatan dosis.
• Obat kedua bisa ditambahkan bila dosis
maksimal obat pertama tidak berhasil.
• Obat tidak boleh dihentikan mendadak karena
akan memacu status epileptikus.
Parkinson disease
• Sebuah gangguan neurodegenerative progresif yang terkait dengan hilangnya neuron dopaminergik nigrostriatal • Distinctive features:
– Resting tremor, rigidity, bradikinetia, and postural instability
• Secara anatomis, terjadi degradasi neuron dopaminergik pada lintasan nigrostriatal (sehingga terjadi penurunan dopamin)
• terjadi penurunan transmisi inhibitorik dopaminergik pada lintasan tersebut
• transmisi eksitatorik (kolinergik) pada jalur tersebut tidak terpengaruh
• terjadi keseimbangan lebih berat ke fungsi kolinergik
Principle therapy
• meningkatkan sintesis dan pelepasan dopamin, mis L-dopa + karbidopa, amantadin
• nhibisi metabolisme dopamin, mis selegilin • aktivasi reseptor
dopamin, mis
bromokriptin, pergolid
• Memblokade reseptor kolinergik muskarinik, mis triheksifenidil,
benzatropin, difenhidramin
Anti cholinergic Amantadine
L-dopa+karbidopa
Dopamine agonists drugs MAO B inhibitors
Protocol of therapy
Levodova
• Levodopa (L-dihidroksifenilalanin) merupakan prekursor dopamin
• sifatnya inaktif
• untuk menimbulkan efek terapi, harus diangkut dulu ke otak dan mengalami konversi menjadi dopamin oleh enzim dekarboksilase
• enzim dekarboksilase ternyata juga ditemukan pada hati dan ginjal, sehingga dekarboksilasi terjadi di jaringan perifer dan sangat mengurangi bioavailabilitas levodopa, karena
dopamin tidak mampu menyeberangi blood-brain barrier untuk masuk ke otak.
• Masalah ini diatasi dengan pemberian levodopa bersamaan dengan inhibitor dekarboksilase DOPA (yaitu karbidopa) atau benserazid yang mampu menyeberangi blood-brain
• Keuntungan pemberian bersama-sama ini
adalah karena dosis levodopa dapat dikurangi,
waktu paruh levodopa meningkat, dan efek
sampingnya berkurang.
• Kombinasi ini akan dengan segera mengurangi
tremor, rigiditas, dan bradikinesia.
Seleginin
• Selegilin (deprenil) adalah inhibitor spesifik untuk monoamin oksidase (MAO) B. MAO-A dan MAO-B adalah enzim yang memetabolisme dopamin menjadi DOPAC (3,4-dihidroksifenil asetat)
• Mengurangi metabolisme dopamin, sehingga dosis levodopa yang diberikan bersamaan dapat dikurangi. • Mekanisme lain :
– meningkatkan pelepasan dopamin, karena metabolit selegilin, yaitu amfetamin, dapat memicu pelepasan dopamin dari ujung saraf dopaminergik.
– efek neuroprotektif dengan membatasi kerusakan karena radikal bebas.
Bromokriptin dan Pergolid
• Bromokriptin dan pergolid adalah agonis dopamin • Bekerja langsung pada reseptor dopamin di postsinaps • Tidak seefektif levodopa, karena efeknya yang
berbeda-beda pada berbagai tipe reseptor dopamin di otak (terutama mengaktivasi reseptor dopamin D2), sedangkan dopamin yang terbentuk dari levodopa dapat mengaktivasi semua tipe reseptor dopamin dengan efektivitas yang sama.
• Diberikan dalam kombinasi dengan levodopa
Triheksifenidil dan Benzotropin
• Triheksifenidil dan benztropin adalah antagonis reseptor kolinergik muskarinik
• Pengendalian sirkuit saraf dalam striatum : hasil keseimbangan antara sisten saraf dopaminergik dan kolinergik.
• Hilangnya fungsi dopaminergik pada penyakit Parkinson akan mengakibatkan ketidakseimbangan antara kedua sistem ini dan terjadi kelebihan fungsi kolinergik. • Manfaat terapi antikolinergik ini adalah pengembalian
