RESISTENSI ANTIBIOTIKINFEKSI SALURAN KEMIH KOMUNITAS DAN NOSOKOMIAL PERIODE 2014 – 2015
Franciscus Ginting, Yosia Ginting
ABSTRAK
Pendahuluan
Resistensi antibiotika merupakan masalah global disebabkan peningkatan angka resistensi yang sangat cepat . Diperlukan pola kuman dan resistensi antibiotika sebagai panduan penggunaan antibiotika empiris sebagai menekan resistensi. Terapi empiris sebagai guideline harus berdasarkan pola kuman dan resistensi lokal. Infeksi saluran kemih (ISK) merupakan infeksi yang paling sering dijumpai dan alasan penggunaan antibiotika . Penggunaan terapi empiris terhdap ISK di Inbdonesia selama ini masih menagcu pada data dari negara lain sehingga penggunaan nya tidaklah tepat. Studi resistensi antibiotika berdasarkan populasi belum banyak dilakukan di Indonesia sementara data berdasarkan laboratorium menimbulkan bias
Metodologi
Penelitian deskriptif pasien ISK April 2014 – Mei 2015 di Medan pada RS Haji Adam malik (pasien nosokomial) dan RS Murni Teguh, RS Martha Friska, Klinik Spesialis Bunda (poliklinik Urologi) , praktek pribadi spesialis obstetri ginekologi (obsgyn) untuk ISK komunitas. Diagnosis ditegakkan berdasarkan kriteria CDC 2012.. Data diolah dengan menggunakan STATA 12.1
Hasil
Skrining terhadap 3147 pasien yang di duga ISK di dapat ISK nosokomial 306 kultur positip : 199 E. coli (65%) , K.
pneumoniae 48 (15,7%) , kuman lainnya 59 (19,3%) . Pada kelompok ISK komunitas urologi didapat 242 isolat terdiri dari E. coli 163 (67,4%), K. pneumoniae 21 (8,6% ) dan kuman lainnya 58 (24,0%). Pasien obsgyn di dapat 97 isolat : E.
coli 58 (58,8%), K. pneumoniea 19 (19,6%) dan kuman lainnya 20 isolat (20,6%) . Antibiotika empiris pada ISK dengan tingkat resistensi di bawah 20 % adalah fosfomisin, meropenem, amikasin, ertapenem, tegasilin, nitrofurantoin (komunitas) dan : tegasilin, meropenem, fosfomisin dan amikasin (nosocomial)
Kesimpulan
Abstract
RESISTANCE PATTERN OF ANTIBIOTICS FOR COUMMUNITY AND HEALTHCARE ASSOCIATED URINARY TRACT INFECTION 2014 - 2015 ABSTRACT
Background
Antibiotic resistance is a global problem which is very important due to the increasing rates of antibiotic resistance are very fast and alarming. Data required germs and antibiotics resistance patterns that can be used as an empiric therapy as an effort to suppress the increasing resistance rates, reduce mortality and morbidity.
Empiric terapi as a recommended guideline is based on local resistancy pattern. Urinary tract infection (UTI) is one of the most common infections and the use of common antibiotics. There are differences between laboratorium and population based study. We can use population based study for empirical treatment. In Indonesian we found that antibiotics guidelines for treatmen for UTI coming from another country
Methods
Descriptive study based on population studies community and healthcare associated (HAIs) UTI come from Adam Malik Hospital (HAIs) Murni Teguh Hospital, Martha Friska Hospital, Bunda Clinic Specialize and one Obstetric Gynecologist private practice in Medan during April 2014 – May 2015
Results
Screening3s147 patien suspected UTI and we found: HAIs UTI 306 isolates: 199 E. coli (65%) , K. pneumoniae 48 (15,7%) others 59 (19,3%) . Urology sites 242 isolates : E. coli 163 (67,4%), K. pneumoniea 21 (8,6% ), others 58 (24,0%). Obsgyn site 97 isolates : E. coli 58 (58,8%), K. pneumoniae 19 (19,6%) , others 20 isolat (20,6%) . Antibiotics empiric for UTI with level of resistance below 20 % are : fosfomycin, meropenem, amikacin, ertapenem, tegacylin, nitrofurantoin (community ) and tegacylin, meropenem, fosfomycin and amikacin for HAIs UTI
Summary :
The most germ cause UTI are E. coli and K. pneumonia (76% - 81%) . Emperical treatment for UTI is very limited. Fluroquinolon which most prevalence using for UTI actually very high resistance (66-81%). Only fosfomycin and nitrofurantoin as oral antibiotics for empiric terapi UTIs
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Resistensi terhadap antibiotika merupakan salah satu penyebab kegagalan dalam pengobatan infeksi. Laporan badan kesehatan dunia atau World Health Organization(WHO) tahun 2014 memperlihatkan bahwa resistensi antibiotika (Antimicrobial resistance/AMR) sekarang ini sudah mencapai kondisi yang berbahaya dan mengancam. Angka resistensi terus meningkat baik di negara maju maupun pada negara berkembang termasuk infeksi pada saluran kemih (ISK).1
Laporan resistensi berbagai penelitian berbeda beda disebabkan karena adanya perbedaan dalam metodologi. Banyak data data penelitian yang disampaikan hanya dengan jumlah sampel yang sedikit pada masing masing isolat ( N< 30) dan keakuratan dari penelitian tersebut masih diragukan.1
Bakteri utama penyebab infeksi di komunitas ataupun infeksi yang di dapat di rumah sakit (health care associaciated/ nosokomial) adalah Escherichia coli (E. coli), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) dan Staphylococcus aureus (S. aureus).2,3,4
Penggunaan antibiotika yang tidak tepat merupakan penyebab utama terjadinya AMR di seluruh dunia. Antibiotika merupakan obat yang paling sering diresepkan pada manusia dan merupakan obat yang dapat menyelamatkan jiwa. Lebih dari 50 % pemberian antibiotika diresepkan secara tidak optimal bahkan sering pasien tidak membutuhkannya. Dosis dan lama pemberian yang tidak tepat juga menjadi penyebab utama lainnya terhadap kejadian AMR.5 Faktor lain penyebab terjadinya resistensi antibiotika adalah penyebaran resistensi yang dapat terjadi dari satu penderita kepada penderita lainnya.6
Resistensi antibiotika mengakibatkan peningkatan biaya , mengancam kehidupan yang mengakibatkan tidak efektifnya pelayanan progam kesehatan. Bahkan kondisi ini dijumpai sekalipun pada negara negara maju .7
Angka prevalensi resistensi antibiotika terhadap bakteri utama penyebab infeksi paling tinggi dijumpai pada benua Asia.8 Usman Hadi pada dua RS pusat pendidikan di Pulau Jawa menunjukkan dari 1153 antibiotika yang diresepkan 60% peresepan antibiotika yang di berikan pada ke dua RS tersebut tidaklah tepat baik indikasi pemberian, lamanya pemberian dan pemilihan antibiotika. Antimicrobial resistance in Indonesia: prevalence and prevention” (AMRIN) study memperlihatkan pada tahun 2009 terjadinya resistensi banyak obat pada pasien infeksi yang dirawat di rumah sakit yang disebabkan oleh E. coli .9
Sangatlah penting untuk mengetahui angka prevalensi resistensi antibiotika pada pasien ISK di masyarakat/ komunitas oleh karena ISK merupakan infeksi yang paling sering dijumpai setelah infeksi saluran pernapasan sehingga menjadi penyumbang angka tertinggi pemakaian antibiotika.10,11
ISK masih menjadi masalah utama kesehatan dan diperkirakan lebih dari 150 juta kasus pertahun diseluruh dunia dengan kebutuhan biaya berkisar 6 milyar dollar Amerika Serikat. Data terhadap kejadian ISK di wilayah Asia Tenggara sangat bervariasi. Penelitian yang dilaporkan di Indonesia, Bandung (2014), Singapore (2011) dan Taiwan (2013) menunjukkan tingkat resistensi yang berbeda beda pada ISK di komunitas. 13,14,15
Pemilihan dan penggunaan antibitotika empiris pada ISK harus menjadi lebih hati hati karena dijumpainya resistensi terhadap banyak obat pada kelompok kuman Enterobacteriaceae (MDRE) 16,17
Pemberian antibiotika empiris yang tidak tepat akan meningkatkan terjadinyaAMR. 18
Guideline terbaru yang dikeluarkan oleh Perkumpulan Ahli Infeksi Amerika (Infectious Diseases Society of America) merekomendaskan bahwa pemberian antibiotika sebagai terapi empiris haruslah berdasarkan pola resistensi lokal, ketersediaan obat dan toleransi antibiotika terhadap pasien . Oleh karena itu dibutuhkan pemantauan secara berkala terhadap kuman penyebab dan pola resistensi ISK yang menjadi dasar pemberian terapi empiris sebagai upaya terhadap pananganan AMR dan menjaga efikasi dari antibiotika. 19,20
Penelitian di Turkey mendapatkan bahwa ISK nosokomial merupakan infeksi nosokomial yang paling sering didapati di rumah sakit (21-49%) dan penyebab utamanya disebabkan pemakaian kateter urine.,20,21,22,23
Sangat penting diketahui bahwa perbedaan geografis akan mengakibatkan perbedaan kuman penyebab dan tingkat resistensi antibiotika. Pola resistensi antibiotika terhadap ISK baik pada komunitas maupun yang didapat di rumah sakit belumlah secara mendalam di teliti di Indonesia.
Resistensi antimiroba
Banyak bukti yang menyatakan bahwa pada negara dengan sumber daya yang masih lemah penggunaan antibiotika sangat tinggi.24
Masalah yang dihadapai negara berkembang sehubungan dengan penyebab terjadinya resistensi antibiotika , antara lain :
1. Tidak memiliki kebijakan nasional
2. Banyak antibiotika dijual bebas tanpa peresepan 3. Kualitas antibiotika yang buruk
4. Sulitnya menjangkau fasilitas kesehatan
5. Kurangnya pemahaman tentang peresepan antibiotika 6. Kurangnya data terhadap pola resistensi antibiotika 25-28
Suatu sistematik review terhadap pemberian antibiotika di negara Asia melaporkan bahwa 58% pemberian antibiotika tanpa mernggunakan resep (bandingkan dengan data dari negara maju yang melaporkan penggunaan antibiotika tanpa resep kurang dari 3%) .9,34,35-39
Gambar 1. Frekuensi pemakaian antibiotika tanpa resep pada populasi secara umum. 40
Untuk dapat menggunakan antibiotika yang tepat ternyata menjadi masalah yang kompleks karena pemberian antibiotika sebagai terapi empiris harus didasari pada pola resistensi kuman lokal. Pada daerah yang tidak memiliki pola kepekaan kuman terhadap antibiotika maka pemilihan antibiotika akan sangat sulit bahkan bila diberikan oleh yang ahli sekalipun.41
Pemberian antibiotika haruslah dimonitor dengan baik dimana pemberiannya hanya ditujukan terhadap kasus yang terbukti menderita infeksi bakteri saja. Peresepan antibiotika yang sesuai harus disesuaikan dengan waktu terkini, yang artinya setiap pola resistensi antibiotika harus selalu di perbaharui dari waktu ke waktu. 42
Pemberian antibiotika pada pasien yang bukan infeksi yang disebabkan oleh bakteri akan mengakibatkan kegagalan pengobatan, menutupi gambaran klinis penyakit sebenarnya selain itu pemberian dengan dosis dan cara yang tidak tepat meningkatkan tingkat resistensi tanpa memberikan efek terapi.43,44
Meningkat dan meluasnya resistensi antibiotika sedangkan penemuan antibiotika golongan terbaru berjalan sangat lambat. Penelitian dan pengembangan antibiotika bukanlah hal yang menguntungkan dalam industri farmasi karena jangka pemakaian obat cukup singkat dan investasinya sangat tinggi.45
Sekarang ini dijumpai hampir seribu jenis resistensi terhadap beta lactamase, terjadi peningkatan 10 kali lipat dibanding sebelum tahun 1990. 46
Kondisi di atas menerangkan bahwa resistensi antibiotika terjadi secara perlahan lahan dan menerangkan mengapa terjadi resistensi nosokomial.47
Suatu sistematik review terhadap laproan pola resistensi pada negara berkembang oleh Alleranzi (2010) mendapatkan hal yang sama dengan tingkat kepercayaan yang lemah karena metodologi , standard penelitian dan penegakan diagnose yang lemah .49
Infeksi Saluran Kemih
ISK merupakan infeksi yang paling sering dijumpai pada masyarakat umum. Dengan tingginya angka
reistensi antibiotika terutama pada wilayah Asia Pasifik maka pengobatan terhadap ISK menjadi suatu
tantangan bagi klinisi, berdasarkan ketentuan bahwa pemberian antibiotika harus berdasarkan pola resistensi
lokal dan keadaan klinis pasien. Wilayah Asia Pasifik hampir setengah isolat E. coli yang berasal dari urin sudah resisten terhadap levofloksasin atau ciprofloksasin dan ≥30% resisten terhadap generasi ke tiga sepalosporin (cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim) dan cefepim . Lebih dari 33% isolat E. coli dijumpai ESBL. Prevalensi ESBL paling tinggi dijumpai India (60%), kemudian Hong Kong (48%) dan Singapore (33%). Semua isolat E. coli sensitif terhadap ertapenem dan imipenem. 50
Angka kejadian ESBL lebih tinggi dijumpai pada ISK nosokomial dibanding dengan ISK komunitas (30.0% berbanding 39.5%, p < 0.001). 51
Suatu sistematik review terhadap 134 jurnal penelitian ISK, angka resistensi E. Coli pada ISK nosocomial juga melaporkan hal yang sama terhadap ciprofloksasin.52
Tabel 1 menunjukkan kriteia diagnostic ISK berdasakan kriteria Centers for Disease Control and Prevention (CDC) tahun 201
TABEL 1. KRITERIA DIAGNOSIS ISK.6
Kriteria ISK
ISK Simptomatik
Setidaknya dijumpai satu dari kriteria di bawah ini
1a Pasien sedang memakai kateter saat spesimen urine atau saat muncul gejala atau tanda dan
Setidaknya satu dari gejala dan tanda dibawah ini yang tidak disebabkan oleh penyebab lainnya: Demam (>380C), nyeri supra pubik atau nyeri ketok costovertebra
dan
Hasil kultur urine >= 105 colony forming unit (CFU)/ml tidak lebih dari 2 spesies mikroorganisme ....ATAU...
Pasien lepas kateter urine dalam 48 jam sebelum pemeriksaan sampel urine atau munculnya gejala dan tanda
Setidaknya satu dari gejala dan tanda dibawahn ini yang tidak disebabkan oleh penyebab lainnya: Demam (>380C), nyeri supra pubik atau nyeri ketok costovertebra
dan
Hasil kultur urine >= 105 colony forming unit (CFU)/ml tidak lebih dari 2 spesies mikroorganisme
Kriteria Infeksi Saluran Kemih (ISK) Simptomatik ISK
Setidaknya dijumpai satu dari kriteria di bawah ini
1b Pasien tidak sedang memakai kateter urine saat diperiksa atau 48 jam sebelumnya saat pengambilan sampel urine atau saat tanda dan gejala
dan
Setidaknya satu dari gejala dan tanda dibawahn ini yang tidak disebabkan oleh penyebab lainnya: Demam (>380C), tidak mampu menahan buang air kecil (BAK) , sering sering BAK, nyeri BAK nyeri supra pubik atau nyeri ketok costovertebra
Dan
Hasil kultur urine >= 105 colony forming unit (CFU)/ml tidak lebih dari 2 spesies mikroorganisme
2a Pasien sedang memakai kateter saat spesimen urine atau saat muncul gejala atau tanda dan
Setidaknya satu dari gejala dan tanda dibawah ini yang tidak disebabkan oleh penyebab lainnya: Demam (>380C), nyeri supra pubik atau nyeri ketok costovertebra
dan
setidaknya satu dari di bawah ini:
a. pemeriksaan dipstik urine positip terhadap leukosit dan atau nitrit b. pyuria
c. mikroiorganisme dijumpai pada pewarnaan gram dan
dijumpai kultur urin positip >=103 dan < 105 CFU/ml dan dijumpai mikroorganisme tidak lebih dari 2 spesies
---ATAU---
Pasiehn dengan kateter urinyang dicabut dalam 48 jam dengan setidaknya satu dari gejala dan tanda dibawah ini yang tidak disebabkan oleh penyebab lainnya:
dan
a.pemeriksaan dipstik urine positip terhadap leukosit dan atau nitrit b.pyuria
c.mikroiorganisme dijumpai pada pewarnaan gram dan
dijumpai kultur urin positip >=103 dan < 105 CFU/ml dan dijumpai mikroorganisme tidak lebih dari 2 spesies
2b Pasien sedang tidak terpasang kateter urin atau 48 jam sebelum urin diperiksa atau munculnya tanda dan gejala
dan
Demam (>380C), tidak mampu menahan berkemih, sering berkemih, nyeri berkemih,nyeri supra pubik atau nyeri ketok costovertebra
dan
a.pemeriksaan dipstik urine positip terhadap leukosit dan atau nitrit b.pyuria
c.mikroiorganisme dijumpai pada pewarnaan gram dan
dijumpai kultur urin positip >=103 dan < 105 CFU/ml dan dijumpai mikroorganisme tidak lebih dari 2 spesies
METODOLOGI
Penelitian ini dirancang dengan menggunakan metode populasi survey yang dilakukan secara potong lintang dengan statistik deskriptif menggunakan STATA.12
Penelitian uji resistensi dilakukan di laboratorium RSUP Adam Malik Medan April 2014 – Mei 2015
Populasi sampel berasal dari rumah sakit (RS) pendidikan yang merupakan RS pusat rujukan yaitu RS H. Adam Malik Medan (pasien Infeksi nosokomial) beserta 3 rumah sakit type B ( RS Marta Friska, RS murni Teguh, RS Bunda) dan dari praktek pribadi dr spesialis Kebidanan dan Kandungan. Subyek penelitian adalah kelompok pasien dengan keluhan tanda dan gejala ISK yang berobat pada tempat penelitian. Kelayakan pasien sebagai sampel penelitian akan di evaluasi saat kunjungan pasien ke sarana penelitian.
Besar sampel
hingga jumlah sampel terpenuhi. Angka 220 di dapat berdasarakan estimasi dari prevalensi antara 5-25%. Perekrutan
Setiap pasien yang akan diikutkan dalam penelitian akan di datangi oleh perawat pembantu penelitian (study nurse) sebelum pasien melakukan konsultasi dengan dokter. Study nurse akan menilai kelayakan pasien sesuai dengan kriteria inklusi dan menjelaskan kepada pasien maksud dan tujuan penelitian dan bila pasien bersedia maka dilakukan pengisian informed consent. Study nurse adalah perawat yang dipersiapkan untuk melakukan penelitian, dimana sebelumnya telah mendapatkan pendidikan, pelatihan (work shop), Good Clinical Practise (GCP) course.
Pasien yang berobat ke poliklinik urologi atau praktek dokter obgyn Kriteria penolakan
Untuk sampel urine di RS pusat rujukan maka study nurse akan mengantarkan langsung ke laboratorium. Pada pasien dengan dugaan ISK akibat pemasangan kateter maka sampel urin diambil dengan melakukan teknik pengkleman dan kemudian diambil 5 -10 cc pada daerah proximal dengan terlebih dahulu melakukan desinfektan pada kateter tempat pengambilan urin.
Prosedur Laboratorium
Spesimen urin dinilai secara makroskopis kemudian dilakukan pemeriksaan carik celup/dipstick urin sesuai dengan petunjuk pabrik . Semua specimen dengan hasil carik celup positip (minimal satu pemeriksaan positip pada pemeriksaan reaksi nitrit atau lekosit esterase) di proses untuk pemeriksaan kultur.
Untuk kultur bakteri , urin yang dikumpulkan dengan menggunakan pipet kaliberasi (10 µL urin) ditanam dalam media agar MacConkey sesuai dengan guidelines internasional. Dilakukan inkubasi pada suhu 37oC selama 18 jam dan dilihat apakah dijumpai pertumbuhan dugaan koloni sebagai suatu koloni E. coli atau K. pneumoniae. Bilamana dijumpai dugaan terhadap pertumbuhan bakteri tersebut maka, dilakukan penanaman subkultur pada media agar non selektif (nutrient agar) untuk memurnikan kultur yang diikuti dengan pemeriksaan biokimia untuk identifikasi .
apakah koloni tersebut sebagai E. coli atau K. pneumoniae. Kuman E. coli dan atau K. pneumonia yang di dapati selanjutnya akan dilakukan pemeriksaan uji sensitivitas terhadap antibiotika (AST) dengan menggunakann metode difus sesuai dengan standard prosedur.
Kelompok antibiotika yang akan dilakukakan uji terhadap AST adalah penisilin, kombinasi β-lactam/ β -lactamase Inhibitor, cephems, aminoglycosides, fluoroquinolones, folate pathway inhibitors, fosfomisin, nitrofurantoin, tegasilin.
Antimicrobial Susceptibility Testing
Mikroorganisme yang diisolasi dari kultur akan dilakukan ujin resistensi antibiotika dengan menggunakan media Mueller-Hinton agar dengan menggunakan Kirby-Bauer disc diffusion test sesuai dengan standard Clinicaland Laboratory Standard Institute (CLSI) guidelines .53
Hasil kultur akan dicantumkan pada formulir laboratorium.
Untuk memastikan sensitifitas antibiotika sesuai dengan defenisi dari CLSI, berikut ini adalah antimicrob yang diperiksa: ampisillin (10 mg), amoxisillin-klavunamat 20/10 µg, ampisillin/sulbactam 10/10 µg, piperasillin/tazobactam 100/10 µg, cefepime 30 µg, ceftriaxone 30 µg, cefuroxime 30 µg, ceftazidime 30 µg, ertapenem 10 µg, meropenem 10 µg, gentamicin 10 µg, Amikasin 30 µg, ciprofloksasin 5 µg, levofloksasin 5 µg, trimethoprim-sulfamethoxazole 1.25/23.75 µg, nitriofurantoin 300 µg dan tigesiklin 15µg. Semua
antibiotika menggunakan merk Oxoid ( Thermo Sccientific, UK) kecuali fosfomisin 200 µg menggunnakan merk BD.54
Diameter zona pengukuran diukur dan di interpretasikan sebagai sensitif ataupun resisten dengan menggunakan standard yang telah ditetapkan oleh CLSI 2012. Bilamana tidak dijumpai standard pada CLSI maka akan digunakan standard EUCAST. 55
Penelitian ini menggunakan quality control terhadap plate agar menggunakan Escherichia coli ATCC 25922, Proteus mirabilis, dan Enterococcus faecalis, sedangkan quality control dari IMViC menggunakan strain Escherichia coli ATCC 25922 and Klebsiella pneumoniaeATCC 700603, sebagaimana yang disebut oleh WHO. 56
Potensi terjadinya kuman penghasil Extended Spectrum Betalaktamase (ESBLs) diindikasikan bilamana dijumpai resistensi terhadap ceftriaxone dan atau ceftazidime dan asam klavulanamat. Golongan yang intermediate dimasukkan kedalam kelompok yang resisten. Kontrol terhadap kualitas untuk identifikasi dan uji kepekaan dilakukan seminggu sekali dengan mengguanakan standard CLSI guidelines.
G
Gambar 1: Alur Penelitian
Analisis data
Data diolah dengan menggunakan STATA version 12.1 (Stata Corp, Texas, USA). Hasil utama dari penelitian ini adalah untuk melihat prevalensi resistensi antibiotika yang dinyatakan dalam bentuk persentase terhadap E. coli dan K. pneumonia
pada kelompok ISK komunitas dan ISK nosokomial baik yang menggunakan kateter urine ataupun tanpa kateter. Data prevalensi resistensi kombinasi species E. coli dan K. pneumoniae memperlihatkan mafaat sebagai terapi empiris pasien ISK baik nosokomial maupun komunitas .
Persetujuan Etik
Penelitian ini telah disetujui oleh Komite Etik Medik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatra Utara dan komite Medik RSUP Haji Adam Malik Medan. Penulisan informed consent dilakukan sebelum skrining dan sebelum pasien diikutkan
Study nurse: mendatangi
pasien di tempat penelitan
(site)
Pasien di tanyakan
apakah bersedia
udiwawancara
Tidak bersedia
Wawancara : apakah
masuk kriteria inklusi
Pengambilan urine Urine disimpan ke dalam cool box
sebelum dikirim ke lab Bersedia
Wawancara apakah eligble: tanda dan
gejala ISK
Tidak eligible: ucapkan
terimakasih Eligible
Inform concern Tidak bersedia
menandatangani inform
dalam penelitian.
Hasil Penelitian
Penelitian ini diikuti oleh 3147 orang yang awalnya dilakukan skrining akan tetapi hanya 2801 yang memenuhi kriteria inklusi dan satu orang diantaranya menolak ikut dalam penelitian, 4 orang tidak mendapatkan urin untuk diperiksa. Pada kelompok komunitas di dapati 1983 urin untuk dilakukan kultur dan uji resistensi dan pada kelompok nosokomial 813 sampel urin untuk mendapatkan minimal 220 isolat E. Coli dan K. Pneumoniae
Tanda dan gejala pasien dengan sangkaan ISK ditegakkan berdasakan kriteria CDC 2012 dimana pasien dengan gejala minimal satu dari : sering berkemih, nyeri saat berkemih, tidak mampu menahan berkemih ataupun nyeri daerah supra pubik, nyeri ketok costae vertebrae dengan ataupun tanpa demam di kelompokkan sebagai ISK tesangka yang selanjutnya dilakukan pemeriksaan urine dengan menggunakan dipstick bila hasil dipstick urine positip lekosit dan atau nitrat maka apabila hasil kultur dijumpai jumah kuman 103> di katakan sebagai ISK.. Pada kelompok komunitas , dari 1650carik celup yang dilakukan kultur di dapati 339 hasil kultur positip . Pada kelompok urologi didapati 242 isolat terdiri dari E. coli
163 (67,4%), K. pneumoniae 21 (8,6% ) dan kuman lainnya 58 (24,0%). Pasien obsgyn di dapati 97 kultur positip dengan E. coli 58 (58,8%), K. pneumoniae 19 (19,6%) dan kuman lainnya sebanyak 20 isolat (20,6%) Dengan demikian E. coli dan K. pneumoniae menjadi kuman utama penyebab ISK (76% pada urologi dan 78,4% pada obgyn)
Tabel 1. : Demographi
n % n % n % n % n %
Sex
wanita 530 40.6 675 97.3 399 57.2 57 49,6 1661 59,1
pria 755 57.9 2.2 299 42.8 58 50,4 1127 40,1
Missing 19 1.5 4 0.6 0 0.0 0 0.0 23 0,8
tidak 1048 80.3 605 87.2 564 80.8 106 92,1 2323 82,6
ya 1.
tidak 240 95 564 81.3 520 74,5 72 62,6 2396 85,3
Ya 23 1.8 19 2.7 163 23,5 39 33,9 244 8,9
Tidak tau 10 0,8 109 15.7 6 0.9 3 2.6 128 4,6
Missing 31 2,4 2 0.3 9 1.3 1 0,9 34 1,2
Obatobata n
tidak 700 53.7 499 71.9 351 44.8 49 42,6 1599 56,9 Ya 573 43.9 192 27.7 331 52.6 64 55.6 1160 41,3
tidak 998 76,5 617 88,9 275 39,4 53 46,1 943 69,1
ya 274 21 74 10,7 413 59,2 61 53 822 29,2
Tabel 2. menunjukaan hasil kultur urine pasien ISK dan pola resistensinya terhadap bermacam antibiotika yang sering dipakai oleh
klinisi
Tabel 2 : Hasil Kultur dan Resistensi
Komunitas
Gambar 3: Tingkat Resistensi Antibiotika pasien ISK Komunitas
Keterangan :
Nosokomial
Gambar 4: Tingkat Resistensi Antibiotika pasien ISK Nosokomial
sulfametoksazole, piperasillin tazobactam angka resistensinya berkisar 24% - 85,8%. Resistensi terhadap K. pneumoniae lebih tinggi bila dibandingkan dengan E. coli. Antibiotika yang memiliki resistensi di bawah 20% terhadap K. pneumoniae hanya didapat pada meropenem , amikasin , fosfomisin dan ertapenam .
Kuman E. coli pada ISK pasien obsgyn (Gambar 3.), resistensi di bawah 20% terhadap antibiotika: tegasilin, meropenem, ertapenem, amikasin,fosfomycin, nitrofurantoin dan piperasillin tazobactam sedangkan terhadap kuman K. pneumoniae antibiotika yang resistensinya di bawah 20% adalah : amikasin, ertapenem, meropenem, fosfomisin dan gentamisin. Pola resistensi kuman E. coli pada ISK nosokomial yang menggunakan kateter (Gambar 4.) terlihat bahwa angka resistensi di bawah 20% hanya di dapati pada fosfomisin (1%), tegasilin (4%), meropenem (5%) , amikasin (14%), sedangkan terhadap K. Pneumoniae angka resistensi di bawah 20 % hanya dijumpai pada amikasin dan fosfomisin
Pada kelompok ISK nosokomial yang tidak menggunakan kateter (Gambar 4.) angka resistensi di bawah 20% terhadap E. coli
dijumpai pada: fosfomisin, amikasin, ertapenem, meropenem, piperasillin tazobactam, tegacylin dan nitrofurantoin dengan tingkat resistensi , sedangkan angka resistensi dibawah 20% terhadap K. penumoniae hanya terhadap amikasin, ertapenem dan fosfomisin dengan tingkat resistensi 0%.
PEMBAHASAN
Kuman penyebab ISK tersering adalah E. coli dan K. pneumonia (77% - 81%). Data ini tidak banyak berbeda dengan penelitian di Eropa, Amerika, dan negara Asia lainnya.Guido dkk di German melaporkan bahwa E. coli merupakan kuman penyebab infeksi tersering (72%).57 Suatu review terhadap ISK di Asia Pacific oleh Hsueh dkk (2011) mendapatkan 76,6% kuman penyebab ISK adalah E.coli dan K. pneumoniae.50
Penelitian yang kami lakukan memperlihatkan pola resistensi kuman berdasarkan populasi based (gejala dan tanda infeksi serta kuman penyebab infeksi) dan bukan berdasarkan laboratorium based (lebih kepada pola penyebaran kuman), sehingga hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai terapi empiris pada pasien ISK dengan jumlah isolat yang cukup banyak : 261 isolat pada kelompok komunitas dan 247 pada kelompok ISK nosokomial ,jauh lebih banyak dari angka minimal isolat yang biasa dilaporkan yaitu 30 isolat, misalnya Juliana Christyaningsih (2014) di Surabaya melaporkan 33 isolat pada pasien ISK
Secara umum dikatakan tingkat resistensi dibawah 20 % masih layak digunakan sebagai bagian dari terapi pengobatan infeksi. Berdasarkan hasil penelitian yang kami dapatkan, untuk ISK komunitas yang berasal dari urologimaka antibiotika yang masih bisa dipergunakan dengan tingkat resistensi dibawah 20 % terhadap E. coli adalah : amikasin ,meropenem , nitrofurantoin , fosfomisin sedangkan ISK yang disebabkan K. pneumonia antibiotika dengan tingkat resistensi dibawah 20 % adalah : amikasin , meropenem , fosfomisin dan ertapenam
Pada tahun 2013 guidelines yang dikeluarkan oleh the European Association of Urology (EAU) merekomendasikan TMP-SMX, nitrofurantoin, fosfomisin trometamol dan pivmecilinam sebagai terapi empiris pada akut uncomplicated cystitis sebagai terapi yang pertama dengan anggapan bahwa resistensi terhadap E.coli dibawah 20 % dan tidak menganjurkan pemberian fluoroquinolon. 58 Sedangkan sebelumnya di tahun 2009 guidelines EAU masih menganjurkan pemberian fluoroquinolones sebagai terapi pertama .59 Hal ini menunjukkan perlunya selalu dilakukan up-date terhadap data dan pola resistensi kuman dari waktu ke waktu secara teratur dan pola resistensi kuman pada daerah yang berbeda memiliki pola kepekaan kuman yang berbeda dengan daerah lainnya untuk digunakan sebagai acuan terapi empiris.
Penelitian yang diberi nama Study monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) merupakan studi terhadap kuman penyebab ISK meliputi 179 sites selama 2 tahun (2009-2010) menunjukkan kuman penyebab ISK tersering adalah E. coli dan K. pneuomoniae
(55,1%). Angka ini lebih rendah bila dibandingkan dengan penelitian kami. SMART study memperlihatkan peningkatan resistensi terhadap ISK nosocomial dan angka resistensinya lebih tinggi dibandingkan dengan infeksi pada komunitas. Antibiotika yang masih baik digunakan sebagai terapi empiris adalah imipenem(99.6%) , ertapenem (99.1%) piperasillin– tazobactam (93.4%), dan ceftriaxone 80%. Sedangkan Ampisillin– sulbactam, levofloxacin, and ciprofloxacin angka sensitifitasnya di bawah 70% . 60
Berdasarkan data yang kami peroleh tingkat resistensi terhadap ceftriaxone di atas 50% (47-100%) menunjukkkan tingkat resistensi yang sangat tinggi bahkan lebih tinggi dari rata rata angka resistensi negara Asia Pasific lainnya .Tingkat resistensi antibiotika yang dibawah 20 % pada ISK nosokomial yang menggunakan kateter hanyalah amikasin, meropenemm, fosfomisin dan tegasilin sedangkan ISK nosokomial tanpa kateter adalah adalah: amikasin, fosfomisin, amoksisilin klavunamat, ertapenem, meropenem dan nitrofurantoin
Tingginya angka resistensi terhadap basil Gram negatif yang meluas diseluruh dunia membutuhkan pemahaman tentang pemberian antibiotika empirisyang sesuai dengan pola kuman dan tingkat resistensi di daerah masing masing .
Data resistensi ISK di Asia terhadap infeksi nosokomial periode 2004-2013 di dapati tingginya resistensi terhadap ciprofloksasin dan levofloksasin berturut turut 54.9% dan 39.0% terhadap sepalosporin 42% , imipenem dan meropenem tingkat resistensinya bertuturut turut 24.9% and 11.3%. Data yang kami dapat di Medan menunjukkan tingkat resistensi yang sangat tinggi terhadap golongan kuinolon dan sepalosporin generasi ke tiga lebih tinggi dari angka resistensi di Asia. Pemahaman dan ketersediaan data terhadap pola resistensi ISK secara lokal dan regional dibutuhkan untuk dapat memberikan antibiotika yang tepat .61
Niranjan, India , tahun 2013 melaporkan dari 119 isolat E. coli didapati 91 (76,5% ) adalah MDR dengan tingkat resistensi Ampisillin (88.4%), amoxisillin-klavulanic acid (74.4%), norfloxacin (74.2%), cefuroxime (72.2%), ceftriaxone (71.4%) dan co-trimoxazole (64.2%). Antibiotika yang masih sensitif adalah amikasin (82,6%), piperasillin-tazobactum (78.2%), nitrofurantoin (82.1%) dan imipenem (98.9%).62 Penelitian yang dilakukan di Laboratorium RS Surabaya pada tahun 2013 terhadap 33 isolat E. coli
and Amoxisillin klavulamat (63.54%) sedangkan terhadap imipenem (0%), meropenem(0%),(5.2%) Piperasillin-tazobactam (15.62%), dan nitrofurantoin (26.04%) .64
Penelitian di Taiwan terhadap 416 isolat E. coli 19 (4.6%) adalah ESBL. Diantara antibiotika yang di test, imipenem dan sangat efektif (100%). Beberapa golongan antibiotika yang kurang efektif adalah : trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) resitensi 51%), Ampisillin (70% resisten ) dan Ampisillin sulbaktam 56% resisten . 65
Nitrofurantoin memperlihatkan aktifitas yang sangat baik terhadap kuman uropathogen dengn tingkat resistensi dibawah 10 % di India.38 Penelitian di China memperlihatkan fosfomycin tromethamine sensitf terhadap E coli, dengan tingkat resistensi 0% dan 4.3% terhadap K. pneumoniae66.
Pada penelitian ini, kami mendapatkan penggunaaan fosfomisin masih sangat baik terhadap ISK komunitas dan nosokomial. Pada ISK yang berasal dari urologi tingkat resistensi fosfomisin terhadap E. coli dan K. pneumonia berturut turut adalah 0,9% dan 6,7%. Terhadap kuman E. coli pada ISK, fosfomisin merupakan antibiotika pilihan dengan tingkat resistensi yang terendah bahkan bila dibandingkan dengan dan meropenem sekalipun, sedangkan dengan kuman penyebab K. pneumoniae, tingkat resistensi fosfomisin terendah setelah antibiotika golongan penem . Pada ISK yang berasal dari obgyn terhadap E.coli dan K. pneumonia
resistensi terhadap fosfomisin adalah 7,3% dan 0%. Pada ISK nosokomial yang menggunakan kateter tingkat resistensi fosfomisin terhadap E.coli dan K. pneumoniaee adalah 1% dan 18% sedangkan ISK nosokomial tanpa kateter tingkat resistensi fosfomycin 0% . Permasalahan yang kita jumpai dalam praktek sehari hari adalah fosfomisin tidak termasuk dalam daftar obat formularium nasional. Nitrofurantoin merupakan antibiotika sintetik yang berumur lebih dari 50 tahun. Di banyak negara tetap menjadi obat pilihan untuk
uncomplicated ISK. Dengan meningkatnya angka resistensi kuman penyebab ISK banyak peneliti menggunakan antibiotika nitrofurantoin untuk pengobatan ISK dengan resisten banyak obat (MDR). Sekarang ini Nitrofurantoin juga digunakan terhadap pengobatan vancomycin-resistant enterococci (VRE) pada pasien ISK nosokomial akibat penggunaan kateter .68 Nitrofurantoin dapat melawan kuman baik vancomycin-sensitive enterococci (VSE) dan kuman E. coli penyebab ISK .69,70Aktivitas nitofurantoin terhadap kuman penghasil ESBL E. coli sebesar 99, dibandingkan dengan trimethoprim/sulfamethoxazole (29%) atau ciprofloksasin (24.2%).71 Akan tetapi nitrofurantoin kurang efektif melawan kuman Enterobacter spp. (63%) dan tidak mempunyai efek terhadap
Proteus spp. Atau P. aeruginosa.72
Sekarang ini untuk infeksi ISK yang uncomplicated misalnya sistitis kebanyakan peneliti tidak menganjurkan untuk dilakukan kultur sehingga antibiotika yang diberikan sebagian besar adalah antibiotika empiris saja yang didasarkan atas data nasional ataupun internasional sehingga diperlukan data sensitifitas terhadap nitrofurantoin .73,74
Data penelitian di Eropa yaitu Antimicrobial Resistance Epidemiology Survey on Cystitis (ARESC) memperlihatkan bahwa antibiotika seperti cotrimoxazol, fluoroquinolones atau aminopenisilins memperlihatkan angka resistensi yang tinggi dan antibiotika ideal yang dianjurkan adalah yang memiliki sensitifitas yang tinggi yaitu : fosfomisin tromethamine dan nitrofurantoin . 475,76
Peningkatan AMR yang terus berlangsung terhadap kuman pathogen diseluruh dunia membutuhkan perhatian yang serius karena penyebarannya yang tidak lagi tergantung pada daerah geografis. Prevalensi infeksi nosokomial merupakan parameter yang sangat penting dan harus secara rutin dimonitor. Mengurangi resiko kejadian dan prevalensi infeksi nosokomial merupkan prioritas utama dalam sistem kesehatan yang secara lokal dan internasional yang harus dimonitor dengan hati hati.77
Data dari European point prevalence survey yang dilakukan oleh European Center for Disease Prevention and Control (ECDC), ISK nosokomial merupakan 19.0% dari seluruh kejadian infeksi nosokomial .79
Tahun 2004 suatu study yang besar meliputi Eropa dan Asia terhadap ISK di bidang urologi yang dinamakan Pan EuroAsian Prevalence (PEAP) study. Sejak tahun 2005 , study ini terus berlanjut diseluruh dunia yang dikenal dengan nama the Global Prevalence of Infections in Urology (GPIU) , memperlihatkan ISK nosokomial 11% pada tahun 2003 dan pada tahun 2004 yang tersering adalah bakteriuria 29% dan urosepsis 12%. 80
Sekarang ini angka kejadian urosepsis meningkat secara tajam dalam tahun terakhir ini dan kondisi ini sangat mengkhawatirkan karena meningkatkan angka kematian sehingga perlu kewaspadaan terhadap kejadian ISK nosokomial . Data terakhir dari urologi menyatakan bahwa 25% dari ISK nosokomial akan berlanjut menjadi urosepsis. 81`
Data study PEAP melaporkan bahwa 56% pasien yang dirawat karena masalah urologi mendapatkan antibiotika dimana 46% diantaranya mendapatkan antibiotika sebagai profilaksis , dan hanya 26% yang terbukti dijumpai kuman secara mikrobiologi yang terbukti sebagai ISK . Antibiotika yang paling sering dipergunakan adalah antibiotika dengan spektrum yang luas seperti fluoroquinolones (35%), cephalosporins (27%) dan golongan penicillin 16%. 82
Penelitian yang dilakukan terhadap 27.542 pasien diseluruh dunia menunjukkan bahwa penggunaan antibiotika secara rutin untuk profilaksis terhadap seluruh prosedur urologi paling tinggi di Asia, Afrika dan Amerika Latin bertururt turut: 86%, 85% and 84%, diikuti Eropa 67%. Pemberian antibiotika tidak sesuai dengan guideline. 83
Resistensi terhadap antibiotika golongan carbapenem secara rata rata 10% di semua wilayah dan tertinggi dijumpai pada daerah Asia. Banyak penelitian yang menyatakan ada hubungan yang erat antara peningkatan resistensi antibotika dengan pemakaian antibiotika spektrum luas dan dapat meningkatkan terjadinya resistensi kolateral yang menimbulkan terjadinya multi drug resistance. Salah satu upaya yang dapat dilakukan adalah memperbaiki pemberian antibiotika profilkasis dan tidak memberi antibiotika pada ISK asimptomatik.Untuk memnghambat terjadinya AMR diperlukan pengembangan dan implemantasi dari antimicrobial stewardship dan pemberian obat golongan non antibiotika untuk infeksi yang ringan .85
memberikan sampel urin mengurangi risiko bias seleksi. KESIMPULAN DAN SARA
Kesimpulan
Tingginya prevalensi resistensi terhadap antibiotika yang selama ini sering diberikan sebagai terapi empiris terhadap E. coli dan K. pneumoniae pada pasien ISK komunitas dan nosokomial. Tidak banyak pilihan antibiotika oral saat ini untuk pengobatan empiris ISK.Angka resistensi antibiotika pasien ISK di Medan lebih tinggi dibandingka dengan angka resistensi negara negara Asia. Fosfomisin dan nitrofurantoin merupakan antibiotika oral yang resistensinya masih rendah.
Saran
Dibutuhkan pemikiran dan ide yang cerdas untuk adanya suatu metode survey yang cepat dan bisa sering dilakukan dalam upaya memonitor prevalensi resistensi antibiotika pada negara yang berpanghasilan rendah sehingga penggunaan antibiotika empiris sebagai
guideline dapat terus diperbaharui . Studi ini jelas menunjukkan adanya kebutuhan mendesak secara nyata terhadap kebijakan untuk mengurangi resistensi antibiotika di Indonesia. Penelitian serupa di negara-negara lain di satu kawasan ataupun wilayah yang berbeda diperlukan untuk sepenuhnya memahami tingkat dan urgensi resistensi antibiotika, tidak hanya di rumah sakit tetapi juga di masyarakat.
Ucapan Terima Kasih
DAFTAR PUSTAKA
1. WHO | Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014 [Internet]. WHO [cited 2016 Mar 29]. Available from: http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en
2. Akram M, Shahid M & Khan AU. Etiology and antibiotic resistance patterns of komunitas acquired urinary tract infections in JNMC Hospital, Aligarh, India. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2007;6:6-11.
3. Sharma I, Paul D. Prevalence of community acquired urinary tract infections in silchar medical college, Assam, India and its antimicrobial susceptibility profile. Indian J Med Sci. 2012;66(11–12):273–9.
4. Melaku S, Kibret M, Abera B, Gebre-Sellassie S. Antibiogram of nosokomial urinary tract infections in Felege Hiwot referral hospital, Ethiopia. Afr Health Sci. 2012;12(2):134–9.
5. Talan DAS, W.E.; Hooton, T.M.; Moran, G.J.; Burke, T.; Iravani, A.; Reuning-Scherer, J.; Church D.A., Nisel Yılmaz NA, Arzu Bayram, Pınar Şamlıoğlu, M. Cem Şirin, Yeşer Karaca Derici, Sevgi Yılmaz Hancı. Antimicrobial susceptibilities of Escherichia coli isolates as agents of komunitas-acquired urinary tract infection (2008-2014). urk J Urol. 2016;42(1):32-6. 6. Teresa C, Horan M, Mary A, and Margaret A. Dudeck. CDC/NHSN Surveillance Definition of Healthcare-Associated
Infection and Criteria for Specific Types of Infections in the Acute Care Setting. AJIC. 2012; 36(5).
7. Ce´ire Costelloe CM, Andrew Lovering, David Mant, Alastair D Hay, . Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2010;340.
8. Inês Linhares TR, António Rodrigues, and Adelaide Almeida. Incidence and Diversity of Antimicrobial Multidrug Resistance Profiles of Uropathogenic Bacteria. BioMed Research International 2015.
9. Antibiotic Resistance - a Threat to Global Health Security and the Case for Action. ABR side event during WHA66 [Internet]. 2013 Tuesday 21 May 2013, ;
https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/200505/WHA_Written_Contributions_Report .pdf.
10. Hadi U, Duerink DO, Lestari ES, et al. Survey of antibiotic use of individuals visiting public healthcare facilities in Indonesia. Int J Infect Dis. 2008; 12:622–629
11. International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases [press release]. 2011.
producing Enterobacteriaceae among patients with urinary tract infection at referral Hospital, Northwest Ethiopia. Antimicrobial Resistance and Infection Control. 2015;4(12).
13. Urinary Tract Infections and Resistant Bacteria Highlights of a Symposium at the Combined Meeting of the 25th International Congress of Chemoterapi (ICC) and the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), March 31-April 3, 2007, Munich, Germany Rev Urol. 2007;9(2):78-80]© 2007.
14. Juliana Christyaningsih DC, and Retno Sasongkowati. The Pattern of Resistance of Antibiotics to Escherichia Coli Causes Urinary Tract Infection in East Java, Indonesia. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2014.
15. Chen LF, Chiu C-T, Lo J-Y, Tsai S-Y, Weng L-S, Anderson DJ, et al. Clinical Characteristics and Antimicrobial
Susceptibility Pattern of Hospitalized Patients with Komunitas Acquired Urinary Tract Infections at a Regional Hospital in Taiwan. Healthc Infect. 2013;19(1):20-5.
16. Bahadin J, Teo SSH, Mathew S. Aetiology of komunitas-acquired urinary tract infection and antimicrobial susceptibility patterns of uropathogens isolated. Singapore Med J. 2011;52(6):415-20.
17. Veroniek Spoorenberg MEJLH, Reinier P. Akkermans, Jan M. Prins, and Suzanne E. Geerlings. Appropriate Antibiotic Use for PatientsWith Urinary Tract Infections Reduces Length on Hospital Stay. Clinical Infectious Diseases 201.
18. Thana Khawcharoenporn SV, and Kamaljit Singh. Urinary Tract Infections due to Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae: Prevalence and Risk Factors in a Chicago Emergency Department. Emergency Medicine International. 2013.
19. Inabo , H. B. T. Antimicrobial susceptibility of some urinary tract clinical isolates to commonly used antibiotics. African Journal of Biotechnology 2006;Vol. 5 : 487-9
20. K. Gupta, T. M. Hooton, K. G. Naber et al., “International clinicalpractice guidelines for the treatment of acute
uncomplicatedcystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by theinfectious diseases society of America and the European societyfor microbiology and infectious diseases,” Clinical InfectiousDiseases, vol. 52, no. 5, pp. e103–e120, 2011.
21. T. M. Hooton, S. F. Bradley, D. D. Cardenas et al., “Diagnosis,prevention, and treatment of catheter-aassociated urinary tract infection in adults: 2009 international clinical practice guidelines from the infectious diseases society of America,” Clinical 22. Infectious Diseases, vol. 50, no. 5, pp. 625–663, 2010.Meltem Isikgoz TasbakanEmail author RD. Nosokomial Urinary Tract
Infection Study Group. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. 2013;12(31).
23. Trautner BW. Management of Catheter-Associated Urinary Tract Infection (CAUTI). Curr Opin Infect Dis 2010 23 (1):76– 82.
24. Meltem Isikgoz Tasbakan RD, Husnu Pullukcu, Oguz Resat Sipahi, Sercan Ulusoy. Hospital-acquired urinary tract infection point prevalence in Turkey: Differences in risk factors among patient groups. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2013;12(31).
25. Country pharmaceutical situations: fact book on WHO level 1 indicators 2007(online). Geneva: World Health Organization, 2009. Available http://aps.who.int/mecinedocs/documents/s16874e/s16874e.pdf
systematic review. Lancet Infect Dis 2011; 11:692–701.
27. Newton PN, Green MD, Fernández FM, Day NPJ, White NJ. Counterfeit anti-infective drugs. Lancet Infect Dis 2006; 6:602–13.
28. Kelesidis T, Kelesidis I, Rafailidis PI, Falagas ME. Counterfeitor substandard antimicrobial drugs: a review of the scientificevidence. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 214–36.
29. Chapter 3: measures to ensure better use of antibiotics. The evolving threat of antimicrobial resistance: options for action [online]. Geneva: WHO Library Cataloguing-in-Publication Data, 2012. Available at
http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241503181_eng.pdf
30. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, et al. Bad bugs, no drugs: No ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48:1–12.
31. Spellberg B, Guidos R, Gilbert D, et al. The epidemic of antibiotic-resistant infections: A call to action for the medical komunitas from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis.2008; 46:155–164
32. Taubes G. The bacteria fight back. Science. 2008; 321:356–361
33. umarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR, et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study.Lancet Infect Dis. 2010; 10:597–602.
34. Naomi ,Runnegar, Matthew . Pitman, Joshua T. Freeman,gEugene Athan, Sally M. Havers, Hanna E. Sidjabat, Mark Jones,Earleen Gunning, Mary De Almeida, Kaylene Styles, David L. Paterson, Komunitas-Onset Escherichia coli Infection Resistant to Expanded-Spectrum Cephalosporins in Low-Prevalence Countries. Antimicrobial Agents and Chemoterapi 2014;58(4):
35. Sturm AW, van der Pol R, Smits AJ, et al. Over-the-counter availability of antimicrobial agents, self-medication and patterns of resistance in Karachi, Pakistan. J Antimicrob Chemother. 1997;39:543–547.
36. Grigoryan L, Haaijer-Rysjamp FM, Burgerhof JG, et al. Self-medication with antimicrobial drugs in Europe. Emerg Infect Dis. 2006; 12:452–459.
37. Mitsi G, Jelastopulu E, Basiaris H, Skoutelis A, Gogos C. Patterns of antibiotic use among adults and parents in the komunitas: a questionnaire-based survey in a Greek urban population. Int J Antimicrob Agents. 2005; 25:439–443 38. Borg MA, Scicluna EA. Over-the-counter acquisition of antibiotics in the Maltese general population. Int J Antimicrob
Agents. 2002; 20:253–257.
39. Carrasco-Garrido P, Jimenez-Garcia R, Barrera VH, Gil de Miguel A. Predictive factors of selfmedicated drug use among the Spanish adult population. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17:193–199
40. Okeke IN, Laxminarayan R, Bhutta ZA, et al. Antimicrobial resistance in developing countries. Part I: recent trends and current status. Lancet Infect Dis. 2005; 5:481–93
41. Muscat M, Monnet DL, Klemmensen T, et al. Patterns of antibiotic use in the komunitas in Denmark. Scand J Infect Dis. 2006; 38:597–603
43. Simoes EAF, Cherian T, Chow J,Shahid-Salles S, Laxminarayan R, John TJ. Acute respiratory infections in children. In: Disease Control Priorities in Developing Countries. 2nd. Washington: The World Bank; 2006. p. 483-499.
44. Bate R, Tren R, Mooney L, et al. Pilot study of essential drug quality in two major cities in India. PLoS One. 2009; 4:e6003. 45. Shehab N, Patel PR, Srinivasan A, Budnitz DS. Emergency department visits for antibioticassociated adverse events. Clin
Infect Dis. 2008; 47:735–43
46. Laura JVP. The crisis of no new antibiotics- what is the way forward? Lancet Infect Dis 2012;12:249-53 47. Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic reisistance. Microbiol Mol Biol Rev 20101;74: 417-33 48. Ammerlaan HS, Harbarth S, Buiting AG. Sewcular trends in nosokomial bloodstream infection : antibiotic- resistance
bacteria increase then total burden of infection. Clin Infct Dis 2013;56: 798-805
49. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vital signs : carbapenem-resistens Enterobacteriacea. MMWR Morb Moirtal wkly Rep 2013;62: 165-70
50. Allegranzi B1, Bagheri Nejad S, Combescure C, Graafmans W, Attar H, Donaldson L, Pittet D.Burden of endemic health-care-associated infection in developing countries: systematic review and meta-analysis.Lancet 2010;15: 228-441 51. Hsueh PR, Hoban DJ, Carmeli Y, Chen SY, Desikan S, Alejandria M, Ko WC, Binh TQ.Consensus review of the
epidemiology and appropriate antimicrobial terapi of complicated urinary tract infections in Asia-Pacific region. J.Infect 2011;63(2):114-23
52. Ling-Fu Huang Y-CL, Lin-Hui Su ,Chin-Lu Chang Antimicrobial susceptibility patterns among Escherichia coli urinary isolates from komunitas-onset health care-associated urinary tract infection. Journal of the Formosan Medical Association 2014;113: 970-3.
53. Oyebola Fasugba AG, Brett G. Mitchell and George Mnatzaganian. Ciprofloxacin resistance in komunitas- and hospital-acquired Escherichia coli urinary tract infections: a systematic review and meta-analysis of observational studies. BMC infectious diseases. 2015;15:545-70.
54. Clinical and Laboratory Standards Institute. 2011. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; 20th information supplement.CLSI document M100-S20. Clinical and Laboratory Standards Institute,Wayne, PA. 55. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. 2011.Clinical breakpoints-bacteria (v 1.3). European
Committee on AntimicrobialSusceptibility Testing, Växjö, Sweden.
56. Vandepitte J, Verhaegen J, Engbaeck K, Rohner P, Piot P, Heuck C. Basic laboratory procedures in clinical biology. 2nd edition. World Health Organization, Geneva; 2003.
57. Guido Schmiemann IG, Eva Hummers-Pradier and Jutta Bleidorn. Resistance profiles of urinary tract infections in general practice - an observational study. BMC Urology 2012;12(33).
58. M. Grabe, T. E. Bjerklund-Johansen, H. Botto et al., Guidelineson Urological Infections, European Association of Urology, 2013.
59. M. Grabe, M. C. Bishop, T. E. Bjerklund-Johansen et al.,“Guidelines on urological infections,” in European Association of Urology, 2009.
inpatient urinary tract isolates of Escherichia coli: results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) program: 2009–2010. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2011;70 507–11.
61. Seung-Ju Lee HSC, Yong-Hyun Cho . Antimicrobial resistance in urinary tract infections_asian data from the global prevalence study of infections Aisan data from the global prevalence study of infection in urology -GPIU 2015
62. Niranjan V MA. Antimicrobial resistance pattern in Escherichia coli causing urinary tract infection among inpatients. Indian J Med Res. 2014;139:945-8
63. Chitraningtyas D, Juliana C, Retno S, Profil Bakteri Penyebab Infeksi Saluran Kemih Di Balai Besar Laboratorium Kesehatan Daerah Surabaya, Media Pharmaceutica Indosiana, Juni, 2014. vol 9 no 4.
64. Bijapur GAM, Maulingkar SV, Greeshma B, Usman SM. Multidrug Resistant Escherichia coli in Nosokomial Urinary Tract Infections at a Tertiary Care Hospital in Kerala, India. The Open Infectious Diseases Journal. 2015;9:30-4.
65. Luke F. Chen C-TC, Jui-Yo Lo, Si-Yuan Tsai, Li-Shiu Weng, Deverick J. Anderson, and Huan-Sheng Chen. Clinical Characteristics and Antimicrobial Susceptibility Pattern of Hospitalized Patients with Komunitas Acquired Urinary Tract Infections at a Regional Hospital in Taiwan. Healthc Infect. 2013;19:20–5.
66. Ling-Fu Huang , Yi-Chu Lo , Lin-Hui Su ,Chin-Lu Chang. Antimicrobial susceptibility patterns among Escherichia coli urinary isolates fromcommunity-onset health care-associated urinary tract infection.Journal of the Formosan Medical Association (2014) 113, 970-73
67. Nicolle LE. Catheter associated urinary tract infections. Antimicrobial resistance and infection control. 2014;3:23.
68. Munoz-Davila MJ. Role of Old Antibiotics in the Era of Antibiotic Resistance. Highlighted Nitrofurantoin for the Treatment of Lower Urinary Tract Infections. Antibiotics 10 February 2014.
69. Zhanel, G.G.; Hisanaga, T.L.; Laing, N.M.; DeCorby, M.R.; Nichol, K.A.; Weshnoweski, B.; Johnson, J.; Noreddin, A.; Low, D.E.; Karlowsky, J.A.; et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: Final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA). Int. J. Antimicrob. Agents 2006, 27, 468– 475.
70. Honderlick, P.; Cahen, P.; Gravisse, J.; Vignon, D. Quelle sensibilité aux antibiotiques pour les bactéries responsables d´infections urinaires? Que penser de fosfomycine et nitrofuranes? Pathol. Biol. 2006, 54, 462–466.
71. Kashanian, J.; Hakimian, P.; Blute, M., Jr.; Wong, J.; Khanna, H.; Wise, G.; Shabsigh, R. Nitrofurantoin: The return of an old friend in the wake of growing resistance. BJU Int. 2008, 102, 1634–1637.
72. Mazzulli, T.; Skulnick, M.; Small, G.; Marshall, W.; Hoban, D.J.; Zhanel, G.G.; Finn, S.; Low, D.E. Susceptibility of komunitas Gram-negative urinary tract isolates to mecillinam and other oral agents. Can. J. Infect. Dis. 2001, 12, 289–292. 73. Wagenlehner, F.M.; Wullt, B.; Perletti, G. Antimicrobials in urogenital infections. Int. J. Antimicrob. Agents 2011, 38, 3–10 74. Mazzulli TS, M.; Small, G.; Marshall, W.; Hoban, D.J.; Zhanel, G.G.; Finn, S.; Low, D.E. 1. Susceptibility of komunitas
Gram-negative urinary tract isolates to mecillinam and other oral agents. Can J Infect Dis. 2001:289–92.
75. Naber, K.G.; Schito, G.; Botto, H.; Palou, J.; Mazzei, T. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (ARESC): Implications for empiric terapi. Eur. Urol. 2008,
76. Slekovec, C.; Leroy, J.; Huttner, A.; Ruyer, O.; Talon, D.; Hocquet, D.; Bertrand, X. When the precautionary principle disrupts 3 years of antibiotic stewardship: Nitrofurantoin in the treatment of urinary tract infections. J. Antimicrob. Chemother. 2014, 69, 282–284.
77. FlorianWagenlehner ZT, Riccardo Bartoletti , Tommaso Cai , Mete Cek ,Ekaterina Kulchavenya , Béla Köves , Kurt Naber , Tamara Perepanova , Peter Tenke ,Björn Wullt , Florian Bogenhard and Truls Erik Bjerklund Johansen. The Global Prevalence of Infections in Urology Study: A Long-Term,Worldwide Surveillance Study on Urological Infections. Pathogens. 19 January 2016;5(10).
78. Magill, S.S.; Edwards, J.R.; Bamberg, W.; Beldavs, Z.G.; Dumyati, G.; Kainer, M.A.; Lynfield, R.; Maloney,
M.;McAllister-Hollod, L.; Nadle, J.; et al. Multistate point-prevalence survey of health care-associated infections. N. Engl. J. Med. 2014, 370, 1198–1208.
79. European Center for Disease Control and Prevention. Point Prevalence Survey of Healthcare Associated Infections and Antimicrobial Use in European Acute Care Hospitals, 2011–2012; European Center for Disease Control and Prevention: Stockholm, Sweden, 2013.
80. Bjerklund Johansen, T.E.; Cek, M.; Naber, K.; Stratchounski, L.; Svendsen, M.V.; Tenke, P.; PEP and PEAP study investigators; European Society of Infections in Urology. Prevalence of hospital-acquired urinary tract infections in urology departments. Eur. Urol. 2007, 51, 1100–1111, discussion 1112.
81. Tando˘gdu, Z.; Bartoletti, R.; Cai, T.; Çek, M.; Grabe, M.; Kulchavenya, E.; Köves, B.; Menon, V.; Naber, K.;Perepanova, T.; et al. Antimicrobial resistance in urosepsis: Outcomes from the multinational, multicenter global prevalence of infections in urology (GPIU) study 2003–2013. World J. Urol. 2015.
82. Johansen, T.E.; Cek, M.; Naber, K.G.; Stratchounski, L.; Svendsen, M.V.; Tenke, P. Hospital acquired urinarytract infections in urology departments: Pathogens, susceptibility and use of antibiotics. Data from the PEP and PEAP-studies. Int. J. Antimicrob. Agents 2006, 28, S91–S107.
83. Cek, M.; Tandogdu, Z.; Naber, K.; Tenke, P.; Wagenlehner, F.; van Oostrum, E.; Kristensen, B.;Bjerklund Johansen, T.E.; Global Prevalence Study of Infections in Urology Investigators. Antibiotic prophylaxis in urology departments, 2005– 2010. Eur. Urol. 2013, 63, 386–394.
84. Tandogdu, Z.; Cek, M.; Wagenlehner, F.; Naber, K.; Tenke, P.; van Ostrum, E.; Johansen, T.B. Resistance patterns of nosokomial urinary tract infections in urology departments: 8-year results of the global prevalenceof infections in urology study. World J. Urol. 2014, 32, 791–801.
