HUBUNGAN ANTARA KADAR KALSIUM, FOSFAT DAN PRODUK KALSIUM-FOSFAT DENGAN LAJU FILTRASI GLOMERULUS PADA PENYAKIT GINJAL KRONIK PRADIALISIS.

TESIS

HUBUNGAN ANTARA KADAR KALSIUM, FOSFAT

DAN PRODUK KALSIUM-FOSFAT DENGAN

LAJU FILTRASI GLOMERULUS PADA

PENYAKIT GINJAL KRONIK

PRADIALISIS

I KOMANG WISUDA DWIJA PUTRA

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL, 13 OKTOBER 2016

Pembimbing I,

Pembimbing II,

Dr. dr. Yenny Kandarini, Sp.PD-KGH Dr. dr. I Wayan Sudhana, Sp.PD-KGH NIP. 196901061999032004 NIP. 195505091982111001

Mengetahui,

Ketua Program Studi Direktur Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana, Universitas Udayana

i

TESIS

HUBUNGAN ANTARA KADAR KALSIUM, FOSFAT

DAN PRODUK KALSIUM-FOSFAT DENGAN

LAJU FILTRASI GLOMERULUS PADA

PENYAKIT GINJAL KRONIK

PRADIALISIS

I KOMANG WISUDA DWIJA PUTRA NIM 1114048103

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

ii

HUBUNGAN ANTARA KADAR KALSIUM, FOSFAT

DAN PRODUK KALSIUM-FOSFAT DENGAN

LAJU FILTRASI GLOMERULUS PADA

PENYAKIT GINJAL KRONIK

PRADIALISIS

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister,Program Combined Degree,

Program Pasca Sarjana Universitas Udayana

I KOMANG WISUDA DWIJA PUTRA NIM 1114048103

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

iii

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL, 13 OKTOBER 2016

Pembimbing I,

Pembimbing II,

Dr. dr. Yenny Kandarini, Sp.PD-KGH Dr. dr. I Wayan Sudhana, Sp.PD-KGH NIP. 196901061999032004 NIP. 195505091982111001

Mengetahui,

Ketua Program Studi Direktur Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana, Universitas Udayana

iv

Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 13 Oktober 2016

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana,

No : … Tanggal …

Ketua : Dr. dr. Yenny Kandarini, Sp.PD-KGH Anggota :

1. Dr. dr. I Wayan Sudhana, Sp.PD-KGH 2. Dr. dr. Ketut Suega, Sp.PD-KHOM

vi

UCAPAN TERIMAKASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa, karena hanya atas asung wara nugraha-Nya tesis ini dapat diselesaikan. Tesis ini merupakan tugas akhir yang dibuat sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis 1 (PPDS-1)

Combined Degree Ilmu Penyakit Dalam pada Program Pascasarjana Universitas Udayana.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dr. dr. Yenny Kandarini, Sp.PD-KGH, pembimbing pertama yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan, dan saran selama penulis mengikuti pendidikan, khususnya dalam penyelesaian tesis ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada Dr. dr. I Wayan Sudhana, Sp.PD-KGH, pembimbing kedua yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan meluangkan waktu dan sarannya kepada penulis.

Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana Prof. DR. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD atas kesempatan dan fasillitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan PPDS-1

vii

Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD-KGEH, selaku Kepala Program Studi Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas kesempatan, dorongan, petunjuk, arahan, masukan dan suri tauladan kepada penulis. Ungkapan terima kasih penulis sampaikan pula kepada DR. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, selaku Kepala Program Studi Biomedik FK Unud atas kesempatan, dorongan, petunjuk, arahan, masukan dan suri tauladan kepada penulis. Ungkapan terima kasih penulis sampaikan pula kepada para penguji tesis, yaitu Dr. dr. Ketut Suega, Sp.PD-KHOM, Dr. dr. Made Ratna Saraswati, Sp.PD-KEMD, Dr. dr. I Wayan Weta MS, Sp.GK yang telah memberikan masukan, saran, sanggahan, dan koreksi sehingga tesis ini dapat disempurnakan. Penulis juga mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada seluruh guru besar dan staf Divisi Nefrologi SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Prof. Dr. dr. Ketut Suwitra, Sp.PD-KGH, Prof. Dr. dr. I Gde Raka Widiana, Sp.PD-Sp.PD-KGH, Dr. dr. Yenny Kandarini, Sp.PD-KGH, Dr. dr. I Wayan Sudhana, Sp.PD-KGH, dr. Jodi Sidharta Loekman, Sp.PD-KGH, dr. Nyoman Paramita Ayu, Sp.PD, dr. IGA Tresna Erawan, Mbiomed, Sp.PD yang telah memberikan masukan, dorongan, dan bimbingan kepada penulis. Semua Kepala Divisi dan Staf SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan dalam menjalani program pendidikan sehari-hari, pelaksanaan dan penyusunan penelitian ini. Ucapan terima kasih juga penulis ucapkan kepada dr. Wayan Sudana, M.Kes, selaku Direktur RSUP Sanglah, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. Ucapan terima kasih tidak lupa juga penulis ucapkan kepada Prof. DR. dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, selaku Ketua Komisi Etik Penelitian FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan masukan tentang kelaikan etik penelitian dan ijin untuk melangsungkan penelitian ini.

viii

yang tiada henti sehingga penulis mencapai semua ini, kakak dan adik tercinta dr. Kade Agus Sudha Naryana, dr. I Ketut Wahyu Tri Saputra dan Kadek Ayu Alit Sintyawati atas dorongan dan doa yang selalu diberikan. Juga tidak lupa kakak ipar saya dr. Komang Astriningsih yang selalu memberikan dorongan kepada penulis.

Pada kesempatan ini juga penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan cinta yang sedalam-dalamnya kepada istri tercinta dr. Putu Verita Wulandari yang selalu memberikan doa dan dorongan semangat kepada penulis, semoga cepat menyusul menyelesaikan pendidikannya. Kepada anak saya Kadek Divya Ishana Dwija Putri yang selalu menjadi pemacu semangat buat penulis untuk menyelesaikan pendidikan ini.

Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan pada rekan “satu meja”, dr. I

Putu Denny Mahendra, dr. Sang Bagus Ketut Dwiadnyana, dr. Ni Ketut Donna Prisilia Arinton, dr. Ni Luh Putri Primasari, dr. I Gusti Made Aswara, dr. Gede Perdana Putra, dr. Prayuda, dr. Ketut Gede Wiradharma, dr. Made Budi Wirawan, dr. Eka Krisna dan Gede Putra terima kasih kepada kalian dan meja ruang residen yang menjadi saksi perjuangan kita.

ix ABSTRAK

HUBUNGAN ANTARA KADAR KALSIUM, FOSFAT DAN PRODUK KALSIUM-FOSFAT DENGAN LAJU FILTRASI GLOMERULUS PADA

PENYAKIT GINJAL KRONIK PRADIALISIS

Penurunan fungsi ginjal akan menyebabkan terjadinya gangguan hemostasis mineral yaitu gangguan kadar kalsium, fosfat dan hormon. Gangguan metabolisme mineral terutama gangguan konsentrasi kalsium dan fosfat diperkirakan sudah terjadi di awal perjalanan PGK dan terdapat banyak perbedaan mulai terjadinya gangguan metabolisme mineral pada berbagai stadium PGK. Berdasarkan hal tersebut penelitian ini akan mencari hubungan antara kadar kalsium, fosfat dan produk kalsium-fosfat serum dengan laju filtarsi glomerulus (LFG) pada penderita PGK pradialisis.

Penelitian observasional, studi potong lintang ini dilaksanakan di Denpasar dari bulan Desember 2015 sampai Februari 2016 menggunakan 75 pasien PGK pradialisis sebagai sampel. Kriteria inklusi mencakup pasien PGK pradialisis tanpa memandang etiologinya, berusia 18–65 tahun baik pria maupun wanita. Variabel yang diperiksa yaitu kalsium ion, fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum. Hubungan antara kadar kalsium ion, fosfat dan produk kalsium ion-fosfat dengan LFG dianalisis dengan menggunakan uji korelasi

Spearmen. Sedangkan uji perbandingan rerata dilakukan untuk membandingkan rerata kadar kalsium, fosfat dan produk kalsium ion-fosfat serum berdasarkan stadium PGK.

Didapatkan rerata kadar kalsium ion, fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum secara berurutan adalah 5,94 ± 0,62 mg/dl, 3,84 ± 1,23 mg/dl, 22,78 ± 7,48 mg2/dl2. Tidak didapatkan korelasi antara kadar kalsium ion dengan LFG (p = 0,367). Terdapat korelasi negatif antara kadar fosfat inorganik serum dengan LFG (r= -0,49; p < 0,001) dan terdapat korelasi negatif antara produk kalsium ion-fosfat serum dengan LFG (r= -0,41; p < 0,001). Terdapat perbedaan rerata kadar fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum berdasarkan stadium PGK (p < 0,001 dan p= 0,001).

x ABSTRACT

CORRELATION BETWEEN CALCIUM, PHOSPHATE AND CALCIUM-PHOSPHATE PRODUCT WITH GLOMERULAR FILTRATION RATE

IN PREDIALYSIS CHRONIC KIDNEY DISEASE

Reduced renal function affecting mineral homeostasis such as disturbances of potassium, phosphate and hormone levels in blood circulation. Disturbances of potassium and phosphate balance has been noticed since the early step of CKD and still a questioned issue due to which stage of CKD could induced the disturbance of mineral metabolism. The aim of this study to find the correlation between calcium, phosphate and calcium-phosphate product with glomerular filtration rate in predialysis chronic kidney disease.

This cross sectional study was conducted in Denpasar and enrolled 75 CKD predialysis patients since December until February 2016. Inclusion criteria was male and female predialysis CKD patient in range of 18-65 years of age without concerning specific etiologies. All of the eligible samples underwent analyzed of ionized calcium, inorganic phosphate and ionized calcium-phosphate product serum. Correlation between ionized calcium, phosphate and ionized calcium-phosphate product with GFR analyzed with Spearmen correlation test. Mean comparison test used to compare the mean of ionized calcium, phosphate and ionized calcium-phosphate product serum based on stage of CKD.

Mean ionized calcium, inorganic phosphate and ionized calcium-phosphate product amount of 5,94 ± 0,62 mg/dl, 3,84 ± 1,23 mg/dl, 22,78 ± 7,48 mg2/dl2 respectively. No correlation has found between ionized calcium and LFG (p = 0,367). There were two negative correlation had noted between LFG and inorganic phosphate serum (r= -0,49; p < 0,001) and ionized calcium-phosphate product (r= -0,41; p < 0,001). Discrepancies has found between mean of level inorganic phosphate and ionized calcium-phosphate product based on stage of CKD (p < 0,001 and p= 0,001)

xi

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v

xii

2.1.6.4 Biopsi dan Pemeriksaan Histopatologi Ginjal ... 15

2.2 Gangguan Kalsium dan Fosfat pada PGK ... 16

2.2.1 Kalsium Ion Serum ... 17

2.2.2 Fosfat Serum ... 20

2.2.3 Produk Kalsium Ion-Fosfat Serum ... 22

2.3 Gangguan Mineral dan Tulang pada PGK (GMT-PGK) ... 24

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 26

4.5.1 Identifikasi dan Klasifikasi Variabel ... 31

4.5.2 Definisi Operasional Variabel ... 32

xiii

4.7 Prosedur Penelitian ... 35

4.8 Analisis Data ... 36

BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ... 38

5.1 Hasil ... 38

5.1.1 Karateristik subjek penelitian ... 38

5.1.2 Analisis hubungan antara kadar kalsium ion, fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum dengan LFG ... 39

5.1.3 Analisis regresi linier hubungan antara LFG dengan kadar kalsium ion, fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum ... 41

5.1.4 Perbedaan rerata kadar kalsium ion, fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum berdasarkan stadium PGK ... 41

5.2 Pembahasan ... 44

5.2.1 Karateristik subjek penelitian ... 44

5.2.2 Hubungan antara kadar kalsium ion serum dengan LFG ... 51

5.2.3 Hubungan antara kadar fosfat inorganik serum dengan LFG ... 52

5.2.4 Hubungan antara kadar produk kalsium ion-fosfat serum dengan LFG ... 53

5.2.5 Regresi linier hubungan antara LFG dengan kadar kalsium ion, fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum ... 54

5.2.6 Perbedaan rerata kadar kalsium ion, fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum berdasarkan stadium PGK ... 57

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ... 63

6.1 Simpulan ... 63

6.2 Saran ... 64

DAFTAR PUSTAKA ... 65

xiv

DAFTAR TABEL

No.Tabel Judul Tabel Hal

Tabel 2.1 Kriteria PGK... 9

Tabel 2.2 Klasifikasi PGK berdasarkan derajat penyakit ... 13

Tabel 2.3 Gambaran klinis PGK ... 14

Tabel 2.4 Gambaran laboratorium PGK ... 15

Tabel 4.1 Stadium PGK (KDIGO, 2013) ... 33

Tabel 5.1 Karateristik subjek penelitian dengan variabel berskala data numerik ... 38

Tabel 5.2 Karateristik subjek penelitian dengan variabel berskala data kategorikal ... 38

Tabel 5.3 Analisis bivariat antara kadar kalsium ion, fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum dengan LFG ... 40

Tabel 5.4 Analisis regresi linier hubungan antara LFG dengan kadar fosfat inorganik dan produk kalsium ion-fosfat serum... 41

xv

DAFTAR GAMBAR

No Gambar Judul Gambar Hal

Gambar 2.1 Regulasi Normal Kalsium ... 19

Gambar 2.2 Regulasi Fosfat Serum ... 22

Gambar 3.1 Konsep Penelitian ... 28

Gambar 4.1 Rancangan Penelitian ... 29

Gambar 4.2 Prosedur Penelitian ... 36

Gambar 5.1 Diagram pencar hubungan antara kadar fosfat inorganik dan LFG ... 40

Gambar 5.2 Diagram pencar hubungan antara kadar produk kalsium fosfat serum dan LFG ... 40

Gambar 5.3 Grafik perbedaan rerata kadar kalsium ion serum berdasarkan stadium PGK ... 42

Gambar 5.4 Grafik perbedaan rerata kadar fosfat inorganik serum berdasarkan stadium PGK ... 43

xvi

CaR : Calcium-sensing Receptor

CKD : Chronic Kidney Disease

CKD-EPI : Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

ESRD : End Stage Renal Disease

ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

FGF : Fibroblastic Growth Factor

GMT-PGK : Gangguan mineral dan tulang pada penyakit ginjal kronik IRR : Indonesian Renal Registry

KDOQI : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

KDIGO : Kidney Disease Improving Global Outcome

KTP : Kartu Tanda Penduduk LFG : Laju Filtrasi Glomerulus

MDRD : Modification of Diet in Renal Disease

m-RNA : massanger-Ryboxinucleic Acid

mnt : menit

PGK : Penyakit Ginjal Kronik PTH : Parathyroid Hormone

USRDS : United State Renal Data System

USPSTF : United State Preventive Services Task Force

1α-Ohase : 1-alpha-hydroxylase

xvii

DAFTAR LAMPIRAN

No Lampiran Judul Lampiran Hal

Lampiran 1 : Keterangan Laik Etik (Ethical Clearance) ... 75

Lampiran 2 : Informasi Penelitian ... 76

Lampiran 3 : Formulir Persetujuan ... 78

Lampiran 4 : Formulir Penelitian ... 79

Lampiran 5 : Prosedur Pemeriksaan Kalsium Ion Serum ... 81

Lampiran 6 : Prosedur Pemeriksaan Fosfat Serum ... 83

Lampiran 7 : Hasil Pemeriksaan Laboratorium ... 85