PENDERITA KANKER PAYUDARA

*

•t

' .V

IDENTIFIKASI POLIMORF1SME GEN mTOR rs2536 DAN rs2295080 SERTA EKSPRESI ER, PR, HER-2, Ki-67 PADA

PENDERITA KANKER PAYUDARA

Skripsi

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat guna memeroleh gelar Saijana Kedokteran (S.Ked)

V

- .

1

,

J

*

i

*.

•v

Oleh:

*• :^:

Anisah Nida’ui Haq 04011281520111

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2019

I

Gfc.'fto t'

I

IDENTIFIKASI POLIMORFISME GEN mTOR rs2536 DAN rs229S080 SERTA EKSPRESI ER, PR, HER-2, Ki-67 PADA

PENDERITA KANKER PAYUDARA

Skripsi

Diajukanuntukmemenuhisalahsatusyaratgunamemerolehgelar SarjanaKedokteran(S.Ked)

.r****'

Oleh:

Anisah Nida’ul Haq 04011281520111

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2019

HALAMANPENGESAHAN

IDENTIFIKASIPOLIMORFISME GENntTORrs2536danrs2295080 SERTAEKSPRESI ER,PR,HER-2,Ki-67PADA

PENDERITAKANKERPAYUDARA

Oleh:

Anisah Nida’ulHaq

04011281520111

SKRIPSI

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat guna memperoleh gelar Saijana Kedokteran Palembang, 17 Januari 2019

FakultasKedokteran UniversitasSriwijaya

Pembimbing I

dr,Triwani»IVLKes NIP. 195403141983032002

Pembimbing II

dr. Nita Parisa. IVLBmd NIP.198812132014042001

Penguji I

dr. Nursanti Apriyani Sp.PA, MARS NIP. 196504011998032001

Penguji II

dr. Ziske Maritska. MSi. Med NIP. 198403262010122004

Mengetahui, Wakil Dekan 1 Ketua Program Studi

Pendidi

Dr. Susilawati. M.Kes.

NIP. 197802272010122001 Djr. dr. Radiyati Umi Partan. Sp.Pd-KR. M.Kes NIP. 197207172008012007

IDENTIFIKASI POLIMORFISME GENmTORrs2536DANrs2295080 SERTA EKSPRESI ER,PR, HER-2 DAN Ki-67 PADA

PENDERITA KANKER PAYUDARA

{AnisahNida’ulHaq, Januari 2019, 80halaman) Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya

ABSTRAK

LatarBelakang: Kankerpayudaraadalah suatupenyakit keganasan yang berasal dari transformasi neoplastik sel-sel epitelial, sebagai akibat akumulasi perubahan genetik, epigenetik dan lingkungan yang dibuktikan dengan pemeriksaan histopatologi. Kanker payudara menempati urutan pertama sebagai jenis kanker yangpalingumumdideritaolehperempuandidunia.Salahsatupredisposisigenetik yang berperan pada terjadinya kanker payudara adalah polimorfisme gen mTOR yang terjadi pada 3’-UTR dan regio promoter. Polimorfisme gen mTOR akan menyebabkanaktivasiprosestranskripsi genmTOR secaraterus-menerus sehingga terjadiproliferasidandiferensiasiselyangabnormal. Penelitianinibertujuanuntuk mengidentifikasi polimorfisme gen mTOR rs 2536 danrs 2295080 serta ekspresi ER, PR, HER-2 dan Ki-67 pada penderita kanker payudara di Rumah Sakit MohammadHoesin Palembang.

Metode: Penelitian ini adalah penelitian laboratorium berjenis deskriptif observasional dengan teknik PCR-RFLP menggunakan enzim EcoRI dan FokI terhadap 33 penderitakankerpayudaraberdasarkan metodepurposivesampling.

Hasil:PolimorfismegenmTORrs2536palingbanyak terdapatpadagenotipmutan homozigot (CC) yaitu terdapat pada 27 orang (81,8%) dengan frekuensi alel C sebesar 89,4% sementara alel T hanya 10,6%. Genotip yang paling banyak ditemukanpada polimorfisme genmTOR rs 2295080 adalahwildtype (TT) yang terdapat pada 19 orang (57,6%) dengan frekuensi alel T sebesar63,6% sementara alel G sebanyak 36,4%. Datadari bagian Patologi Anatomi menunjukkan adanya kecendrungan meningkatnya ekspresi Ki-67, ER, PR dan HER-2 pada polimorfismegenmTORrs2536danrs 2295080.

Kesimpulan: Polimorfisme gen mTOR rs 2536 (CC) pada kankerpayudara lebih banyakdibandingpolimorfismegenmTORrs2295080 (GG).

Kata Kunci: genmTORrs2536, genmTORrs 2295080. polimorfisme,kanker payudara

iv

IDENTIFICATIONOF rs2536ANDrs2295080mTOR GENE POLYMORPHISMWITH ER, PR,HER-2 AND Ki-67

PROTEIN EXPRESSION IN BREAST CANCER (AnisahNida’ulHaq, January2019, 80pages)

Medical FacultyofSriwijayaUniversity ABSTRACT

Introduction: Dreast cancer is a type ofcancer that occurs due io neoplastic transformation ofepithelial cells in the breast. This neoplastic transformation is resultedfrom the accumulation ofgenetic and epigenetic aberrations. Breast cancer is the most common cancer in the world. One of the genetic factors associatedwithbreastcancerismTORgenepolymorphismwhichmostlyoccursin 3’untranslated region andpromoter region. mTORgene polymorphism leads to constitutionalactivationofmTORtranslation whichwillinitiatesignallingnetwork to nucleus to increase cellproliferation anddifferentiation. The aim ofthisstudy wastoidentifythers2536andrs2295080mTORgenepolymorphismwithER, PR, HER-2 and Ki-67 expression protein in breast cancer patients at Mohammad HoesinGeneralHospitalPalembang.

Methods: This study was a descriptive observational study with PCR-RFLP techniqueusingEcoRIandFokl enzymeonthirtythreepatientswithbreastcancer.

Results:rs 2536genepolymorphism inmutantgenotype (CC)foundin27patiens (81,8%). The C allele frequency was 89,4% and the T was 10.6%. The most commongenotypefoundinrs2295080genepolymorphism iswildtype (TT)found in 19patients (57,6%). The Tallelefrequencywas 63,6% andthe G was 36,4%.

ThedatafromAnatomicalPathologyshowedatendencytoincreasethe expression ofKi-67, ER, PRandHER-2in rs2536andrs 2295080genepolymorphism.

Conclucion: rs 2536 mTOR gene polymorphism (CC) in breast cancer is more commonthanrs2295080genepolymorphism (GG).

Keywords: rs 2536 mTOR gene, rs 2295080 mTOR gene, polymorphism, breast cancer

KATA PENGANTAR

Indecd,with hardship (will be)ease. So,whenyou havefmished (your duties), thenstand up (forworship). (Al-Inshirah: 6-7)

AlhamdulillahtsummaAlhamdulillah... Allahummasholli ‘alaMuhammad

Penulis memanjatkanpujidan syukurkepadaAllahSWTatas berkat, rahmat dan karunia-Nya skripsi yang berjudul ‘identifikasi Polimorfisme Gen mTOR rs 2536 dan rs 2295080 serta Ekspresi ER, PR, HER-2 dan Ki-67 pada Penderita Kanker Payudara” dapat diselesaikan dengan dengan baik. Skripsi ini disusun sebagai salah satu syarat untuk memeroleh gelar Sarjana Kedokteran di Program StudiPendidikan DokterUmum,FakultasKedokteran UniversitasSriwijaya.

Terima kasih penulis sampaikan kepada dr. Triwani, M.Kes dan dr. Nita Parisa, M.Bmd atas semua saran, bimbingan, dan waktu yang telah diluangkan dalammembantupenulisanskripsi.Penulisjugamengucapkanterimakasih kepada dr. Nursanti Apriyani, Sp.PA dan dr. Ziske Maritska, M.Si, Med sebagai dewan penguji atasevaluasi, kritikdan saranyangmembangun sehinggaskripsi ini dapat diselesaikandengan baik.Terimakasihpulapenulis ucapkankepada dr. Mulawan Umar, Sp.B(K)Onk atas kepercayaannya melibatkan penulis dalam penelitian ini.

Penulis mengucapkan terima kasih pula kepada dr. Wresdyatnigsih, Sp. PA dan juga Dr. dr. Zen Hafy, M.Biomed yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menggunakansampel penelitiannya. Tak lupa penulisjuga ucapkan terima kasih kepada Uni Maisa dan Mba Lala atas bimbingan dan arahan dalam menyelesaikanpenelitian di Laboratorium Bioteknologi.

Kendaladanhambatanpenulisalamiselamaprosespenelitiandan penulisan skripsi ini dapat teratasi berkat bantuan dan motivasi dari berbagai pihak. Terima kasih penulis sampaikan untuk ayahanda Irsan Saleh Hasani dan ibunda Suzanna Aslamiyah serta adik-adik tersayang atas seluruh cinta, semangat dan do’a yang selalu diberikan kepada penulis selama ini. Tak lupa penulis juga mengucapkan terima kasih kepada suami tercinta, Riza Vimo Pratama atas do'a, dukungan, motivasi dankasihsayang yangtakhentidiberikan kepadapenulishingga saat ini.

vi

Terima kasihjuga untuk Papa Zaini Hasyim dan Mama Riske Achiriyah sertaadik-adikdiLampungyangselalumemberikan semangatkepadapenulis agar segeramenyelesaikan tugasakhir.

Terakhir, penulis ucapkan terima kasih kepada teman-teman Medicaria yang telah mewarnai kehidupan pre-klinik selama 3,5 tahun terakhir. Terkhusus kepadasahabatseperjuanganNurulIzzah terimakasihkarenaselaluadadalamsuka dukadanselalumenjadipendengarsetiapenulisselamapembuatanskripsi. Semoga kita semua diberikan kemudahan sehingga dapat melanjutkan pendidikan ke jenjangkoas,Aamiin..

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih memiliki banyak kekurangan, oleh karena itu seluruh kritik dan saran untuk penyempurnaan karya tulis akan penulis terimadengan senanghati. Akhirkata,penulis berharap semogaskripsi ini dapatmemberikanmanfaatbagi berbagai pihak.

Palembang, 14 Januari2019

(Anisah Nida’ul Haq)

vii

DAFTAR SINGKATAN

Adrimisin (Doksorubisindan Siklofosamid) Doksorubisindan Siklofosamid

AmericanJoint CommiteeonCancer Basal-Like 1

Basal-Like2 Basepciir BreastCancer 1 Breast Cancer2

CopyNumber Variation DuctalCarcinomaInSitu Disease-FreeSurvival

Siklofomafid, Doksorubisin dan5-Fluorourasil Cyclin E\

Siklofomafid, Epirobisindan 5-Fluorourasil CytoplasmLinkerProtein-110

Siklofosmafid,Metotreksatdan 5-Fluorourasil Ethylene DiamineTetraAcetic

eukaryotic ElongationFactor 2 EstrogeneReceptor

FKBP12-Rapamycin-AssociatedProtein GranulocyteColony-StimulcitingFactor Gamma GlumelylHydrolase

Human EpidermalGrowthFactorReceptor-2 Hypoxia-InducableFactor 1 a

HeatShockProtein30kD

InternationalAgencyforResearchon Cancer Insulin GrowthFactor

Immunomodulatory

LocallyAdvancedBreast Cancer

Lysosome-AssocialedTransmembrane Protein4-Beta LuminalAndrogen Receptor

LobularCarcinoma InSitu Mesenchymal

MesenchymalStem-Like

MultiloccusSequence Typing-8 Mammarian TargetofRapamycin

Mammarian TargetofRapamycin Complex-\

Mammarian TargetofRapamycin Complex-2 NucleaseSensiliveElementbindingProtein 1 OrnithineDecarboxylase

OverallSurvival

PhosphateBufferSaline PolymeraseChain Reaction Phosphatidylinositol3-Kinase AC

AC-T AJCC BL1 BL2 BP BRCAl BRCA2 CNV DCIS DFS CAF CCNE1 CEF CLIP-170 CMF EDTA eEF2 ER FRAP GCSF GGH HER-2 HIF-1 a Hsp40 IARC IGF IM LABC LAPTMB4 LAR LCIS M MLS MLST8 mTOR mTORCl mTORC2 NSEP1

ODC OS PBS PCR PI3K

viii

4

M

I

PK B

II PKC

|S PP2A

m pr

ProteinKinaseB ProteinKinaseC ProteinPhospatase2A ProgesteroneReceptor

Proline-RichAktSubstrale of40 kDA PhosphataseandTensinHomolog RapamycinandFKBP12 Target Rapamycin Target 1

ResponseCriteriainSolidTumor

RestrictionFragmentLenghtPolymorphism S6Kinase

SirolismusEffectorProtein SimpleSequenceRepeat

SingleNucleotidePolymorphism

SignalTransducterandTranscription3 KombinasiTaksan-Doksorubisin

Dosetaksel,Doksorubisin, Siklofosamid Tris-Borat EDTA

CisplatindanDosetaksel TripleNegativeBreastCancer Tumorsize, Nodes, Metastase TumorProtein53

Unstable

UntranslatedRegion

avian Myeloblastosis ViralOncogenHomolog VascularEndothelialGrowthFactor

PRAS40 PTEN RAFT1 RAPT1 RECIST RFLP

m If

f; /

m

-U'

m

^S6K

a

^SEP_SSR

m

'■Ui SNP STAT3 M:;rh TA

M

TAC

■'i».

E)M

0 TBE

s

^TC

1

^TNBC

i

TNM

1

^{TP53 (p53)}

I

_UNS

I

UTR

v-MYB VEGF

ix

U PT PERPUSTAKAAN UNIVERSliAS SRIWIJAYA

[9 IbO^

NO. DAHAR: .

2013

TANGGAL: p]

DAFTAR ISI

Halaman HALAMAN JUDUL... 1

HALAMAN PENGESAHAN...

PERNYATAAN...

ABSTRAK...

ABSTRACT...

KATAPENGANTAR...

DAFTAR SINGKATAN...

DAFTARISI...

DAFTARTABEL...

DAFTARGAMBAR...

DAFTARLAMPIRAN...

BAB I PENDAHULUAN...

1.1 LatarBelakang...

1.2 RumusanMasalah...

1.3 Tujuan Penelitian...

1.3.1 TujuanUmum...

1.3.2 Tujuan Khusus...

1.4 ManfaatPenelitian...

BABII TINJAUANPUSTAKA...

2.1 LandasanTeori...

2.1.1 KankerPayudara...

2.1.1.1 Epidemiologi...

2.1.1.2 FaktorRisiko...

2.1.1.3 Klasifikasi Histopatologi...

2.1.1.4KlasifikasiStadium... . 2.1.1.5 FaktorPrognosisdanPrediksi Kanker

Payudara...

2.1.1.6Subtipe ImunohistokimiaKankerPayudara...

2.1.1.7Penatalaksanaan...

2.1.1.8 PenatalaksanaanKankerPayudaraStadium Lanjut Lokal...

11 111

iv v vi

Vlll

x

XIII XIV

xv 1 1 4 4 4 5 5 6 6 6 6 6 8 14

16 17 19

20 2.1.1.9KemoterapipadaKankerPayudara,

2.1.1.9.1 RegimenKemoterapi...

2.1.1.9.2PenilaianRespon...

24 25 26

2.1.2 mTOR 28

2.1.2.1 DisregulasiMetabolisme Selsebagai Mekanisme Karsinogenesis... ₃₀

x

2.1.2.2mTORpadaPatogenesisKankerPayudara... 31 2.1.2.3 DasarPemikiran Penggunaan InhibitormTORpada KankerPayudara...

2.1.3 PolimorfismegenmTORrs2536dan rs2295080...

2.2 KerangkaTeori...

2.3 KerangkaKonsep...

BAB III METODEPENELITIAN...

3.1 JenisPenelitian...

3.2 WaktudanTempatPenelitian...

3.3 Populasi danSampelPenelitian...

3.3.1 Populasi...

3.3.2 Sampel...

3.3.2.1 BesarSampel...

3.3.2.2CaraPengambilan Sampel...

3.3.3 KriteriaInklusi dan Eksklusi...

3.4 VariabelPenelitian...

3.5 DefinisiOperasional...

3.6 CaraKerja/CaraPengumpulanData...

3.6.1 Ekstraksi DNAdariJaringan...

3.6.2 AnalisisGenotipe...

3.6.2.1 PCR(Polymerase ChainReaction)...

3.6.2.2 DeteksiProdukPCR denganElektroforesis Gel Agarose...

3.6.2.3 Deteksi PolimorfismeGenmTORrs2536 danrs 32 33 35 36 37 37 37 37 37 37 37 38 38 38 39 42 42 43 43 45

2295080denganTeknikRFLP 46

3.7 CaraPengolahan Data....

3.8 KerangkaOperasional....

BABIV HASILDAN PEMBAHASAN

46 47 48 4.1 Hasil Penelitian

4.1.1 DistribusiPenderitaKankerPayudaraBerdasarkanUsia....48 4.1.2 Distribusi GenotipGenmTORrs2536padaPenderita

KankerPayudara... . 4.1.3 Distribusi GenotipGenmTOR rs2295080pada PenderitaKankerPayudara...

4.1.4 DistribusiAlotipGenmTORrs2536pada PenderitaKankerPayudara...

4.1.5 Distribusi AlotipGen mTORrs 2295080pada PenderitaKankerPayudara...

48

48 .49 .49 50

xi

4.1.6Distribusi Genotip GenmTORrs2536padaPenderita KankerPayudaraBerdasarkanPemeriksaan

Imunohistokimia...

4.1.7 DistribusiGenotip GenmTOR rs2295080pada PenderitaKankerPayudaraBerdasarkan

PemeriksaanImunohistokimia...

4.1.8Visualisasi HasilElektroforesisGenmTORrs2536...52 4.1.9Visualisasi HasilElektroforesisGenmTORrs2295080....54 4.2 Pembahasan...

4.2.1 Distribusi PenderitaKankerPayudaraBerdasarkan Usia... 56 4.2.2Identifikasi Polimorfisme GenmTORrs2536dan

rs2295080...

4.2.3Keterbatasan Penelitian, BAB V KESIMPULAN DAN SARAN....

5.1 Kesimpulan...

5.2 Saran...

DAFTARPUSTAKA...

LAMPIRAN...

ARTIKELPENELITIAN...

BIODATARINGKAS...

50

51

56

57 59 60 60 61 62

67 78 86

xii

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel

1 Pengelompokkan StadiumKankerPayudara... 16 2 Rekomendasi BerdasarkanNationalCancerInstitute...

3 Rekomendasi BerdasarkanSt. GallenConcencus Conference...

4 PerbandinganKriteriaRespon WHOdan RECIST...

5 Komposisi PCRmix...

6 Kondisi PCRuntukMasing-masingAnalisis...

7 Komposisi ElektroforesisGelAgarose...

8 Komposisi RFLPMixFokl...

9 Komposisi RFLPMixEcoRI...

10 Distribusi Subjek Berdasarkan Usia...

11 Distribusi GenotipGenmTOR rs2536...

12 Distribusi GenotipGenmTOR rs2295080...

13 Distribusi AlotipGenmTOR rs2536...

14 DistribusiAlotipGenmTORrs2295080...

15 Distribusi GenotipGenmTORrs2536pada PenderitaKankerPayudara BerdasarkanPemeriksaanImunohistokimia...

16 Distribusi GenotipGenmTORrs2295080pada PenderitaKankerPayudara Berdasarkan PemeriksaanImunohistokimia...

17 PolimorfismeGenmTORpada Berbagai Penelitian.

22 23 28 44 45 45 46 46 48 49 .49 49 50

50

51 58

xiii

DAFTAR GAMBAR

Halaman Gambar

1 SistemKlasifikasiTpada KankerPayudara ...

2 Sistem KlasifikasiN pada KankerPayudara...

3 Berbagai ResponPatologik yangDiamati Setelah Kemoterapi Neoadjuvant...

4 KondisiPCRuntuk AmplifikasiGenmTORrs2536dan Rs2295080...

5 HasilVisualisasiProdukPCRGenmTORrs2536...

6 Visualisasi Hasil RFLP GenmTOR rs2536...

14 15

27

45 53 54 7 Hasil VisualisasiProdukPCR GenmTORrs2295080.

8 Visualisasi Hasil RFLP GenmTOR rs2295080...

54 55

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman Lampiran

DataSubjek Penelitian 67 1

2 Alat-alatdanProsedurPenelitian 70 3 SertifikatPersetujuan EtikPenelitian 73

4 SuratIzinPenelitian... 74

5 SuratSelesai Penelitian. 76

xv

BABI

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Kanker payudara merupakan suatupenyakit keganasan yang berasal dari sel dalam lobulus kelenjar susu atau jaringan duktus yang menyalurkan ASI dari kelenjarkeputingsusu. Kankerpayudaramerupakan keganasanterseringkeduadi dunia, serta menempati urutan pertama sebagai jenis kanker yang paling

diderita oleh perempuan di dunia. Di Amerika Serikat, angka morbiditas kanker payudaradiperkirakan 92/100.000 wanitadenganmortalitas 27/100.000 atau 18%

darikematianpadawanita(Farley, 2010).

Di Indonesia,kanker payudarapadawanitamenduduki urutan keduasetelah kanker mulut rahim (Infodatin, 2016). Prevalensi penderita kanker payudara di Indonesia diperkirakan sebanyak 16,6/100.000 wanita (Komite Penanggulangan Kanker Nasional, 2015), dan lebih dari 80% kasus yang ditemukan merupakan kanker stadium lanjut. Locally cidvanced breast cancer (LABC) atau kanker payudara lanjut lokal merupakan bentuk terbesar (50-60%) dari penderita kanker yangdatangkePoliklinik atauRumahsakit di Indonesia. (Purwanto, 2011).

Berdasarkan data Riskesdes2013, prevalensi kanker payudara di Sumatera Selatan adalah 0,2 per seribu penduduk. Data di Bagian Bedah FK Unsri atau Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Mohammad Hoesin Palembang menunjukkan jumlahkasus kankerpayudarapadatahun2013 adalah sebanyak832kasus dengan

stadiumIIIB sebanyak48,98%.

umum

Terapi kanker payudara sampai saat ini berupa pembedahan, kemoterapi, radioterapi dan terapi hormonal maupun terapi target. Pemeriksaan imunohistokimiatelahdigunakansecaraluassebagai dasardalampemilihanterapi hormonal dan teiapi target. Pemeriksaan imunohistokimiadapat mendeteksi jenis reseptor hormon yaitu Estrogen Receptor (ER), Progesteron Receptor (PR) HumanEpidermalGrowthFactorReceptor-2(HER-2).TampilanekspresidariER,

serta

1

2

PR, dan HER-2 pada pemeriksaan imunohistokimia merupakan dasar molekuler kankerpayudara.

Sub tipe molekuler kanker payudara memberikan dasar prognosis dan pengobatan kanker payudara. Pada sebagian besar kasus kanker payudara merupakansubtipeluminalyangmengekspresikan sekitar70-75%reseptorERdan atau PR pada permukaan sel kanker. Ekspresi reseptor hormon estrogen menunjukkan adanya ketergantungan sel kanker payudara terhadap hormon estrogen untuk pertumbuhannya. Pada subtipe ini ini terapi endokrin merupakan terapi terpenting untuk menghambat pertumbuhan sel kanker melalui ER (Dai, 2015).

Terapi endokrin saat ini masih menjadi landasan pengobatan yang efektif pada kanker payudara ER (+), akan tetapi bayak pasien kanker payudara dengan ER (+) mengalami kekambuhan atauresistensi terapi sehinggamemerlukan terapi yang lebih agresifseperti kemoterapi. Terdapatlebih dari 30%pasien dengan ER (+) mengalami kesembuhandalam waktu 15 tahun setelahterapi adjuvantdengan Tamoxifen.

Jalur pensinyalan ER memang berperan penting pada perkembangan dan progresivitas kanker payudara subtipe estrogen dominan, namun jalur ini bukan satusatunyajalurkelangsunganhidupkankerpayudara,sehinggaketikajalursinyal ER dihambat maka jalur lain untuk kehidupan difungsikan. Jalur ini dapat melakukan cross talk dengan jalur ER dan mengatur kanker ER untuk mempengaruhiterapi endokrin. Jalur ini dapatdiaktifkan dengan amplifikasi overekspresi onkogen atau denganhilangnya fungsimolekul sinyal hilir (Osbome andSchiff,2011).

atau

Mekanisme resistensi terhadap terapi endokrin padamulanya diduga akibat adanya faktoryangmelibatkanekspresi reseptor faktorpertumbuhan HER-2 yang berlebih. Akan tetapi, ternyata hanyakurang dari 10% penderitakanker payudara subtipe luminal dengan ER (+) yang mengekspresikan HER-2

Fenomena ini menunjukkan bahwa sebagian besar kanker

yang tinggi.

payudara ER (+) mempunyai mekanisme melarikan diri

diberikan (Zhou,2004; OsbomeandSchiff,2011).

yang lain terhadap terapi endokrin yang

3

gungkapkan bahwa protein kinase B (PK B/Akt) atau mammarian target ofrapamycin (mTOR) dapat secara langsung mengubah sensitivitas terhadap Tamoxifen, dan metode terjadinya resistensi terhadap Tamoxifen. Jalurphosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) atau Akt/mTOR adalahjalurpengalihan potensial yang berfungsi setelahjalurpensinyalan melalui jalur ER dihambat. Jalur ini merupakan jalur intraseluler yang berperan dalam pemberian sinyal energi dan pertumbuhan sel. Dalam sel dengan energi berlebih, sinyal adenosinmonofosfatmTORkompleks 1 (mTORCl)mengaktifkanberbagai sinyal dihilirsehinggaterjadilahprosesproliferasisel, angiogenesisdanhambatan autophagy sel. Selain itu, mTORC2 menerima sinyal dari faktor pertumbuhan (misal: glukosadan insulin)danselanjutnyamerangsang AKTdanmTORCl.

Zhou(2004)menemukanadanyakorelasinegatifantaraoverekspresimTOR dengan waktu bebas penyakit pada 166 kasus kanker payudara dan menemukan terdapat korelasi positif antara mTOR dengan over ekspresi HER-2. Bakarakos (2010)mendapatkan ekspresi mTOR44,2%dari 214 kankerpayudara invasifdan danterdapathubunganbermaknaantarakadarmTORdenganstatuskelenjargetah bening.Bakarakos(2010)menyimpulkanbahwabahwaekspresimTORberdampak negatifpada kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan serta aktivasi jalur mTORterkaitdengan munculnya fenotipyang lebihagresifpadakankerpayudara sub tipeluminaldantriplenegatif.

Bose(2006)menujukkanbahwaoverekspresimTORdikaitkandenganrisiko serangan kambuhan tiga kali lebih besar. Ueng (2012) mendapatkan ekspresi mTOR sebesar 72,1%, dan terdapat hubungan yang bermakna antara ekspresi mTORdengan stadiumklinis. Ekspresi mTORmerupakan prognostikyang buruk padakankerpayudaratriplenegative.PenilaianekspresiproteinmTORpadatumor dapatmembantustratifikasi pasiensebagai targetterapimasadepan (Ueng, 2012).

HasilyangberbedadidapatkanpadapenelitianBeca(2014)yangmelaporkan bahwaekspresi mTORjustru tinggi mencapai 81,9% padakanker payudara nodul negatifdan hanya23% terekspresi pada kankerpayudara nodul positif. Selain itu jugadilaporkan bahwa kankerpayudara stadium 1 mengekspresikan mTOR lebih tinggi dibandingkan stadium 2 dan 3 masing-masing sebesar 62,8%, 31,9% dan

Zhou (2004) dan Bakarkos (2010) men

4

23,4%, sehingga disimpulkan bahwa ekspresi mTOR dikaitkan dengan perkembanganbebas kankerdanangkakehidupanyanglebihbaikkhususnyapada tipeluminal.TidakadaperbedaanbermaknaantaraekspresimTORterhadapstatus kelenjargetah beningnegatifdanpositif.

Ekspresi suatu protein ditentukan oleh gen penyandinya. Adanya suatu polimorfisme baik pada regio regular, ekson dan intron dapat menyebabkan gangguan pada transkrip RNA dan akan mempengaruhi struktur atau konformasi proteindan fungsional proteintersebut.

SingleNucleotidePolymorphysm(SNP)rs2295080T>Gdan rs2536 T> C pada regiopromoter dan 3’ untranslatedregion gen mTOR dihubungkan dengan terjadinya over ekspresiprotein mTORpadakanker sel paru (Li, 2013; Lastwika, 2016), kanker esofagus (Hildebrandt, 2009), kanker serviks dan kanker ovarium, (Husseinzadeh, 2014)serta kankerkolorektal(Xu, 2015).

Perbedaan geografik, populasi sertaetnis turut berperan pada polimorfosme mTOR. Indonesia secara genetik tergolong sebagai ras Mongoloid dan kemungkinan mempunyai pola yang sama dengan populasi di daratan Tiongkok.

Namun, sampaisaatinibelumadadatatentangekspresi polimorfismemTORpada penderita karsinoma payudara yang berasal dari populasi Indonesia. Untuk itu, penelitian ini dilakukan mengingat terjadinya peningkatan insidensi penderita kankerpayudaradi Indonesia. Hal ini menjadi salah satuproblem kesehatan yang krusialsehinggaharusditeliti lebihlanjut.

1.2. Rumusan Masalah

Bagaimanapoladistribusi polimorfismegen mTORrs2536 dan rs 2295080 sertaekspresi ER, PR,HER-2danKi-67 padapenderitakankerpayudara?

1.3. TujuanPenelitian 1.3.1.Tujuan Umum

Mengidentifikasi polimorfisme gen mTOR rs 2536 dan rs 2295080 serta ekspresi ER, PR,HER-2 danKi-67padapemderita kankerpayudara.

5

1.3.2. TujuanKhusus

a. Mengidentifikasi polimorfisme gen mTOR rs 2536 pada penderita kankerpayudara.

b. Mengidentifikasi polimorfisme gen mTOR rs 2295080 pada penderita kankerpayudara.

c. Mengidentifikasi ekspresi ER, PR, HER-2 dan Ki-67 pada penderita kankerpayudara.

1.4. ManfaatPenelitian

1. Penelitianini diharapkan dapatmengetahui datadistribusipolimorfisme gen mTORrs 2536 dan rs 2295080 serta ekspresi ER, PR, HER-2 dan Ki-67sehinggadapatmenjadimarkerdiagnostik.

2. Sebagai dasarpengembangan obatdengan antibodi monoklonal mTOR yang dapat digunakan padapenderita kankerpayudara dengan ER (+), PR (+) dan HER-2 (+) sehingga meningkatkan respon terhadap terapi hormonal.

:

62

DAFTAR PUSTAKA

Ade, Yudhistira. Hubungan Faktor Ki-67, Status Hormonal dan Usia Terhadap Respon Kemoterapi Neoadjuvant Berbasis Antrasiklin-FAC pada Penderita Karsinoma PayudaraStadiumIIIB di RumahSakitdr. Moehammad Hoesin Palembang. Tesis PPDS BedahFK Unsri. 2017.

Adhavi SH.TargetingmTORpathway:A newconcept in cancertherapy. Indian Journal ofMedical andPaediatric Oncology.2010; 5(8): 132-136.

AlayevA, HolzMK. mTORSignalingforBiologicalControlandCancer.JCellPhysiol.

2013;228(8): 1658-1664.

American Joint Committee on Cancer, (2011). AJCC Cancer Staging Manual. Edisi 8.

NewYork. Springer

Anders CK,Johnson R, LittonJ, Phillips M, and BleyerA. Breastcancer beforeage 40 years. Diunduhdari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles

Aryandono T. Kemajuan dalam Penelitian, Penanganan dan Deteksi Dini Penderita Kanker Payudara dengan Perhatian Khusus pada Kualitas Hidup. Fakultas KedokteranUniversitasGajahMada.2008

Bakarakos P, Theohari I, Nomikos A, Mylona E, Papadimitriou C, Dimopoulous AM, Nakopoulou. Immunohistochemical stufy of PTEN and phosphorylated mTOR proteinsinfamilialandsporadicinvasivebreastcarcinomas.Histopathology,2010;

56:876-882

BecaF, Andre R, Martins DS, BilhimT, MartinsD, Schmitt F. P-mTOR expression is associatedwithbetterprognosisin luminalbreastcancer.J ClinPath2014; 1136:1- 7

Bose S, Chandran S, MirochaJM,BoseN. TheAktpathway in human breast cancer: a tissue-array-based analysis. Modem pathology: an official joumal ofthe United Statesand CanadianAcademyofPathology Inc.2006; 19:238-245

Bronzwaer, S.L.A.M.,Cars, O., Buchholz, U., Molstad, S., Goettsch, Veldhuijzen, I.K., etal.,2002.A European StudyontheRelationship betweenAntimicrobial Useand Antimicrobial Resistance. Emerging Infectious Diseases, 8: pp.278-282.

Carraway H, HidalgoM.Newtargetsforthetherapy inbreastcancer;mammaliantarget ofrapamycin(mTOR)antagonist.2006; 19(3):373-375.

I

63

Dai X, Li T, Bai Z, Yang y, Liu X, Zhan J, Shi B. Breast cancer instinsic subtype classification,clinicaluseandfuturetrends.AmJ CancerRes,2015;5:2929-2943 Desen W, Japaries W, editor. Bukuajar onkologi klinis. Edisi 2. Jakarta: Balai Penerbit

FKUI;2011

Ding XF, Li LF, Zhou XL, Guo LN, DMM, Chi YY, et all. P-mTOR Expression and Implicationin breast carcinoma:A systematic reviewand meta-analysis. Plos 2017; 10: 1-15.

Duong M, Akli S, Wei C, Wingate H, Lu Y. LMW-E/CDK2 deregulates acinar morphogenesis, induced tumorigenesis, and associates with the activated b-Raf- ERKl/2-mTORpathwayin breastcancerpatients. PLOS Genetics. 2012;8(3).

Faivre S, Kroemer G, Raymond E, Current develompent of mTOR inhibitors as anticanceragents.Nat. Rev. DrugDiscov.2006; 5: 671-688.

FarleyJ,ShinHR,BrayF,FormanD,MathersC,Parkin.Estimatesodworldwideburden ofCancerin2012. International Journal ofCancer2010;127:2893-2917

one.

Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, et all, editor. Harrison’s hematology andoncology. In:Lippman ME. BreastCancer. McGrawHill Medical companies.NewYork;2010: 459-470.

Ghosh S, Varela L, Sood A, Park B, Lotan T. mTOR signaling feedback modulates mammary epithelial differentiation and restrains invasion downstream of PTEN loss. CancerRes.2013; 73(16): 5218-5231.

Goldhirsch. 2013. Personalizing the treatment of women with early breast cancer:

highlightsoftheSt. GallenInternational ExpertConsensusonthePrimaryTherapy ofEarlyBreastCancer2013. AnnalsofOncology: 1-18. 2013.

Harianto, Mutiara R dan Surachmat H. Risiko Penggunaan Pil Kontrasepsi Kombinasi terhadap Kejadian Kanker Payudara pada Reseptor KB di RS DR.Cipto Mangunkusumo. MajalahIlmuKefarmasian.2005;2(l):84-99

HayN. TheAkt-mTOR tango and its relevance to cancer. CANCER CELL; 2005. 179- 183.

HildebrandtMA, YangH,HungMC,IzzoJG,HuangM,LinJ,AjaniJA, Wu X.Genetic variations in the PI3K/PTEN/AKT/mTOR pathway are associated with clinical outcomes in esophageal cancer patients treated with chemoradiotheraphy. J Clin Oncol.2009; 27:857-871.

64

Husseinzadeh N, Husseinzadeh HD. mTOR inhibitors and their clinical application in cervical,endometrialandovariancancers:acriticalreview.Gynecologiconcology.

2014; 133:375-381.

Houghton, Huang S. mTORas a target forcancertherapy. In: Thomas G, Sabtini DM, edt.mTORtargetingofrapamycin. SpringerVerlag. NewYork.2004; 339-345.

Infodatin, Pusat data dan Informasi Kementerian Kesehatan RI. Kanker Payudara.

Kementerian Kesehatan, 2016

International Agency for Research on Cancer (IARC) / WHO. (2012). GLOBOCAN 2012: Estimated cancerincidence, mortality,andprevalenceworldwidein2012.

Komite Penanggulangan KankerNasional: Panduan Penatalaksanaan Kanker Payudara.

Kementerian KesehatanRI,2015, Hal. 1

KroemerG,PouyssegusJ.Tumorcell metabolism: cancer’sAchilles’ heel. CancerCell.

2008; 13:472-482.

Lamming D, Ye L, Sabatini D, Baur J. Rapalagos and mTOR inhibitors as anti-aging therapeutics. TheJournalofClinicalInvestigation. 2013; 123(3): 980-989.

Lamouille S, Derynck R. Cell size and invasion in TGF-B-induced epihelial to mesenchymal transtition is regulated by activation of the mTOR pathway. The JournalofCell Biology. 2007; 178(3):437-451.

Lastwika KJ, Wilson W, 3rd, Li QK, Norris J, Xu H, Ghazarian SR, Kitagawa H, KawabataS,TaubeJM,YaoS,LiuLN,GillsJJ, etal.ControlofPD-L1 Expression by Oncogenic Activation ofthe AKT-mTOR Pathway in Non-small Cell Lung Cancer. CancerRes.2016;76:227-23.

Li,Q, YangJ,YuQ,WuH,LiuB,XiongH,HuG,ZhaoJ,YuanX,LiaoZ. Associations between single-nucleotide polymorphysims in the PI3K-PTEN-AKT-mTOR pathway and increasedriskofbrainmetastasis inpatientswithnon-smallcell lung cancer. ClinCancerRes. 2013; 19:6252-6260.

LiJ, KimSG,BlenisJ. Rapamycin: onedrug,manyeffects. CellMetab. 2014

Morrison M, Young C, Wang S, Sobolik T, Sanchez V, dkk. mTOR directs breast morphogenesisthroughthePKC-alpha-Racl signalingaxis. PLOSgenetic. 2015 National Comprehensive Cancer NetWork, 2013, NCCN Clinic Practice Guidelines in

Oncology (NCCNGuidelines): BreastCancer.

65

NohWC,KimYH,KimMS,KohJS,KimHA,MoonNM,PaikNS.ActivationofmTOR signaling pathway in breast cancer and its correlation with clinicopathologic variables. BreastCancerResTreat 2008; 110:477-483

OktavianaDN,Damayanthi E, danKardinah. Faktorrisiko kankerpayudarapadapasien wanita di Rumah Sakit Kanker Dharmais, Jakarta. Indonesia Journal ofCancer.

2012;6(3):105-111.

Osborne CK and SchiffR. Mechanism ofendocrine resistance in breast cancer. Annu Rev Med,2011;62:233-247

Purwanto H. KankerPayudaraLanjut LokaldankemoterapiNeoadjuvant sebagaiUpaya PeningkatanRespon. Medicinus, 2011; 2:1-4

RakhaEA,El-Sayed ME, LeeAHS, ElstonCW,Grainge MJ,Hodi Z,Blamey RW,Ellis IO. Prognostic Significance ofNottingham Histologic Grade in Invasive Breast 2010.

Roland T. Skeel. 2007. Biologic and pharmacologic basis ofcancer chemotherapy and biotherapy.In: SKEEL,R.T(ed.).Handbookofcancerchemotherapy.NewYork:

LippincottWilliamsandWilkins.

Sari WA. Hubungan Jenis Histologi dan Ketahanan Hidup 5 Tahun Penderita Kanker Payudara.MajalahKedokteranNusantara.2006;39(l):l-5.

Shah R, RosssoK,Nathason SD. Pathogenesis, Prevention, Diagnosisand Treatmentof BreastCancer. WorldJClinOncol, 2014; 5:283-298\

Sirait AM, Oemiati R dan Indrawati L.Hubungan Kontarsepsi Pil dengan Kanker PayudaradiIndonesia. MajalahKedokteranIndonesia. 2009;59(8):348-356.

Suyatno, Emir T. 2010. Kanker Payudara: Bedah Onkologi Diagnostik dan Terapi.

SagungSeto. Jakarta. Hal35-82.

Tjakra WM, editor. Panduanpenatalaksanaan kankersolid PERABOI. Jakarta: Sagun g Seto;2010.

Tsang, Chi Kwan; Qi, Haiyan; Liu, LeroyF.; Zheng, X.F. Steven (2007). Targeting mammalian targetofrapamycin (mTOR) for healthand diseases. Drug Discovery Today. 2007: 12(3-4): 112-24.

Ueng SI-I, Chen SC, Chang YS, Hsueh S, Lin YC, Chien HP, Yun-Feng Lo YF.

PhosphorylaledmTORexpressioncorrelateswithpooroutcomeinearlystagetriple negativebreastcarcinoma. Inti. J. ClinExp Pathol, 2012; 5:806-813

66

Vincent T. De Vita. 2008. Principles of Cancer Chemotherapy. In: Edward Chu.

Physicians cancer chemotherapy drug manual 2008. Massachusetts: Jones and Bartlett.

WHO (World HealthOrganization), 2013. BreastCancer:Prevention and Control.

ZhouX, TanM, Hawthome VS, KiosKS, Lan KH, Yang Y, Yang W, SmithTL, ShiD, Yu D. Activation ofthe Akt/mammaliantarget ofrapamycin/4E-BPI pathway by ErbB2 overaxpression predicttumorprogressionin breast cancer.(Clinical Cancer Research,2004; 10:6778-6788

ZhouH, HuangS. Thecomplexesofmammaliantargetofrapamycin. CurrProteinPept Sci. 2010; 11(6):409-424.