DISERTASI
PEMBUATAN SEDIAAN GASTRORETENTIF RANITIDIN
HIDROKLORIDA SEBAGAI ANTIULKUS MENGGUNAKAN
POLIMER ALGINAT-KITOSAN
Oleh:
ANAYANTI ARIANTO
NIM 098116008
PROGRAM STUDI DOKTOR ILMU FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
ii
PEMBUATAN SEDIAAN GASTRORETENTIF RANITIDIN
HIDROKLORIDA SEBAGAI ANTIULKUS MENGGUNAKAN
POLIMER ALGINAT-KITOSAN
DISERTASI
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh
Gelar Doktor dalam Ilmu Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
Oleh:
ANAYANTI ARIANTO
NIM 098116008
PROGRAM STUDI DOKTOR ILMU FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PEMBUATAN SEDIAAN GASTRORETENTIF RANITIDIN
HIDROKLORIDA SEBAGAI ANTIULKUS MENGGUNAKAN
POLIMER ALGINAT-KITOSAN
DISERTASI
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh
Gelar Doktor dalam Ilmu Farmasi pada
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Dibawah pimpinan Pejabat Rektor Universitas Sumatera Utara
Prof. Subhilhar, Ph.D.
Telah dipertahankan di hadapan Sidang Ujian Terbuka Program
Studi Doktor (S-3) Ilmu Farmasi Universitas Sumatera Utara
Oleh:
ANAYANTI ARIANTO
NIM 098116008
PROGRAM STUDI DOKTOR ILMU FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
iv
PROMOTOR
Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
Guru Besar Ilmu Farmasetika dan Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
KO-PROMOTOR
Prof. Dr. Urip Harahap, Apt. Guru Besar Ilmu Farmakologi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera UtaraKO-PROMOTOR
Prof. Dr. Syafruddin Ilyas, M.Biomed Guru Besar Ilmu Biologi Molekuler
vi Telah Diuji pada Ujian Tertutup Tanggal: 29 September 2015
PANITIA PENGUJI DISERTASI
Ketua : Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt. Anggota : Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
Anggota : Prof. Dr. Syafruddin Ilyas M.Biomed Anggota : Prof. Dr. Karsono, Apt.
PEMBUATAN SEDIAAN GASTRORETENTIF RANITIDIN HCl SEBAGAI ANTIULKUS MENGGUNAKAN
POLIMER ALGINAT- KITOSAN Abstrak
Ranitidin HCl diabsorbsi di lambung dan bagian atas usus halus, memiliki waktu paruh yang singkat, dan bioavailabilitas yang rendah, sehingga pengobatan ulkus lambung dengan sediaan ranitidin HCl konvensional adalah kurang efektif. Dengan demikian, perlu dikembangkan sediaan ranitidin HCl yang lebih efektif untuk meningkatkan efek terapi dari ranitidin HCl. Tujuan penelitian adalah untuk mengembangkan sistem penghantaran obat gastrotetentif dari ranitidin HCl menggunakan polimer alginat dan kitosan yang dapat bertahan lebih lama dalam lambung yang melepaskan ranitidin HCl secara sustained release dan memberikan efek anti ulkus yang lebih efektif. Sediaan dibuat dalam bentuk matriks sferis menggunakan variasi rasio polimer alginat dan kitosan. Pelepasan obat dan daya swelling diuji dengan alat uji disolusi metode dayung dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2. Kadar ranitidin HCl diukur menggunakan spektrofotometer ultra violet pada panjang gelombang 224,6 nm. Morfologi permukaan sediaan diperiksa dengan Scanning Electron Microscopy (SEM) dan Transmision Electron Microscopy (TEM). Interaksi alginat dan kitosan diuji dengan Fourier Transform Infrared (FTIR), Differential Scanning Colorimetric (DSC) dan pengukuran konduktivitas. Uji mukoadhesif sediaan dilakukan secara in vitro dengan DuNouy tensiometer menggunakan lambung hewan percobaan. Uji gastrorerentif dilakukan pada hewan percobaan. Efek antiulkus sediaan dievaluasi dengan model induksi ulkus dengan pylorus ligation dan model induksi ulkus dengan HCl. Jumlah asam bebas dan asam total, pH, volume cairan lambung, indeks ulkus, efek proteksi dan kuratif ulkus ditentukan, selanjutnya dilakukan pengamatan makroskopis dan histopatologi dari lambung. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sediaan gastroretentif ranitidin HCl yang dibuat dengan alginat dan kitosan (1:1) menunjukkan sifat-sifat swelling dan mukoadhesif paling besar, konduktivitas paling kecil. Sediaan menunjukkan pelepasan ranitidin HCl yang sustained release dan bertahan dalam lambung selama 12-24 jam. Pelepasan ranitidin HCl mengikuti model Higuchi dan mekanisme pelepasan adalah anomalous transport. Hasil analisis FTIR dan DSC menunjukkan ada interaksi antara alginat dan kitosan membentuk kompleks kitosan tetapi tidak ada interaksi antara ranitidin HCl dan matriks alginat-kitosan. Uji efek antiulkus dengan model pylorus ligation menunjukkan sediaan menaikan pH dan mengurangi jumlah asam bebas, asam total, cairan lambung, jumlah ulkus lebih efektif daripada tablet ranitidin HCl konvensional. Uji efek antiulkus model induksi dengan HCl menunjukkan bahwa sediaan gastroretentif ranitidin HCl (alginat-kitosan 1:1) lebih cepat menyembuhkan ulkus dibandingkan dengan tablet ranitidin HCl konvensional. Hasil penelitian ini menyimpulkan bahwa sediaan gastroretentif bentuk matriks sferis alginat-kitosan 1:1 yang mengandung ranitidin HCl potensial digunakan sebagai obat anti ulkus yang lebih efektif.
x
PREPARATION OF RANITIDINE HYDROCHLORIDE GASTRORETENTIVE DOSAGE FORM AS ANTIULCER USING
ALGINATE-CHITOSAN POLYMER Abstract
Ranitidine HCl is absorbed in stomach and the initial part of the small intestine, and has short biological half life and poor bioavailability, hence, the treatment of gastric ulcus with ranitidine HCl conventional dosage form is less effective. Therefore, it is necessary to develop the preparation of ranitidine HCl dosage form to improve the therapeutic effect of ranitidine HCl. The aim of this study was to develop a gastroretentive drug delivery system of ranitidine HCl using alginate and chitosan polymer that could be retained for longer time in stomach, gave a sustained release of ranitidine HCl, and more effective antiulcer. The spherical matrices gastroretentive of ranitidine HCl were prepared using various ratio of alginate and chitosan polymers. The release of drug and swelling degree were tested by paddle method dissolution tester in simulated gastric fluid pH 1.2. The amount of ranitidine HCl released was measured using spectrophotometer ultraviolet at 224,6 nm. The surface morphology of the spherical matrices was
determined by Scanning Electron Microscopy (SEM) and Transmision Electron
Microscoy (TEM). Interaction of Alginate and chitosan was evaluated by FTIR spectroscopy, Differential Scanning Colorimetric (DSC) thermal and conductivity measurement. In vitro Mucoadhesive test of the preparation performed by using DuNouy tensiometer using animal gastric mucosa. Gastroretentif test conducted in
experimental animal. Antiulcer effect of the preparation was evaluated by pylorus
ligation and HCl ulcer induction model. The amount of free acid and total acid,
pH, gastric fluid volume, ulcer index, protective and curative effect of ulcer were determined, then stomach macroscopic and histopathology were observed. The results showed that the ranitidine HCl gastroretentive preparations made with alginate and chitosan (1:1) showed the greatest swelling and mucoadhesive properties, and lowest conductivity. The preparation showed that the release of ranitidine HCl was sustained release and retained in the stomach for 12-24 hours. The release of ranitidine HCl followed the Higuchi model and the mechanism of drug release was anomalous transport. Results of FTIR and DSC analysis showed there was an interaction between alginate and chitosan but there was no interaction between ranitidine HCl and matrix of alginate-chitosan. Antiulkus effect evaluation with pylorus ligation model showed the preparation increase pH and decrease the amount of free acid, total acid, gastric fluid, and the ulcer index more effectively than ranitidine HCl conventional tablet. HCl induced ulcer model test showed that the gastroretentif ranitidine HCl (alginat-kitosan 1:1) preparations were more quickly heal ulcers as compared to ranitidine HCl conventional tablets. Results of this study concludes that the preparations of ranitidine HCl gastroretentif spherical matrices (alginate-chitosan 1:1) potentially be used as an more effective anti-ulcer drug.
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadiran Tuhan Yang Maha Esa atas segala
berkat, rahmat, dan anugrah-Nya yang tak terhingga sehingga penulis dapat
menyelesaikan penelitian dan penyusunan disertasi dengan judul Pembuatan Sediaan
Gastroretentif Ranitidin Hidroklorida sebagai Antiulkus Menggunakan Polimer
Algina-Kitosan. Disertasi ini disusun untuk melengkapi salah satu syarat untuk
memperoleh gelar Doktor Ilmu Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera
Utara.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang
sebesar-besarnya kepada:
1. Pejabat Rektor Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. Subhilhar, PhD.,
atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk mengikuti dan
menyelesaikan Progam Doktor.
2. Pejabat Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Ibu
Masfria, M.S., Apt yang telah menyediakan fasilitas dan kesempatan bagi
penulis untuk menyelesaikan pendidikan.
3. Ketua Program Studi Doktor Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi Universitas
Sumatera Utara, Bapak Prof. Dr. Karsono, Apt., dan Sekretaris Program
Studi Doktor Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Ibu Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt. yang memberikan dorongan,
kesempatan untuk mengikuti dan menyelesaikan program Doktor.
4. Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., selaku Promotor , Bapak Prof. Dr.
Urip Harahap, Apt., selaku Ko Promotor, Bapak Prof. Dr. Syafruddin
xii
menyediakan waktu untuk diskusi selama penelitian dan penyusunan
disertasi ini.
5. Prof. Dr. Jansen Silalahi, M.App.Sc.,Apt., Prof. Dr. Basuki
Wirjosentono, M.Sc., dan Prof. Marchaban, DESS., Apt selaku penguji
yang memberikan saran dan arahan kepada penulis dalam
menyelesaikan disertasi ini
6. Ketua peneliti Hibah Pasca Sarjana, bapak Prof. Dr. Hakim Bangun,
Apt., yang membantu dana penelitian yang berasal dari DIPA
Universitas Sumatera Utara tahun 2014 dan 2015.
7. Kepala Laboratorium Farmakologi Fakultas Farmasi Universitas
Sumatera Utara Ibu Mariane, S.Si., M.Si, Apt. yang telah memberikan
fasilitas untuk melakukan penelitian ini.
7 Pelaksana Tugas Laboratorium Farmasi Fisik Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara Dr. Sumaiyah, M.Si., Apt. yang telah
memberikan fasilitas untuk melakukan penelitian ini.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa dalam penelitian disertasi ini masih
jauh dari kesempatan, oleh karena itu dengan segala kerendahan hati, penulis
mengharapkan kritik dan saran demi kesempurnaan disertasi ini, semoga disertasi ini
dapat memberikan manfaat bagi kita semua
Medan, September 2015
Penulis,
RIWAYAT HIDUP
A. Identitas DiriNama Lengkap : Dra. Anayanti, M.Si., Apt
Tempat, Tangagl Lahir : Medan, 25 Juni 1953
Agama : Kristen
NIP : 1953062519862001
Pangkat/Golongan : Pembina Tingkat I/ IV b
Pekerjaan : Staf Pengajar Fakultas Farmasi USU
Jabatan Fungsional : Lektor Kepala
Alamat Kantor : Jl. Tri Dharma No.5 Kampus USU,Medan
No. Telepon/Fax : (061) 8223558/(061)8219775
Alamat Rumah : Jalan Kota Baru II No.24 Medan
No. Telepon Rumah/HP : (061) 4522401 / 085270178668
Alamat E-mail
B. Riwayat Pendidikan
1958-1964 SD swasta Medan
1965-1968 SMP swasta Medan
1968-1971 SMA swata Medan
1972-1980 Sarjana Farmasi: Fakultas Ilmu Pasti dan Ilmu Pengetahuan
Alam USU Medan
1980-1983 Apoteker: Fakultas Ilmu Pasti dan Ilmu Pengetahuan Alam
USU Medan
1997-2000 Magister Sains: Pasca Sarjana Kimia USU
xiv C. Riwayat Pekerjaan
1986 - 2009 Staf Laboratorium Teknologi Formulasi Steril
1986 - sekarang Staf Laboratorium Kosmetologi
2010 - sekarang Kepala Laboratorium Teknologi Sediaan Farmasi III
D. Publikasi Ilmiah
1. Profil Disolusi Fenilbutason dari Kapsul Kalsium Alginat. Media Farmasi
Vol. 16 Nomor 1 Juni 2010, halaman 13-17.
2. Perbandingan Disolusi antara Sediaan Fero Sulfat Lepas Segera dan Lepas
Lambat. Media Farmasi Vol. 16 Nomor 2 Desember 2010, halaman 50-55.
3. Study of The Effects of Tween 80 and Palm Kernel Oil on In Vitro Ascorbic
Acid Penetration Through Rabbit Skin. International Journal of PharmTech
Research.Vol. 5 No. 3 July 2013, pp 965-972.
4. The Comparison of Swelling, Mucoadhesive, and Release of Ranitidine from
Spherical Matrices of Alginate, Chitosan, Alginate-Chitosan, and Calcium
Alginate-Chitosan. International Journal of PharmTech Research Vol.6, No.7
2014, pp 2054-2063.
5. Effect of Alginate Chitosan Ratio on the Swelling, Mucoadhesive, and
Release of Ranitidine from Spherical Matrices of Alginate-Chitosan.
DAFTAR SINGKATAN
SR : Sustained Release
UV : Ultra Violet
AUC : Area Under Curve
SEM : Scanning Electron Microscopy
TEM : Transmission Electron Microscopy
FT-IR : Fourier Transform Infrared Spectroscopy
DSC : Differential Scanning Calorimetric
xvi DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ... i
PERSETUJUAN DISERTASI ... v
PENGESAHAN DISERTASI………. vii
PERNYATAAN ORISINALITAS……….. viii
ABSTRAK……… ix
ABSTRACT……….. x
KATA PENGANTAR………. xi
RIWAYAT HIDUP………. xii
DAFTAR SINGKATAN………. xiii
DAFTAR ISI ... xiv
DAFTAR TABEL ... xvi
DAFTAR GAMBAR ... xix
DAFTAR LAMPIRAN ... xxv
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Kerangka Pikir Penelitian ... 6
1.3 Perumusan Masalah ... 8
1.4 Hipotesis ... 9
1.5 Tujuan Penelitian ... 10
1.5.1 Tujuan Umum ... 10
1.6 Manfaat Penelitian ……… 11
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 12
2.1 Ulkus Peptikum ... 12
2.2 Lambung ... 13
2.2.1 Mukosa ... 14
2.2.2 Kardia ... 15
2.2.3 Korpus dan Fundus ... 15
2.2.4 Cairan Lambung ... 16
2.2.5 Fisiologi Sekresi Lambung……… 16
2.3 Sistem Pelepasan Obat Sustained Release ... 18
2.3.1 Pelepasan Obat dari Matriks ... 21
2.3.2 Pengamatan Kinetika Pelepasan Obat yang Lambat ... 22
2.4 Gastroretentif ... 25
2.4.1 Sistem Mengembang ... 27
2.4.2 Sistem Mengapung (Floating) ... 28
2.4.3 Sistem Bioahesif ... 29
2.4.4 Bentuk Sediaan-Sediaan Gastroretentif yang telah dite- liti……… 31
2.5 Bahan-bahan Polimer dan Bahan Obat yang Digunakan dalam Penelitian ... 37
2.5.1 Bahan-bahan Polimer ... 37
2.5.1.1 Natrium Alginat ... 37
2.5.1.2 Kitosan ... 38
2.5.2 Interaksi Alginat dan Kitosan ... 39
xviii
2.5.3.1 Spesifikasi Ranitidin Hidroklorida…………... 40
2.5.3.2 Uraian Ranitidin Hidroklorida……… 40
BAB III METODE PENELITIAN ... 42
3.1 Desain Penelitian ... 42
3.2 Bahan dan Alat ... 43
3.2.1 Bahan-bahan ... 43
3.2.2 Alat-alat ... 43
3.3 Tempat Penelitian ... 44
3.4 Pembuatan Sediaan Gastroretentif Ranitidin Menggunakan Polimer Alginat dan Kitosan……….. 44
3.4.1 Pembuatan Akuades Bebas Karbondioks……… 44
3.4.2 Pembuatan Larutan Kalsium Klorida 0,15 M ... 44
3.4.3 Cara Pembuatan Sediaan Gastroretentif Ranitidin HCl 44 3.5 Uji In Vitro Pelepasan Ranitidin HCl dari Sediaan Gastrore- tentif Ranitidin HCl………. ... 46
3.5.1 Pembuatan Medium Cairan Lambung Buatan pH 1,2.. 46
3.5.2 Pembuatan Larutan Iinduk Baku Ranitidin HCl dalam medium cairan lambung buatan ... 46
3.5.3 Pembuatan Kurva Serapan Ranitidin Hidroklorida dalam Medium Cairan Lambung Buatan pH 1,2 ... 46
3.5.4 Pembuatan Kurva Kalibrasi Ranitidine Hidroklorida dalam Medium Cairan Lambung Buatan pH 1,2…….. 46
3.5.5 Prosedur Uji Pelepasan Ranitidin HCl dari Sediaan Gastroretentif Ranitidin HCl……… 47
3.5.5.1 Pengukuran Kadar Ranitidin HCl secara Spektrofotometri Ultra Violet……….. 47
3.7 Analisis Kinetika Pelepasan Ranitidin Hidroklorida dari Matriks ... 48
3.8 Uji Pengembangan Sediaan Gastroretentif yang Mengandung Ranitidin HCl ... 48
3.9 Karakterisasi Morfologi Permukaan dan Struktur Bentuk dari Matriks ... 49
3.10 Analisis Gugus Fungsional dengan FTIR ... 49
3.11 Analisis Termal DSC (Differential Scanning Calorimetri) .. 49
3.12 Pengukuran Potensial Zeta dan Konduktivitas dari Matriks 49
3.13 Pengujian In Vitro Daya Mukoadhesif dari Sediaan Matriks Gastroretentif Ranitidin HCl ... 50
3.14. Uji In Vivo Sifat Bertahan dalam Lambung dari Sediaan Matriks Gastroretentif yang Mengandung Ranitidin HCl (Formula F3 alginat-kitosan 1:1) ... 50
3.15. Uji In Vivo Efek Antiulkus dari Sediaan Matriks Lambung Gastroretentif yang Mengandung Ranitidin HCl (Formula F3 alginat-kitosan 1:1) ... 51
3.15.1 Uji Efek Anti Ulkus Model InduksiUulkus dengan Pyrolus Ligation ... 51
3.15.1.1 Pembuatan Ppreparat untuk Pemeriksaan Histopatologik ………... 52
3.15.2 Uji Efek Anti Ulkus Model Induksi Ulkus dengan Pemberian HCl ………... 54
3.15.2.1 Penginduksian Ulkus Lambung dengan Pemberian 1 mL Larutan HCl 0,6 N…….. 54
3.15.2.2 Pembuatan Preparat untuk Pemeriksaan Histopatologik………... 55
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 56
4.1 Pembuatan Sediaan Gastroretentif yang Mengandung Ranitidin HCl Menggunakan Polimer Alginat dan Kitosan 56
xx
4.2.1 Pengaruh Penambahan Kitosan pada Matriks Sediaan Gastroretentif terhadap Pelepasan Ranitidin HCl dalam Medium Cairan Lambung pH 1,2 ... 59
4.2.2 Pengaruh Penambahan Alginat pada Matriks Sediaan Gastroretendif terhadap Pelepasan Ranitidin hidroklorida dalam Medium Cairan Lambung pH 1,2 64
4.3 Pengaruh Lama Perendaman (Curing Time) Larutan Kalsium klorida 0,15 M Terhadap Jumlah Rantidin HCl yang Terjerat pada Matriks Sediaan Gastroretentif Alginat-kitosan 1:1 ... 71
4.4 Perbandingan Profil Pelepasan ranitidin HCL dari Matriks Alginat-Kitosan 1:1 (Tanpa Perendaman) dengan Perendaman 5, 25 dan 35 menit dalam Larutan Kalsium klorida 0,15 M ... 72
4.5 Perbandingan Pelepasan Ranitidin HCl antara Formula Sediaan dari matriks Alginat, Kitosan, Alginat-kitosan (1:1), Kalsium-Alginat-kitosan, dan Tablet Konvensional dalam Medium Cairan Lambung Buatan pH 1,2 ... 76
4.6 Analisis Mekanisme Pelepasan Ranitidin Hidroklorida dari Matriks ... 80
4.7 Uji Pengembangan Sediaan Matriks Gastroretentif Ranitidin HCl ... 80
4.7.1 Pengaruh Penambahan Kitosan pada Matriks Sediaan Gastroretentif Ranitdin HCl terhadap Daya Mengembang dalam Medium Cairan Lambung Buatan pH 1,2 ... 80
4.7.2 Pengaruh Penambahan Alginat pada Matriks Sediaan Gastroretentif Ranitidin HCl terhadap Daya Mengembang dalam Medium Cairan Lambung Buatan pH 1,2 ... 83
4.8 Perbandingan Daya Mengembang Sediaan Gastroretentif Ranitidin HCl (Matriks Alginat, Alginat kitosan dan Kalsium Alginat-kitosan) dalam Medium Cairan Lambung buatan pH 1,2 ... 88
4.10 Analisis Gugus Fungsional dengan FTIR ... 95
4.11 Analisis Termal DSC (Differential Scanning Calorimetri) .. 107
4.12 Uji Daya Mukoadhesif ... 112
4.13 Pengukuran konduktivitas dari matriks ... 116
4.14 Uji Gastroretentif (sifat bertahan) dalam Lambung dari Sediaan Matriks Gastroretentif Ranitidin HCl Formula F3 (alginat-kitosan 1:1)……… ... 120
4.15 Uji In Vivo Efek Anti Ulkus dari Sediaan Gastroretentif yang Mengandung ranitidin HCl Formula F3 (alginat-kitosan 1:1) ……… 123
4.15.1 Uji Efek Antiulkus dari Sediaan Gastroretentif Ranitidin HCl dengan Metode Induksi Ulkus dengan Pylorus Ligation ……… 123
4.15.2 Uji Efek Antiulkus dengan Metode Induksi Ulkus dengan Pemberian Oral 1 ml HCl 0,6 N………. 133
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 141
5.1 Kesimpulan ... 141
5.2 Saran ... 142
DAFTAR PUSTAKA ... 143
xxii
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Eksponen difusi (n) dan mekanisme teoritis pelepasan obat dari sistem penyampaian terkontrol polimerik bentuk sferis .. 25
Tabel 2.2 Sediaan-sediaan gastroretentif yang telah diteliti………. 33
Tabel 3.1 Komposisi sediaan gastroretentif yang mengandung ranitidin Hidroklorida (10 matriks) ... 45
Tabel 4.1 Spesifikasi dari sediaan matriks gastroretentif yang mengandung rantidin HCl dengan berbagai formula ... 56
Tabel 4.2 Data pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap uji pelepasan ranitidin HCl dalam medium cairan lambung pH 1,2 ... 59
Tabel 4.3 Data pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap rata-rata AUC dan waktu pelepasan rantitidin HCl 80% dalam cairan lambung buatan pH 1,2 ... 62
Tabel 4.4 Nilai koefisien regresi (R2) dari kurva pelepasan ranitidin HCL dari matriks alginat dan alginat-kitosan (1:1; 1:3; dan 1:5) ... 64
Tabel 4.5 Data pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap pelepasan ranitidin HCl dalam cairan lambung pH 1,2 ... 65
Tabel 4.6 Data pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap rata-rata AUC dan waktu pelepasan rantidin HCl 80% dalam cairan lambung pH 1,2.. ... 67
Tabel 4.7 Nilai koefisien regresi (r2) dari kurva pelepasan ranitidin HCL dari matriks kitosan dan alginat-kitosan ... 70
Tabel 4.8 Pengaruh perendaman dalam larutan kalsium klorida 0,15 M ranitidin HCl terhadap jumlah ranitidin HCl yang terjerat pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl ... 71
Tabel 4.10 Pengaruh perendaman dalam larutan kalsium klorida 0,15 M pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap niilai AUC dan waktu pelepasan ranitidin HCl 80% dalam cairan lambung pH 1,2 ………. 75
Tabel 4.11 Perbandingan pelepasan rantidin HCl dari sediaan formula F1 (alginat), F2 (kitosan), F3 (alginat-kitosan 1:1), F 10 (kalsium alginat-kitosan), dan tablet ranitidin HCl konvensional ... 76
Tabel 4.12 Nilai koefisien korelasi (R2) dan nilai n pelepasan ranitidin HCl dari semua sediaan matriks gastroretentif. ... 78
Tabel 4.13 Pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap % pertambahan berat dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 ... 80
Tabel 4.14 Pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap % pertambahan diameter dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 ... 81
Tabel 4.15 Pengaruh penambahan alginat pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap % pertambahan berat dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 ... 83
Tabel 4.16 Pengaruh penambahan alginat pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap persen pertambahan diameter dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 ... 84
Tabel 4.17 Pengaruh rasio alginat dan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap persen pertambahan berat dalam medium cairan lambung buatan ... 86
Tabel 4.18 Perbandingan % pertambahan berat dan % pengurangan berat dari sediaan gastroretentif ranitidin HCL (matriks kitosan, alginat, alginat-kitosan 1:1 dan kalsium-alginat kitosan) dalam medium cairan lambung ... 88
Tabel 4.19 Perbandingan persen pertambahan diameter dalam medium cairan lambung dari sediaan gastroretentif ranitidin HCl (matriks alginat, alginat-kitosan dan kalsium alginat-kitosan) dalam medium cairan lambung ……... ... 89
Tabel 4.20 Pergeseran pita serapan FTIR untuk pembentukan komplek
Alginat-kitosan ... 104
xxiv
Tabel 4.22 Nilai kekuatan mukoadhesif berbagai formula sediaan (N=3) 113
Tabel 4.23 Pengaruh rasio alginat dan kitosan terhadap kekuatan mukoadhesi ... 113
Tabel 4.24 Data hasil pengukuran konduktivitas dan zeta potensial matriks alginat, kitosan dan alginat-kitosan 1:1 dalam medium air dan asam HCL pH 1.2 ... 117
Tabel 4.25 Pengaruh rasio alginat-kitosan terhadap konduktivitas dari matriks dalam medium air ... 118
Tabel 4.26 Data konduktivitas dari matriks dengan variasi rasio alginat terhadap kitosan dalam medium HCl pH 1,2 ... 119
Tabel 4.27 Berat sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl setelah 12
jam di lambung tikus……… 120
Tabel 4.28 Berat sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl setelah 24
jam di lambung tikus………. 121
Tabel 4.29 Data hasil pengukuran volume, pH, asam bebas dan asam total dari cairan lambung tikus percobaan ………... 123
Tabel 4.30 Nilai indeks ulkus dan % Proteksi ulkus yang diinduksi dengan pylorus ligation ………... 131
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1.1 Diagram kerangka pikir penelitian ... 6
Gambar 2.1 Gambaran potongan lambung dan struktur histologi ... 13
Gambar 2.2 Mekanisme sekresi asam lambung dan faktor-faktor yang mempengaruhi ... 17
Gambar 2.3 Matriks dengan pori-pori ... 24
Gambar 2.4 Sistem penghantaran obat tertahan di lambung ... ... 26
Gambar 2.5 Struktur kimia alginat ... 37
Gambar 2.6 Bentuk konformasi “ kotak telur” kalsium alginat ... 38
Gambar 2.7 Struktur kimia kitosan………. 39
Gambar 2.8 Kompleks polielektrolit alginat dan kitosan………... 39
Gambar 2.9 Rumus bangun ranitidin HCl……….. 40
Gambar 4.1 Sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl ... 57
Gambar 4.2 Grafik pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan ranitidin HCl dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 ... ... 61
Gambar 4.3 Grafik plot orde nol pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan dari ranitidin hidroklorida dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 ... ... 63
Gambar 4.4 Grafik plot orde pertama pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan dari ranitidin hidroklorida dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 ... ... 63
xxvi
Gambar 4.6 Grafik pengaruh penambahan alginat pada matriks sediaan gastroretentif terrhadap pelepasan ranitidin HCl dalam medium pH 1,2 ... ... 66
Gambar 4.7 Grafik plot orde nol pengaruh penambahan alginat pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan dari ranitidin HCl dalam medium pH 1,2 ... …. . 68
Gambar 4.8 Grafik plot orde pertama pengaruh penambahan alginat pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan dari ranitidin HCl dalam medium pH 1,2 ... ... 69
Gambar 4.9 Grafik plot model Higuchi pengaruh penambahan alginat pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan dari ranitidin HCl dalam medium pH 1,2 ... ... 69
Gambar 4.10 Grafik Pengaruh lama perendaman terhadap jumlah ranitidin HCl yang terjerat pada matriks sediaan gastroretentif dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 ... ... 71
Gambar 4.11 Grafik pengaruh lama perendaman dalam larutan kalsium klorida pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan ranitidin HCl dalam medium pH 1,2 ... ... 73
Gambar 4.12 Grafik plot orde nol pengaruh lama perendaman dalam larutan kalsium klorida pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan ranitidin HCl dalam medium pH 1,2. ... 73
Gambar 4.13 Grafik plot orde pertama pengaruh lama perendaman dalam larutan kalsium klorida pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan ranitidin HCl dalam medium pH 1,2 ... ... 74
Gambar 4.14 Grafik plot model Higuchi pengaruh lama perendaman dalam larutan kalsium klorida pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan ranitidin HCl dalam medium pH 1,2 ... ... 74
Gambar 4.15 Grafik Korsmeyer Peppas dari semua formula sediaan gastroretentif ranitidin HCl ... ... 79
Gambar 4.16 Grafik pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap persen pertambahan berat dalam medium pH 1.2 ... ... 81
Gambar 4.18 Pengaruh penambahan alginat pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap persen pertambahan berat dan pengurangan berat dalam medium cairan
lambung buatan ;pH 1,2 ... ... 84
Gambar 4.19 Pengaruh penambahan alginat pada matriks sediaan gastroretentif ranitidin HCl terhadap persen pertambahan diameter medium cairan lambung buatan pH 1,2 ... ... 85
Gambar 4.20 Grafik rasio alginat terhadap kitosan pada matriks sediaan gastroretentif ranitdin HCl versus persen pertambahan berat dalam medium cairan lambung buatan ... ... 86
Gambar 4.21 Hasil uji pengembangan dari sediaan gastroretentif ranitidin HCl dalam cairan lambung buatan pH 1,2 selama 600 menit ... ... 87
Gambar 4.22 Hasil uji erosi (120 menit) dan pengembangan sediaan gastroretentif ranitidin HCl dalam cairan lambung buatan pH 1,2 selama 600 menit ... ... 87
Gambar 4.23 Foto SEM matriks alginat (perbesaran 2000 x) ... ... 90
Gambar 4.24 Foto SEM matriks kitosan (perbesaran 2000 x) ... ... 91
Gambar 4.25 Foto SEM matriks alginat-kitosan 1:1(perbesaran 2000x).. 91
Gambar 4.26 Foto SEM dari matriks kalsium alginat-kitosan (perbesaran 2000 x) ... ... 91
Gambar 4.27 Foto TEM dari matriks alginat ... ... 92
Gambar 4.28 Foto TEM dari matriks kitosan ... ... 92
Gambar 4.29 Foto TEM dari matriks alginat-kitosan 1:1 ... ... 92
Gambar 4.30 Foto TEM dari matriks kalsium alginat-kitosan ... 93
Gambar 4.31 Foto SEM sediaan formula F1 (alginat) setelah disolusi... 94
Gambar 4.32 Foto SEM sediaan formula F2 (kitosan) setelah disolusi .... 94
Gambar 4.33 Foto SEM sediaan formula F3 (alginat-kitosan 1:1) setelah disolusi ... 95
xxviii
Gambar 4.35 Spektrum FTIR dari matriks alginat ... 95
Gambar 4.36 Spektrum FTIR dari matriks kitosan ... 97
Gambar 4.37 Perbandingan spektrum FT-IR antara matriks alginat, kitosan , dan alginat-kitosan 1:1 ... 98
Gambar 4.38 Perbandingan spektrum FT-IR antara matriks alginat, kitosan , dan alginat-kitosan 1:1 ... 100
Gambar 4.39 Perbandingan spektrum FT-IR antara matriks alginat, kitosan , dan alginat-kitosan 1:1 ... 101
Gambar 4.40 Perbandingan spektrum FT-IR antara matriks alginat, kitosan, dan alginat-kitosan 3:1………... 102
Gambar 4.41 Spektrum FTIR dari matriks alginat, kitosan, dan
alginat-kitosan 5:1……… 103
Gambar 4.42 Spektrum FTIR dari matriks kalsium alginat-kitosan…….. 104
Gambar 4.43 Spektrum FTIR ranitidin HCl murni dan Sediaan formula
F3……….. 105
Gambar 4.44 Kurva DSC dari natrium alginat………... 107
Gambar 4.45 Kurva DSC dari kitosan………... 108
Gambar 4.46 Kurva DSC matriks alginat, kitosan, dan Alginat-kitosan
1:1………. 109
Gambar 4.47 Kurva DSC matriks alginat, kitosan, alginat-kitosan (1:1 ;
1:3 ; dan 1:5)……… 109
Gambar 4.48 Kurva DSC matriks alginat, kitosan, alginat-kitosan (1:1 ;
3:1 ; dan 5:1)……… 110
Gambar 4.49 Kurva DSC ranitidin HCl murni dan sediaan gastroretentif ranitidin HCl (alginat-kitosan 1:1)………. 111
Gambar 4.50 Grafik rasio alginat terhadap kitosan versus daya
mukoadhesif………. 114
Gambar 4.52 Grafik rasio alginat terhadap kitosan versus konduktivitas dalam medium HCl pH 1,2……….. 119
Gambar 4.53 Sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl yang akan diberikan ke tikus percobaan………... 120
Gambar 4.54 Sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl setelah 12 jam dalam lambung tikus………. 122
Gambar 4.55 Sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl setelah 24 jam dalam lambung tikus percobaan ……….. 124
Gambar 4.56 Makroskopis lambung tikus kelompok 1 kontrol normal (tanpa pylorus ligation)……… 126
Gambar 4.57 Histologi lambung tikus kelompok 1 kontrol normal (tanpa pylorus ligation), pewarnaan Hematoxylin-eosin…. 128
Gambar 4.58 Makroskopis lambung tikus kontrol negatif (pylorus
ligation)……… 127
Gambar 4.59 Mikroskopis (histologi) lambung tikus kontrol negatif (pylorus ligation), pewarnaan hematoxylin-eosin………… 127
Gambar 4.60 Makroskopis lambung tikus yang diberi tablet ranitidin
konvensional………. 128
Gambar 4,61 Mikroskopik (histopatologi) lambung tikus yang diberi tablet ranitidin konvensional, pewarnaan
hemotoxylin-eosin………. 128
Gambar 4.62 Makroskopis lambung tikus yang diberi sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl……….. 129
Gambar 4.63 Mikroskopik (histopatologi) lambung tikus yang diberi sediaan gastroretentif rantidin HCl., pewarnaan
hematoxylin-eosin……… 130
Gambar 4.64 Perbandingan jumlah ulkus lambung tikus kelompok kontrol negatif, tablet ranitidin HCl dan sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl (model induksi dengan pylorus ligation)………... 131
Gambar 4.65 Perbandingan indeks ulkus lambung tikus kontrol negatif, tablet ranitidin HCl, dan sediaan gastroretentif ranitidin HCl (model induksi ulkus dengan pylorus
xxx
Gambar 4.66 Perbandingan persentase proteksi ulkus lambung tikus tablet ranitidin HCl dan sediaan gastroretentif ranitidin HCl (model induksi ulkus dengan pylorus
ligation)……… 132
Gambar 4.67 Makroskopik lambung tikus kontrol normal ……….. 134
Gambar 4.68 Mikroskopik lambung tikus kontrol normal……… 134
Gambar 4.69 Makroskopik lambung tikus kontrol negatif……… 135
Gambar 4.70 Mikroskopik lambung tikus kontrol negatif………. 135
Gambar 4.71 Makroskopik lambung tikus yang diberi tablet rantidin konvensional ……… 136
Gambar 4.72 Mikroskopik lambung tikus yang diberi tablet ranitidin HCl (pewarnaan hematoxylin-eosin)……… 136
Gambar 4.73 Makroskopik lambung tikus yang diberi sediaan matriks gasroretentif ranitidin HCl ………. 137
Gambar 4.74 Mikroskopik lambung tikus yang diberi sediaan gasroretentif ranitidin HCl ………. 137
Gambar 4.75 Perbandingan jumlah ulkus tikus kelompok kontrol ulkus, tablet ranitidin HCl, dan sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl (model induksi ulkus dengan 1 ml HCl 0,6 N)……….. 139
Gambar 4.76 Perbandingan indeks ulkus kelompok tikus kontrol ulkus, tablet ranitidin HCl, dan sediaan gastroretentif ranitidin HCl (model induksi ulkus dengan 1 ml HCl 0,6 N)………. 139
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Sertifikat analisis ranitidin HCl ... 151
Lampiran 2 Kurva serapan larutan ranitidin HCl dalam medium HCl pH 1,2 ... 152
Lampiran 3 Kurva kalibrasi ranitidin HCl ... 153
Lampiran 4 Foto Alat SEM Phenom Pro X………. 154
Lampiran 5 Foto alat FTIR……….. 155
Lampiran 6 Foto alat DSC (SDT Q 600)………. 154
Lampiran 7 Foto alat pengukur konduktivitas dan potensial zeta (Beckman Coulter Delsa TM Nano)………. 157
Lampiran 8 Foto alat Du Noey tensiometer……… 158
Lampiran 9 Contoh perhitungan % kumulatif pada uji pelepasan ranitidin HCl dari sediaan gastroretentif formula F1 (alginat)……… 159
Lampiran 10 Uji pelepasan ranitidin HCl dari sediaan gastroretentif formula F1 (alginat) dalam medium pH 1,2………. 160
Lampiran 11 Rata-rata % kumulatif ranitidin HCl dari sediaan gastroretentif formula 1 (alginat) dalam medium HCl pH 1,2 ……… ... 162
Lampiran 12 Data % kumulatif pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan rnaitidin HCl dalam cairan lambung pH 1,2………... 164
Lampiran 13 Statistik pengaruh penambahan kitosan pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan ranitidin HCl dalam cairan lambung buatan pH 1,2 ... 166
xxxii
Lampiran 15 Statistik pengaruh penambahan alginat pada matriks sediaan gastroretentif terhadap pelepasan ranitidin HCl
dalam cairan lambung buatan pH 1,2 ... 169
Lampiran 16 Contoh perhitungan penentuan kadar ranitidin yang terjerat dalam formula sediaan pada perendaman 10 menit dalam larutan CaCl2l……… 172
Lampiran 17 Data % kumulatif pelepasan ranitidin hidroklorida (matriks alginat-kitosan 1:1) tanpa perendaman dan perendaman dalam larutan kalsium klorida selama 5, 25, dan 35 menit ……… 172
Lampiran 18 Statistik perbandingan laju pelepasan ranitidin HCl antara sediaan gastroretentif ranitdin HCl alginat-kitosan 1:1 (tanpa perendaman) dengan perendaman dalam laruatn kalsium klorida 0,15 M ... 174
Lampiran 19 Spektrum FTIR matriks alginat ... 177
Lampiran 20 Spektrum FTIR matriks kitosan ... 178
Lampiran 21 Spektrum FTIR dari matriks alginat-kitosan 1:1 ... 179
Lampiran 22 Spektrum FTIR dari matriks alginat-kitosan 1:3 ... 180
Lampiran 23 Spektrum FTIR matriks alginat-kitosan 1:5 ... 181
Lampiran 24 Spektrum FTIR matriks alginat-kitosan3:1 ... 182
Lampiran 25 Spektrum FTIR dari matrik alginat-kitosan 5:1 ... 183
Lampiran 26 Spektrum FTIR dari matriks kalsium alginat-kitosan ... 184
Lampiran 27 Spektrum FTIR dari Ranitidin HCl ... 185
Lampiran 28 Spektrum FTIR dari Formula F3 (alginat-kitosan 1:1) ... 186
Lampiran 29 Kurva DSC dari matriks alginat-kitosan 1:1 ... 187
Lampiran 30 Kurva DSC dari matriks alginat-kitosan 1:3 ... 188
Lampiran 31 Kurva DSC dari matriks alginat-kitosan 1:5 ... 189
Lampiran 32 Kurva DSC dari matriks 3:1 ... 190
Lampiran 34 Data hasil uji mukoadhesif dari sediaan gastroretentif ranitidin HCl………... . 192
Lampiran 35 Data pengukuran konduktivitas dan potensial zeta dari matriks alginat dalam cairan lambung buatan HCl pH 1,2 . 194
Lampiran 36 Data pengukuran konduktivitas dan potenzial zeta dari matriks kitosan dalam cairan lambung buatan HCl pH 1,2 . 195
Lampiran 37 Data pengukuran konduktivitas dan potensial zeta dari matriks alginat-kitosan 1:1 dalam cairan lambung buatan HCl pH 1,2 ... 196
Lampiran 38 Data pengukuran konduktivitas dan potensial zetal dari matriks alginat-kitosan 1:3 dalam cairan lambung buatan pH 1,2 ... 197
Lampiran 39 Data pengukuran konduktivitas dan potensial zeta dari matriks alginat-kitosan 3:1 dalam cairan lambung buatan pH 1,2 ……….. 198
Lampiran 40 Surat rekomendasi persetujuan etik……….. 199
Lampiran 41 Tabel konversi dosis untuk berbagai jenis hewan dan
manusia (Donatus dan Nurlaila, 1986)………. 200
Lampiran 42 Perhitungan dosis tablet ranitidin HCl dan sediaan matriks gastroretentif ranitidin HCl untuk tikus………… 201
Lampiran 43 Gambar Tikus percobaan………. 202
Lampiran 44 Tabel jumlah asam bebas dalam cairan lambung tikus pada pengujian efek antiulkus………... 203
Lampiran 45 Statistik data jumlah asam bebas dalam cairan lambung tikus pada uji efek antiulkus ……… 204
Lampiran 46 Tabel jumlah asam total cairan lambung tikus pada pengujian antiulkus……….. 207
Lampiran 47 Statistik data jumlah asam total dalam cairan lambung tikus pada uji efek antiulkus ……… 208
Lampiran 48 Tabel volume dan pH cairan lambung tikus pada pengujian antiulkus ………... 212
Lampiran 49 Statistik volume cairan lambung tikus pada uji efek
xxxiv
Lampiran 50 Statitistik pH cairan lambung tikus pada uji efek antiulkus (model pylorus ligation)………... 216
Lampiran 51 Tabel jumlah ulkus dan induk ulkus lambung tikus pada uji efek antiulkus model induksi ulkus pylorus ligation….. 220
Lampiran 52 Statitistik indeks ulkus lambung tikus pada uji efek antiulkus model pylorus ligation………. 221
Lampiran 53 Statitistik persentase proteksi ulkus lambung tikus pada uji efek antiulkus model pylorus ligation………. 223
Lampiran 54 Makroskopik lambung tikus kontrol normal……… 225
Lampiran 55 Mikroskopik (histologi) lambung tikus kontrol
normal………... 226
Lampiran 56 Makroskopik lambung tikus kontrol negatif (Pylorus
ligation)……… 226
Lampiran 57 Mikroskopik lambung tikus kontrol negatif (pylorus
ligation)……… 229
Lampiran 58 Makroskopik lambung tikus yang diberi tablet ranitidin HCl (pylorusLigation)………... 232
Lampiran 59 Mikroskopik lambung tikus yang diberi tablet ranitidin HCl (pylorus ligation)……….. 231
Lampiran 60 Makroskopik lambung tikus yang diberi sediaan gastroretentif ranitidin HCl (pylorus ligation)……… 234
Lampiran 61 Mikroskopik lambung tikus yang diberi sediaan gastroretentif ranitidin HCl (pylorus ligation)………. 235
Lampiran 62 Makroskopik lambung tikus kontrol normal ………... 237
Lampiran 63 Mikroskopik lambung tikus kontrol normal………. 238
Lampiran 64 Makroskopik lambung tikus kontrol ulkus (induksi ulkus dengan 1 ml HCl 0,6 N)………... 240
Lampiran 65 Mikroskopik lambung tikus kontrol ulkus (induksi ulkus dengan 1 ml HCl 0,6 N………. 242
Lampiran 67 Mikroskopik lambung tikus yang diberi tablet ranitidin HCl (induksi ulkus dengan 1 ml HCl 0,6 N)……… 244
Lampiran 68 Makroskopik lambung tikus yang diberi sediaan gastroretentif rantidin HCl (induksi ulkus dengan 1 ml
HCl 0,6 N) ………... 246
Lampiran 69 Mikroskopik lambung tikus yang diberi sediaan gastroretentif rantidin HCl (induksi ulkus dengan 1 ml
HCl 0,6 N)……… 247
Lampiran 70 Tabel rata-rata jumlah ulkus, indeks ulkus dan persentase kuratif ulkus lambung tikus (induksi ulkus dengan pemberian 1 ml HCl 0,6 N)………... 249
Lampiran 71 Statitistik indeks ulkus lambung tikus pada percobaan efek antiulkus model induksi dengan pemberian 1 ml HCl 0,6
N………... 250
