BAB II METABOLISME NUTRIEN
A. METABOLISME MAKRO NUTRIEN
8) Asam Amino yang Berperan dalam Siklus Krebs
Siklus asam sitrat bersifat anabolik karena selain oksidasi siklus ini penting dalam penyediaan rangka karbon untuk glukoneogenesis, sintesis asam lemak dan interkonversi asam-asam amino. Asam amino masuk ke siklus krebs melalui reaksi-reaksi aminotransferase (transaminase) sebagai berikut:
1. Piruvat : Glysin, Serin, Alanin, Sistein, Treonin, 4-hidroksiprolin.
2. Oksaloasetat : Asparagin, Aspartat.
3. Asetil KoA : Tirosin, Lysin, Fenilalanin, Triptofan.
4. ∝-ketoglutarat : Glutamat, Glutamin, Prolin, Arginin, Histidin.
5. Siksinil KoA : Metionin, Isoleusin, Valin
Reaksi-reaksi asam amino pada siklus krebs meliputi, antara lain :
1. Jalur Piruvat a. Glisin
Kompleks glisin sintase di mitokondria hati memecah glisin menjadi CO2 dan NH4+ dan membentuk N5N10 – metilen tetrahidrofolat.
Defek :
1) Glisinuria, ganguan reabsorpsi di tubulus ginjal,
2) Hiperoksaluria primer, kegagalan tubuh mengkatabolisme glioksilat yang terbentuk dari deaminasi glisin.
b. Serin
Setelah diubah menjadi glisin yang dikatalis oleh serin hidroksimetiltransferase, serin mengalami katabolisme serupa dengan katabolisme glisin.
c. Alanin
Transaminasi alanin membentuk piruvat, yang kemudian dapat menjalani dekarboksilasi menjadi asetil KoA. Karena alasan-alasan rumit katabolisme glutamate dan aspartat, adanya defek metabolik pada katabolisme alanin tidak diketahui.
d. Sistein
Sistein mula-mula direduksi menjadi sistein oleh sistin reduktase. Jalur berbeda kemudian mengubah sistein menjadi piruvat.
Terdapat banyak kelainan pada metabolisme sistein :
1) Sistin-lisinuria, yaitu kelainan pada reabsorpsi asam-asam ginjal, terjadi ekskresi sistin, lisin, argirin dan ornitin.
2) Homositinuria, yaitu gangguan katabolisme metionin, dengan gejala : thrombosis, osteoporosis, dislokasi lensa mata dan retardasi mental.
3) Sistinisis, yaitu penyakit penimbunan sistin, dapat menyebabkan gagal ginjal akut.
e. Treonin
Treonin dipecah menjadi asetaldehid dan glisin. oksidasi asetildehida menjadi asetat diikuti oleh pembuatan asetil KoA.
f. 4-Hidroksiprolin
Enzim dehidrogenase mitokondria mengoksidasi 4-Hidroksiprolin menjadi senyawa pirolin-3-hidroksi-5-karboksilat, dengan pemecahan tipe aldol akan membentuk glioksilat dan piruvat.
Defek : hiperhidroksiprolinemia, yang ditandai oleh kadar 4- hidroksiprolin yang tinggi di dalam plasma.
2. Jalur oksaloasetat a. Aspartat
Aspartat dibentuk melalui reaksi transaminasi oksaloasetat yang bersifat reversible, sehingga dapat diubah kembali menjadi oksaloasetat.
b. Asparagin
Asparagin dibentuk dari aspartat melalui suatu reaksi dimana glutamine menyediakan nitrogrn untuk membentuk gugus amida. Tidak ada defek metabolik yang diketahui yang berkaitan dengan lintasan katabolic yang pendek ini.
3. Jalur Asetil-KoA a. Tirosin
1) Transaminasi tirosin membentuk 𝜌-hidroksifenil piruvat, dikatalis oleh enzim tirosin-𝛼-ketoglutamat transaminase.
2) 𝜌-hidroksifenil piruvat membentuk homogentisat,
3) Homogentisat oksidase membuka cincin aromatic : pemutusan oksidatif cincin benzene homogentisat yang dikatalis enzim homogentisat oksidase,
4) Isomerase Cis, Trans membentuk fumarilasetoasetat : isomerasasi maleilasetoasetat yang dikatalis oleh enzim maleilasetoasetat-cis-trans- isomerase akan membentuk fumarilasetoasetat.
5) Hidrolisis fumarilasetoasetat membentuk fumarat dan asetoasetat dikatalis oleh enzim fumarilasetoasetat hidrolase. Kemudian Asetoasetat dapat membentuk asetil-KoA plus asetat lewat enzim 𝛽- ketotiolase.
Defek metabolisme yang mungkin terjadi :
1) Tirosenemia tipe I (Tirosinosis), terletak pada fumarilasetoasetat hidrolase (reaksi 4), ditandai dengan kadar tirosin plasma yang meninggi (6 - 12 mg/dl), dengan gejala : muntah, diare, bau “mirip kubis” dan gagal muntah.
2) Tirosinemia tipe II (sindrom Richner-Hanhart), defek metabolik reaksi 1 ditandai kenaikan kadar tirosin plasma (4 – 5 mg/dl), lesi pada mata serta kulit dan retardasi mental dan kosentrasi tirosin dalam urine meningkat.
3) Tirosinemia Neonatal, defek metabolik reaksi 2 ditandai kadar tirosin dan fenilalanin di dalam darah meninggi.
4) Alkaptonuria, defek metabolic reaksi 3, ditandai perubahan warna urine menjadi gelap dibiarkan terkena udara, pigmentasi pada jaringan ikat (okronosis) dan suatu bentuk artitis.
b. Lysin
Lysin mengalami penguraian melalui jalur yang kompleks dengan zat antara sakaropin, ∝-ketoadipat dan krotonil KoA. Lysin membentuk basa schift dengan ∝-ketoglutarat yang tereduksi menjadi sakaropin, kemudian teroksidasi oleh enzim dehidrogenase sekunder membentuk L-glutamat dan L-∝-aminoadipat-𝛾-semialdehid. Transaminase ∝-aminoadipat membentuk ∝-ketoadipat diikuti dekarboksilasi oksidatif menjadi glutaril KoA.
Kelainan yang langka terjadi akibat gangguan konversi L-lysin dan ∝- ketoglutarat menjadi sakaropin :
1) Hiperlisinemia periodik dengan hiperamonemia : gangguan enzim arginase hati.
2) Hiperlisinemia peristen tanpa hiperamonemia (gangguan pemecahan sakaporin) : pasien akan mengalami retardasi mental.
c. Fenilalanin
Fenilalanin pertama-tama dikonversikan menjadi tirosin oleh enzim fenilalanin hidroksilase. Kelainan metabolik pada katabolik fenilalanin :
1) Hiperfenilalaninemia tipe I (fenilketonuris klasik atau PKU), retardasi mental dengan gejala klinis tambahan, psikosis, eksim dan bau “tikus”, 2) Hiperfenilalaninemia tipe II dan III (defek pada dihidrobiopterin
reduktase).
3) Hiperfenilalaninemia tipe IV dan V (defek pada biosintesis dihidrobiopterin.
d. Triptofan
Triptofan diuraikan menjadi zat-zat antara amfibolik melalui jalur kinurenin- antranilat yang dikatalis oleh enzim triptofan oksigenase (triptofan pirolase), yang membuka cincin indol, menggabungkan molekul oksigen dan membentuk N–formilkinurenin. Pengeluaran gugus formil pada N– formilkinurenin melalui hidrolisis dengan katalis kinurenin formilase menghasilkan kinurenin. Kinurenin dapat mengalami deaminase lewat reaksi transaminase menghasilkan senyawa 2-amino-3-hidroksibenzoi, piruvat yang dihasilkan kehilangan air dan selanjudnya penutupan cincin yang terjadi secara spontan akan membentuk produk samping asam kinurenat (tidak diperlihatkan). Metabolisme selanjutnya kinurenin melibatkan konversi senyawa ini menjadi 3-hidroksikinurenin dan 3- hidroksiantransilat. Hidroksilasi memerlukan oksigen molecular pada reaksi yang bergantung –NADPH dan serupa dengan reaksi hidroksilasi fenilalanin.
Defek metabolik :
1) Penimbunan xanturenat (defisiensi vitamin B6 mengakibatkan kegagalan parsial untuk mengatabolisasi derivate kinurenin yang membentuk senyawa.
2) Penyakit hartnup, gangguan transport triptofan dan asam amino netral lain di usus dan ginjal yang ditandai dengan peningkatan ekskresi indol yang terbentuk dari hasil penguraian triptofan yang tidak diabsorpsi oleh bakteri usus dengan gejala dan tanda yang menyerupai pelagra.
4. Jalur ∝-ketoglutarat a. Glutamat
Glutamat berasal dari ∝-ketoglutarat baik melalui reaksi transaminasi maupun glutamate dehidrogenase, dan bersifat reversibel.
b. Glutamin
Glutamin dihasilkan dari glutamate oleh glutamine sintetese yang menambahkan NH4+ ke gugus karboksil rantai sisi sehingga terbentuk suatu amida. Glutamin diubah kembali menjadi glutamate oleh enzim glutaminase yang sangat penting untuk ginjal. Ammonia yang terbentuk masuk ke dalam urine dan menurunkan keasamannya (NH3 + H+ NH4+). Tidak ada defek metabolik pada lintasan katabolic glutamine dan glutamat.
c. Prolin
Prolin tidak mengalami transaminasi langsung tetapi sebaliknya akan teroksidasi menjadi dehidroprolin yang menambah air membentuk senyawa glutamat – 𝛾-semialdehid. Senyawa ini kemudian teroksidasi menjadi glutamate dan mengalami transaminasi menjadi ∝- ketoglutarat.
Defek enzim :
1. Hiperprolinemia I (keadaan yang tidak disertai gangguan pada katabolisme hidroksiprolin,
2. Hiperprolinemia II (katabolisme prolin maupun hidroksiprolin akan terganggu, urin akan mengandung katabolit hidroksiprolin, 1- pirolin-3-hidroksi-5-karboksilat.
d. Arginin
Arginin diubah menjadi ornitin, kemudian menjadi glutamat 𝛾- semialdehid yang diubah menjadi ∝-ketoglutarat.
Defek :
1) Atrofi girus retina : kehilangan progesif penglihatan perifer, penglihatan teropong (tunnel vision) dan akhirnya kebutaan.
2) Sindrom Hiperornitinemia-hiperamonemia : gangguan penangkutan ornitin ke dalam mitokondria dan ditandai dengan kenaikan kadar ornitin serta ammonia di dalam darah.
e. Histidin
Katabolisme histidin berlangsung melalui urokanat, 4- imidazolon dan N-formimino glutamate (figlu). Pemindahan gugus figlu menghasilkan glutamate kemudian ∝-ketoglutarat. Pada defisiensi asam folat, pemindahan gugus terganggu dan menjadi ekskresi filgu, karena itu ekskresi filgu setelah pemberian histidin dapat digunakan untuk mendeteksi defisiensi asam folat.
Kelainan jinak pada katabolisme histidin antara lain :
1) Histidenemia (kenaikan kadar histidin di dalam darah urine) yang menyebabkan gangguan konversi histidin menjadi urokonat.
2) Asiduria Urokonat (kenaikan ekskresi asam urokanat).
5. Jalur Suksinil KoA
Metionin bereaksi dengan ATP membentuk S-adenosilmetionin (metionin aktif) yang memberikan gugus metilnya ke senyawa lain melalui rangkaian reaksi yang menghasilkan homosistein. Metionin dapat dibentuk kembali melalui reaksi yang memerlukan tetrahidrofolat maupun B12. Selain itu homosistein dapat menyediakan sulfur yang dibutuhkan untuk sintesis sistein melalui reaksi yang memerlukan PLP. Karbon pada homosistein kemudian diubah kembali menjadi suskinal KoA. Dengan demikian, penguraian metionin menghasilkan suskinal KoA.
Berikut ini rangkuman keseluruhan katabolisme metionin, isoleusin dan valin :
-S -CH3
-NH3
Metionin ∝-ketobutirat
-CO2 -CO2
-AcKoA
Isoleusin Propionil KoA
Gambar 15. Ringkasan Katabolisme metionin, isoleusin dan valin Propiolin KoA mengalami karboksilasi dalam reaksi yang membutuhkan biotin dan membentuk metilmalonin KoA, yang mengalami penyusunan ulang dalam reaksi yang membutukan vitamin B12 untuk mengasilkan suksinil KoA.
Gangguan Metabolik :
1. Asidemia isovalerat : enzim yang terganggu adalah isovaleril-KoA dehidrogenase, sehingga isovaleril KoA akan berakumulasi, dehidrolisis menjadi isivalerat dan kemudian diekskresikan ke dalam urine dan keringat. Gejala : bau nafas serta cairan tubuh mirip “keju” muntah- muntah, asidosis dan koma yang dipicu oleh konsumsi protein yang berlebihan.
2. Asiduria metilmalonat : akibat defisiensi vitamin B12
3. Asidemia propionate : defisiensi propionil-KoA-karboksilase dengan kadar propionate yang tinggi di dalam serum.
c. Energi yang dihasilkan
Apabila glukosa dan asam lemak di dalam tubuh terbatas, sel akan menggunakan protein sebagai energi. Glukosa dibutuhkan sebagai sumber energi sel-sel otak dan sistem saraf. Pemecahan protein tubuh guna memenuhi kebutuhan energi dan glukosa pada akhirnya akan melemahkan otot-otot. Oleh karena itu, dibutuhkan konsumsi karbohidrat dan lemak yang cukup tiap hari sehingga protein dapat digunakan sesuai fungsi utamanya, yaitu untuk pembentukan sel-sel tubuh.
d. Gangguan Metabolisme Protein pada Kesehatan
Gangguan pada metabolisme protein dapat menyebabkan masalah bagi kesehatan, antara lain :
1. Kelebihan Protein
Protein secara berlebihan tidak menguntungkan tubuh. Makanan yang tinggi protein biasanya tinggi lemak sehingga dapat menyebabkan oFetas. Diet tinggi protein yang sering dianjurkan untuk menurunkan
berat badan kurang beralasan. Kelebihan protein dapat menimbulkan masalah lain, terutama pada bayi. Kelebihan asam amino memberatkan ginjal dan hati yang harus dimetabolisme dan mengeluarkan kelebihan nitrogen. Kelebihan nitrogen akan menimbulkan asidosis, dehidrasi, diare, kenaikan amoniak darah, kenaikan ureum darah, dan demam.
Ini dapat dilihat pada bayi yang diberi susu skim atau formula dengan konsentrasi tinggi, sehingga konsumsi protein mencapai 6g/kg berat badan. Batasan yang dianjurkan untuk konsumsi protein adalah dua kali Angka Kecukupan Gizi (AKG) untuk protein (Almatsier, 2002).
2. Defisiensi Protein
Bila pemasukan protein kurang maka akan kekurangan energi disamping defisiensi asam-asam amino yang diperlukan, mineral dan faktor-faktor lain, misalnya : faktor lipotropik. Akibatnya pertumbuhan tubuh, pemeliharaan jaringan tubuh, pembentukan zat anti dan serum protein akan terganggu.
Hal ini sering terjadi pada penderita yang kekurangan protein dalam makanannya, akan mudah tererang penyakit infeksi, luka sukar sembuh, dan mudah terkena penyakit hati akibat kurangnya faktor lipotropik.
3. Hipoproteinemi
Biasanya akibat ekskresi protein serum darah berupa albumin yang berlebihan melalui air kemih. Selain itu juga pembentukan albumin yang terganggu, misalnya akibat penyakit hati atau absorpsi albumin kurang akibat kelaparan atau karena penyakit usus.
Albumin karena berat molekulnya kecil (69.000) dibandingkan dengan globulin (150.000), mudah keluar dari pembuluh darah yang cedera atau melalui filtrasi glumeruler. Karena itu pada penyakit ginjal sering kehilangan albumin sedangkan globulin tidak. Karena protein darah sangat menurun dan perbandingan albumin-globulin menjadi terbalik. Dengan menurunnya kadar protein darah, maka tekanan osmotic darah turun sehingga timbul edema akibat hypoproteiemi dalam klinik sering ditemukan pada penyakit ginjal atau hati dan parah ditemukan pada kasus gizi buruk.
4. Hipogamaglobulinemi
Sebagian asam urat dioksidasi menjadi ureum dan diekskresi.
5. Penyakit Akibat Gangguan Metabolisme Protein
Penyakit yang terjadi akibat gangguan metabolisme protein adalah pirai (gout/rematik) dan infark asam urat pada ginjal. Dua penyakit itu diakibatkan oleh gangguan metabolisme asam urat, sehingga asam urat serum meninggi dan terjadi pengendapan asam urat di berbagai jaringan. Asam urat merupakan hasil akhir dari purin, suatu bagian penting dari asam nukleat.
Peningkatan kadar asam urat dalam darah disebabkan oleh:
● Produksi asam urat meningkat
● Destruksi asam urat dalam tubuh berkurang
● Ekskresi berkurang a. Gouty Arthritis
Secara klinik penyakit ini merupakan arthritis akut yang sering kambuh secara menahun. Pada berbagai jaringan ditemukan endapan- endapan asam urat yang merupakan tonjolan-tonjolan yang disebut thopus biasanya terdapat disekitar sendi, sering juga tulang rawan daun telinga. Pengendapan juga terdapat pada ginjal, jantung.
Penyakit ini lebih sering ditemukan pada pria usia pertengahan atau lebih tua. Penyakit ini juga cenderung timbul secara familial. Kadang secara klinik tidak tampak manifestasi pirai, tetapi dalam darah terdapat hyperurecaemia.
Thopus terdiri dari endapan asam urat berwarna putih seperti kapur. Tempat yang sering diserang adalah jari-jari kaki, terutama ibu jari kaki. Tetapi bisa juga dilutut, tumit, pergelangan kaki, pergelangan tangan, jari-jari tangan dan siku.
Gejala-gejala pada penyakit ini adalah :
● Nyeri sendi secara mendadak biasanya di malam hari. Nyeri berdenyut atau sangat sakit, dan bertambah nyeri bila sedikit saja bergerak.
● Kemerahan dan bengkak pada sendi yang terkena.
● Demam, kedinginan, dan lemah.
b. Infark Asam Urat
Terjadi nekrosis pada ujung-ujung piramide dan tubulus contortus ginjal akibat adanya endapan asam urat.
c. Syndrom Nefrotik
Syndrom nefrotik adalah keluarnya protein lebih dari 3,5 gr melalui urin/hari. Dalam keadaan normal hampir tidak ada protein yang keluar melalui urin. Syndrom nefrotik mengisyaratkan cedera glomerulus yang berat. Hilangnya protein-protein plasma menyebabkan hipoalbuminemia dan hipoimmunglobulinemia. Manifestasi klinik antara lain adalah mudah infeksi dan edema anasarka, hiperlipidemia peningkatan lemak-lemak plasma berkaitan dengan hipoalbuminemia.
Penatalaksanaan diet : protein normal, rendah lemak.
3. Metabolisme Lemak