2. BAB II KAJIAN PUSTAKA DAN KERANGKA PEMIKIRAN

2. BAB II

KAJIAN PUSTAKA DAN KERANGKA PEMIKIRAN

2.1 Kajian Pustaka 2.1.1 Hiperglikemia

Kondisi meningkatnya kadar glukosa dalam darah dari batas normal disebut dengan hiperglikemia.⁴ Batas normal yang ditentukan dalam kadar glukosa darah berdasarkan pada perhitungan dalam kondisi puasa, dua jam setelah makan, atau perhitungan sewaktu.¹ Beberapa kondisi yang menyebabkan hiperglikemia diantaranya stres baik secara fisiologis maupun psikis, efek samping obat (steroid dan antipsikotik), tidak aktif secara fisik, terlalu banyak mengonsumsi makanan tinggi karbohidrat, serta kurangnya kadar insulin atau pengobatan oral diabetes.^1,2 Sebab terakhir yang disebutkan merupakan hal yang seringkali dikaitkan dengan hiperglikemia, yakni diabetes.

Diabetes melitus merupakan penyakit kronis yang ditandai dengan hiperglikemia karena beberapa sebab.^2,25 Untuk tipe diabetes I, hiperglikemia disebabkan karena adanya faktor genetik, lingkungan, dan imunologi berkaitan dengan pankreas.¹ Di sisi lain, diabetes tipe 2 dalam kondisi hiperglikemia karena adanya resistensi insulin serta gangguan dalam sekresi insulin.⁴ Dari kedua jenis ini, diabetes melitus tipe 2 merupakan penyakit kronis yang menjadi fokus permasalahan penyakit tidak menular di dunia.^4,25 Hal ini didukung oleh data 425 juta orang hidup dengan diabetes dan akan terus meningkat sampai tahun 2045.²⁵ Sehingga, skrining dilakukan untuk mendeteksi dini melalui pengecekan rutin glukosa darah.³ Hal ini dilakukan untuk mendeteksi dini kondisi hiperglikemia yang dialami masyarakat.

2.1.2 Mekanisme Hiperglikemia pada Diabetes Melitus Tipe 2

Mekanisme terjadinya hiperglikemia terkhusus pada diabetes melitus tipe 2 mengikuti teori ominous octet.^4,26 Teori ini menggambarkan proses resistensi insulin mengarah pada kondisi hiperglikemia kronis pada diabetes melitus tipe 2 yang melibatkan delapan hal dalam tubuh manusia baik organ dan sel yang terangkum dalam Gambar 2.1.

Gambar 2.1 Teori Ominous Octet

Menggambarkan organ-organ yang berperan dalam mekanisme hiperglikemia pada pasien diabetes melitus.

Dikutip dari: Persatuan Endokrinologi Indonesia⁴

Sel beta pankreas merupakan komponen pertama yang berkaitan dengan hiperglikemia.⁴ Bagian sekresi endogen pankreas ini berfungsi untuk mengeluarkan insulin.²⁷ Insulin berpengaruh dalam proses metabolisme glukosa, melalui berbagai mekanisme yang bekerja sama dengan glukagon untuk keseimbangan kadar glukosa.²⁷ Gangguan pada sel beta pankreas akan

mengakibatkan efek biologis metabolisme karbohidrat tidak terjadi dan terjadi hiperglikemia.^4,26,27

Sel lain yang berperan dalam mekanisme hiperglikemia adalah sel α pankreas. Sel ini menyekresikan glukagon, hormon yang bekerja berkebalikan dengan insulin.²⁷ Glukagon dalam keadaan puasa akan meningkat yang meningkatkan proses glukoneogenesis di hepar.⁴

Hal ketiga bagian dari teori ini adalah hepar sebagai organ metabolisme.

Hepar berfungsi dalam metabolisme glukosa melalui berbagai proses. Hepar akan melakukan glukoneogenesis sehingga meningkatkan hepatic glucose production.^4,26

Otot juga berperan dalam mekanisme hiperglikemia karena terjadi gangguan transport glukosa, penurunan oksidasi glukosa dan sintesis glikogen.⁴ Ketika tubuh butuh glukosa saat tidak ada intake glukosa dari diet dan simpanan glikogen di hepar sudah habis, glikogenolisis akan terjadi di otot.²⁷

Pada kondisi mengarah ke diabetes, terjadi gangguan di intramioseluler.⁴ Proses glikogenesis yang menurun mengakibatkan glukosa tetap di dalam darah.²⁶ Akhirnya manifestasi hiperglikemia terlihat.

Selanjutnya, sel adiposa berperan karena kinerja insulin menurun berakibat pada tidak ada penghambatan proses lipolisis.⁴ Lipolisis merupakan proses pemecahan triasilgliserol menjadi gliserol dan asam lemak bebas yang diperantarai oleh enzim hormone sensitive lipase (HSL).²⁷ Hal yang terjadi karena lipolisis adalah meningkatnya kadar asam lemak bebas yang akan merangsang glukoneogenesis.^4,26

Gambar 2.2 Mekanisme Kerja Hormon Insulin dan Glukagon pada Pankreas dan Hepar

Hormon insulin dan glukagon bekerja pada target organ yang sama dengan efek berbeda.

Dikutip dari Qaid²⁷

Usus menjadi komponen ke-5 dalam teori ominous octet. Usus merupakan berfungsi dalam penyerapan bahan makanan.²⁸ Terkait dengan glukosa, glukosa berasal dari komponen polisakarida yang melalui proses penyerapan di duodenum. Penyerapan karbohidrat harus melalui pemecahan diperantarai enzim α-glukosidase.^4,27

Setelah melalui proses penyerapan di usus dan penggunaan dalam organ, glukosa akan melalui sistem renal. Sistem renal yang berperan terutama di tubulus ginjal dan di reabsorpsi di tubulus proksimal dan di tubulus asenden serta desenden melalui transporter.⁴ Peningkatan ekspresi dari transporter mengakibatkan uptake glukosa meningkat.²⁶

Organ terakhir yang menjadi bagian ini adalah otak. Otak memiliki bagian pusat lapar dan haus. Kondisi abnormalitas insulin yang terjadi karena hubungan antar organ yang telah dipaparkan mengakibatkan disfungsi neurotransmitter.^4,26

Gambar 2.3 Mekanisme Kerja Enzim α-Glukosidase

Enzim glikosidase bekerja dengan memecah oligosakarida menjadi monosakarida.

Dikutip dari Patil²⁸

2.1.3 Tatalaksana Hiperglikemia pada Diabetes Melitus

Dalam mengontrol kadar glukosa darah, tatalaksana yang berperan adalah terapi farmakologis. Terapi ini diberikan bersamaan dengan pengaturan makan dan perubahan gaya hidup.⁴ Pada bagian ini terapi farmakologis hanya akan dipaparkan mengenai obat antihiperglikemia oral. Obat antihiperglikemia oral dibagi menjadi lima golongan pada Tabel 2.1.

Tabel 2.1 Obat-obat Antihiperglikemia Oral Golongan

Obat Sub-Golongan Cara Kerja Efek Samping

Insulin Secretagoge

Sulfonilurea Glinide

↑ sekresi insulin

↑ sekresi insulin (terutama fase 1)

Hipoglikemia, ↑ berat badan Hipoglikemia, ↑ berat badan

↑ sensitivitas insulin

Penghambat absorpsi glukosa Penghambat DPP-IV

Penghambat SGLT-2

Metformin

Tiazolidindion

Penghambat α- glukosidase

-

-

↓ produksi glukosa hati dan ↑ sensitivitas insulin

↑ sensitivitas insulin

Menghambat absorpsi glukosa

↑ sekresi insulin, menghambat sekresi glukagon

Menghambat penyerapan kembali glukosa dari tubulus distal ginjal

Dispepsia, asidosis laktat, diare

Edema

Flatulen, konsistensi tinja lembek, Muntah

Dehidrasi, infeksi saluran kemih

Dikutip dari: Persatuan Endokrinologi Indonesia⁴

2.1.4 Obat Antihiperglikemia Lini Pertama

Obat antihiperglikemia yang digunakan pada pasien disesuaikan dengan pertimbangan-pertimbangan ketersediaan, harga, keamanan penggunaan, serta penerimaan pasien.⁴ Pemberian obat ini dapat diberikan sebagai obat monoterapi atau kombinasi. Terapi antihiperglikemia sebagai lini pertama monoterapi adalah golongan biguanide, yakni metformin.⁴ Metformin telah dikenal sebagai tatalaksana awal (initial treatment) pasien yang pertama kali didiagnosis diabetes mellitus.²⁹ Cara kerja obat antihiperglikemia ini adalah peningkatan sensitivitas insulin, meskipun dapat berasal dari berbagai pintu seperti pada Gambar 2.4.^4,30

Hal ini dikarenakan obat ini merupakan turunan dari galegine, produk alami dari tanaman herbal Galega officinalis (dikenal juga dengan goat’s rue).³⁰

Gambar 2.4 Mekanisme Aksi Metformin

Metformin bertindak sebagai senyawa untuk menurunkan glukoneogenesis dan lipogenesis di hepar, meningkatkan penggunaan glukosa, sehingga disebut insulin sensitizer.

Dikutip dari: Rena, Hardie, dan Pearson³⁰.

Di pembuluh darah, metformin dapat bertindak untuk menurunkan respon inflamasi melalui mekanisme yang menyupresi perubahan monosit dari pembuluh darah menjadi makrofag di jaringan. Mekanisme lainnya terjadi pada hepar, yakni dengan menargetkan mitokondria yang berakibat penurunan produksi gula dari jalur glukoneogenesis serta lipogenesis. Metformin juga memberikan efek di usus

terutama enterosit untuk menggunakan glukosa yang diserap, agar glukosa yang dibawa ke pembuluh darah lebih rendah.^4,30,31 Insulin sensitizer dinamakan untuk metformin karena obat ini meningkatkan penggunaan di jaringan perifer.⁴ Metformin tetap saja memiliki efek samping. Efek samping yang tercatat dalam Perkeni menyebutkan efek samping berupa gangguan dispepsia, diare, dan asidosis laktar.⁴

2.1.5 Daun Teh Hijau

Teh hijau merupakan bagian daun segar atau daun kering dari nama latin tanaman Camellia sinensis. Tanaman ini masuk ke dalam famili Theaceae dengan genus Camellia L dalam ordo Theales.^13,32 Daun teh disebut teh hijau ketika daun belum melalui proses oksidasi atau pelayuan untuk membuat teh oolong atau teh hitam.¹³ Terdapat empat varietas dari teh hijau dan varietas assamica serta sinensis digunakan secara komersil.³³

A. Distribusi dan Morfologi Daun Teh Hijau

Distribusi teh hijau berawal dari Cina sebagai pusat dan menyebar pada belahan dunia dengan iklim subtropis, tropis, maupun kering.³³ Terdapat wilayah yang disebut tea belt, wilayah secara alamiah teh dapat tumbuh, termasuk Indonesia.³³ Bahkan, Indonesia menjadi salah satu eksportir terbesar di dunia pada tahun 2014.¹²

Morfologi dari daun teh hijau berwarna hijau terang, berbatang pendek dan seperti terlapisi jaringan kulit.^13,32 Bagian pinggir dari daunnya bergerigi tajam dengan ukuran daunnya bervariasi dari 5-30 cm panjangnya dan lebar 4 cm.

Morfologi dapat dilihat pada Gambar 2.5.

Gambar 2.5 Morfologi Daun Camelia sinensis var. sinensis

Morfologi daun teh hijau seiring maturitas tanaman. a-d daun muda; e-h daun matur.

Dikutip dari Piovan 2014³⁴

B. Kandungan dan Manfaat Daun Teh Hijau

Teh hijau memiliki kandungan berupa bahan kimia bioaktif yang bermanfaat.³³ Beberapa komponen yang tetap terdeteksi beserta adalah catechin , caffeine, flavonol, theogallin, theophylline, asam kuanat, theobromine, theanine, carotenoid, serta mineral.³³ Dari seluruh komponen tersebut, komponen yang amat tinggi adalah catechin, bagian dari polifenol, senyawa dalam teh yang larut dalam air (Gambar 2.6).¹⁷

Manfaat dari daun teh hijau telah termasuk aktivitas-aktivitas yang dapat mencegah atau menurunkan risiko penyakit. Beberapa diantaranya adalah peran teh dalam menurunkan risiko penyakit Alzheimer, parkinson, menurunkan risiko infeksi gigi, membakar lemak, penurun berat badan, menurunkan risiko penyakit jantung, serta sebagai antioksidan.^13,17,32 Penelitian pada mencit menunjukkan ekstrak daun teh hijau dapat menurunkan kadar glukosa darah puasa.^8,35

Gambar 2.6 Struktur Molekuler Catechin Daun Teh Hijau

Molekul catechin dibedakan menjadi empat, EC, EGC, ECG, dan EGCG yang merupakan komponen terbanyak daun teh hijau (30–42%).

Dikutip dari: Afzal 2015¹⁷

2.1.6 Biji Jintan Hitam

Biji jintan hitam atau disebut juga sebagai Nigella sativa adalah tanaman berbunga dikotil bagian dari famili Ranunculaceae. Biji jintan hitam dikenal dengan nama black seed dan black cumin. Bagian biji ini yang digunakan untuk menyembuhkan berbagai penyakit di Unani, India, dan Arab.³⁶

A.

Distribusi dan Morfologi Biji Jintan Hitam

Jintan hitam terdistribusi di Mediterania dan Asia Barat.37,38 India, Suria, Lebanon, Israel, Turki, dan Bangladesh merupakan negara-negara tempat biji jintan hitam tumbuh.³⁷ Berdasarkan wilayah yang disebutkan, disimpulkan bahwa iklim subtropis merupakan daerah tempat pertumbuhan biji jintan hitam.

Meskipun demikian, biji ini memiliki juga peluang untuk ditumbuhkan di iklim tropis seperti di indonesia.³⁸

Morfologi dari biji jintan hitam merupakan biji berkeping dua.³⁸ Berbentuk lonjong, biji memiliki permukaan kulit berwarna hitam dengan ketebalan 0,34-0,36 mm (Gambar 2.9).³⁸ 100 biji jintan memiliki berat sekitar 0,3g³⁸

Gambar 2.7 Gambaran Biji Jintan Hitam

Biji jintan hitam dibandingkan dengan ukuran dalam penggaris.

Dikutip dari: Younus³⁹

A. Kandungan dan Manfaat Biji Jintan Hitam

Datta menyebutkan bahkan komponen biokimia dari biji jintan hitam terdiri dari minyak tetap, minyak atsiri, protein, mineral, karbohidrat, serat dan air.³⁷ komponen yang memiliki efek adalah bagian dari minyak atsiri, yakni timokuinon. Komponen ini telah banyak di teliti dan merupakan komponen terbanyak dari seluruh minyak atsiri pada biji jintan hitam (30–48%) menurut Younus.³⁹

Manfaat dari biji jintan hitam yang terbukti dengan studi ilmiah. Manfaat sebagai antidiabetik, anti kanker, anti inflamasi, antioksidan, antimikrobial telah

ditemukan.^37,39 Khusus terhadap diabetes, biji jintan hitam memiliki efek melalui mekanisme menurunkan radikal bebas untuk meningkatkan aktivitas sel beta serta inhibisi enzim α-glukosidase.^21,39–41

2.1.7 Hewan Coba untuk Kondisi Hiperglikemia

Hewan coba telah digunakan untuk penelitian secara in vivo dalam kondisi diabetes atau hiperglikemia.⁴² Hewan coba dapat dibuat hiperglikemia dengan intervensi secara genetik maupun non genetik pada (Gambar 2.8). Intervensi non genetik dengan dilakukan induksi kimia., diberikan stroptozotocin atau aloksan.⁴³

Mencit merupakan hewan dengan derajat paling rendah.^24,44 Kelebihan mencit adalah multiparitas serta alat dalam melakukan rekayasa genetik atau induksi kimia mudah dilakukan.^42,44 Galur yang digunakan diantaranya Swiss- Webster, Kunming, dan DDY.^45–48

Gambar 2.8 Hewan Coba Untuk Diabetes Melitus (Hiperglikemia)

Hewan coba yang digunakan bisa dalam bentuk model genetik yang dibedakan dua tipe dan model non genetik berupa induksi kimiawi.

Dikutip dari Al-Awar⁴³

2.2 Kerangka Pemikiran

Hiperglikemia merupakan kondisi dalam darah dengan peningkatan glukosa darah. Kondisi ini dapat terlihat karena berbagai sebab, namun yang sering dikaitkan adalah diabetes melitus tipe 2. Teori Ominous octet merupakan penjelasan mekanisme hiperglikemia dalam diabetes melitus tipe 2.

Tatalaksana hiperglikemia dengan obat hiperglikemia oral metformin merupakan lini pertama.⁴ Namun, obat ini memiliki efek samping. Sehingga, pengembangan pengobatan dengan tanaman herbal menjadi hal yang diteliti.^7–

9,49,50 Tanaman herbal atau tanaman obat merupakan salah satu kekayaan alam Indonesia. Salah satu tanaman yang tumbuh di Indonesia dan memiliki efek antihiperglikemik adalah teh hijau.

Teh hijau telah lama dibudidayakan di Indonesia.¹² Bagian daun dari teh hijau telah dilakukan penelitian. Penelitian-penelitian menemukan adanya efek terhadap hiperglikemia dari daun teh hijau.^17,20,51 Mekanisme antihiperglikemia yang dimiliki daun teh hijau adalah menghambat enzim α-glukosidase.^19,20 Tanaman lain yang memiliki mekanisme yang sama adalah biji jintan hitam.^21,52 Nigella sativa dimanfaatkan sebagai bahan pengobatan berbagai penyakit, termasuk untuk manifestasi hiperglikemia.21,22,37,40 Peneliti melakukan penelitian perbandingan ekstrak biji jintan hitam dan daun teh hijau dalam kadar glukosa melalui mencit yang diinduksi aloksan Peneliti melakukan penelitian perbandingan ekstrak biji jintan hitam dan daun teh hijau dalam tatalaksana hiperglikemia.

Gambar 2.9 Kerangka Pemikiran Keterangan

= Variabel yang diteliti

= Variabel yang tidak di teliti

= Mekanisme kerja yang di teliti