Paparan Pestisida dan Kemungkinan Dampaknya pada Kejadian Hipospadia
Sumayyah Annida1, Minerva Nadya2, Gigih Setiawan3, Riyan Wahyudo4
1
Mahasiswa, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
2
Bagian Ilmu Kedokteran Komunitas, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
3
Bagian Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
4
Bagian Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
Abstrak
Tidak bisa dipungkiri bahwa dalam mengolah lahan pertanian, petani membutuhkan pestisida untuk memberantas hama dan gulma. Namun di sisi lain pestisida dapat membahayakan kesehatan diri petani, konsumen, organisme non target serta lingkungan. Menurut bukti studi pada hewan menunjukkan bahwa Endocrine Disrupting Compounds/ Chemicals (EDC) tertentu seperti atrazine, chlorpyrifos, 2,4-D,glyphosate, dan dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) merupakan golongan insektisida organoklorin yang dapat menyebabkan terjadinya hipospadia akibat hormon sex. Hormone sex berperan besar dalam perkembangan genital selama masa fetus melalui interferensi jalur sinyal androgen dan estrogen selama diferensiasi seksual. Endocrine Disrupting Compounds/ Chemicals (EDC) adalah substansi yang terkandung dalam herbisida, fungisida, insektisida, dan produk industri lain yang dapat menimbulkan efek buruk pada saluran urinoir pria, termasuk kriptorkismus, penyakit prostat, kanker testis, dan hipospadia. Golongan insektisida organoklorin atau dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) bekerja menghambat sintesis testosterone sehingga dihidrotestosteron (DHT) menjadi ikut terhambat selama kehidupan janin. Apabila sintesis dihidrotestosteron terhambat, maka dihidrotestosteron (DHT) tidak dapat memodulasi diferensiasi menjadi prostat, penis, dan scrotum, sehingga dapat mempengaruhi terjadinya hipospadia. Hipospadia merupakan kelainan kongenital yang dikarakteristikkan oleh letak orificium urethra externa disisi ventral penis, yaitu di gland penis hingga penoscrotal, scrotal, dan perineal. Mengingat penggunaan pestisida yang begitu luasnya maka penting untuk dikaji kemungkinan adanya pengaruh paparan pestisida terhadap kejadian hipospadia.
Kata Kunci: Endocrine Disrupting Chemicals, paparan pestisida, hipospadia
Pesticide Exposure and It Contingency Effect on Hypospadias Occurrence
Abstract
It’s undoubtedly that in cultivating agricultural land, farmers need pesticides to eradicate pests and weeds. But on the other hand pesticides can endanger the health of themselves farmers, consumers, non target organisms and the environment.
According to animal studies evidence suggests that certain Endocrine Disrupting Compounds/ Chemicals (EDC) such as atrazine, chlorpyrifos, 2,4-D, glyphosate, and dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) are classes of organochlorine insecticides that can lead to hypospadias due to sex hormones. Sex hormone plays a major role in genital development during fetal life through interference of androgen and estrogen signaling pathways during sexual differentiation. Endocrine Disrupting Compounds/ Chemicals (EDC) is a substance contained in herbicides, fungicides, insecticides and other industrial products that can cause adverse effects on male urinary tracts, including cryptorchidism, prostate disease, testicular cancer, and hypospadias. Group of insecticides organochlorine or dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) work inhibits the synthesis of testosterone so that dihydrotestosteron (DHT) becomes obstructed during fetal life. When dihydrotestosterone synthesis is inhibited, dihydrotestosterone (DHT) cannot modulate differentiation into prostate, penis, and scrotum, which may affect the occurrence of hypospadias. Hypospadias are congenital aberrations characterized by orificium urethra externa on the ventral side of the penis, ie in the penis to the penoscrotal, scrotal, and perineal gland. Given the widespread use of pesticides it is important to examine the possible effects of pesticide exposure on the incidence of hypospadias.
Keywords: Endocrine Disrupting Chemicals, hypospadias, pesticide exposure
Korespondensi: Sumayyah Annida, alamat jl. Sanusi raya no.18 sukarame, Bandar Lampung, HP: 085758955831, e-mail: [email protected]
Pendahuluan
Hipospadia merupakan kelainan bawaan yang dikarakteristikkan oleh letak orificium urethra externa disisi ventral penis, yaitu di gland penis hingga penoscrotal, scrotal, dan perineal.1 Prevalensi hipospadia sekitar 0,3%-0,8%, menempati frekuensi
malformasi genitalia eksternal pria, atau terjadi sekitar 17 per 10.000 kelahiran bayi laki-laki, dan merupakan faktor kontribusi besar disabilitas anak ketika dewasa.2-4
Berdasarkan letak anatomis orificium urethra externa, klasifikasi hipospadia dibagi menjadi hipospadia anterior/distal/derajat 1,
proksimal/derajat 3.3 Sebagian besar kasus hipospadia atau sekitar 59% merupakan hipospadia anterior.4 Beberapa penelitian melaporkan hipospadia lebih sering terjadi pada bayi yang berat badan lahir rendah, bayi premature, usia ibu terlalu tua, ibu dengan riwayat hipertensi atau preeklamsia, mengonsumsi alkohol dan obat-obatan, serta bekerja di bidang agrikultural.5-9 Walaupun sejumlah faktor risiko hipospadia telah diidentifikasi seperti faktor genetik, faktor endokrin, faktor lingkungan dan lain-lain.
Tetapi sebagian besar etiologinya tetap belum diketahui. Kemungkinan gabungan antara monogenik dan multifaktorial yang berimplikasi terhadap genetik dan lingkungan disebut sebagai penyebab terbesarnya.7
Paparan lingkungan, seperti penggunaan kontrasepsi oral, nutrisi maternal, serta pestisida, juga merupakan faktor risiko terjadinya hipospadia. Zat kimia yang terkandung dalam beberapa bahan tersebut dinyatakan memiliki kandungan yang dapat mengganggu endokrin (endocrine disruptors) sehingga meningkatkan risiko terjadinya hipospadia.9-12
Banyak studi mengusulkan bahwa paparan Endocrine Disrupting Chemicals (EDC) menyebabkan hipospadia karena hormon sex berperan besar dalam perkembangan genital selama masa fetus. Bahan kimia EDC tersebut dapat berperan sebagai zat estrogenik maupun antiandrogenik.13 Salah satu contoh dari bahan kimia EDC adalah zat yang terkandung dalam herbisida, fungisida, insektisida, dan produk industri dan produk
akhirnya (seperti plastik, kosmetik, cat, dan sebagainya).14
Penggunaan pestisida yang tidak terkendali memberikan dampak gangguan kesehatan kepada manusia yang terpapar pestisida. Satu studi menyatakan bahwa paparan pestisida pada ibu hamil meningkatkan 36% risiko terjadinya hipospadia, sedangkan paparan pestisida pada ayah terkait dengan 19% peningkatan risiko hipospadia.8 Meski sederhana, risiko tinggi ini mungkin terjadi secara klinis relevan mengingat dampak psikologis dan ekonomi yang sangat besar hipospadia pada keluarga.
Isi
Hipospadia adalah malformasi yang umum terjadi di saluran genital laki-laki yang ditunjukan dengan muara uretra yang abnormal dimana lokasi muara uretra/ostium uretra eksternum (OUE) dapat berada di bagian anterior (glandular, coronal, dan distal penile), bagian pertengahan, atau bagian posterior (penoscrotal, scrotal, perineal) dengan derajat kurvatura penis yang berbeda.15 Klasifikasi hipospadia berdasarkan pada lokasi muara uretra. Klasifikasi yang paling umum dipublikasikan adalah dari Duckett tahun 1996 sebagaimana diperlihatkan pada gambar 1. Duckett membagi hipospadia kedalam: (1) Anterior sebanyak 50% dengan 3 subtipe, yaitu glandular, sub coronal, dan distal penile, (2) Pertengahan sebanyak 30% dengan 2 subtipe, yaitu mid shaft dan proximal penile, dan (3) Posterior sebanyak 20% dengan 3 subtipe, yaitu penoscrotal, scrotal, dan perineal.16,17
Gambar 1. Classifications of hypospadias.17,18
Saat ini, etiologi dari hipospadia masih belum diketahui. Kelainan ini dianggap sebagai suatu penyakit multifaktorial dimana beberapa faktor risiko berperan dalam perkembangan penyakit ini antara lain:
a. Faktor Genetik
Terdapat beberapa gen yang dipercaya terlibat dalam terjadinya hipospadia antara lain gen activating transcription factor 3 (ATF 3), steroid 5-alpha reductase type 2 (SRD5A2), 17-β hydroxysteroid dehydrogenase (HSD17B3), gen androgen receptor (AR- gene), dan gen-gen lain yang diusulkan seperti gen homeobox (Hoxa-13), fibroblast growth factor (Fgf-10), sonic hedgehog (Shh).19 Perkembangan genitalia eksterna laki-laki terbagi dalam 2 fase, fase early hormone-independent dan fase diferensiasi seksual late hormone-dependent. Terdapat beberapa gen yang berperan penting dalam fase late-hormone dependent yaitu:
1. Gen-gen terkait estrogen (ESR, ATF3) yang berperan penting dalam fase late-hormone dependent untuk memproduksi testosterone dalam sel-sel leydig. Testosterone menginduksi diferensiasi duktus Wolfii untuk menjadi epididimis, vas deferens, vesikula seminalis.6,21 2. Gen-gen terkait androgen (AR,
SRD5A2, HSD17B3, FKBP52, MAMLD1/XCorf6) yang berperan untuk merubah testosterone (T) menjadi dihidrotestosteron (DHT) yang lebih poten. DHT memodulasi diferensiasi menjadi prostat, penis, dan scrotum.6,21
b. Faktor Endokrin
Perkembangan genitalia eksterna laki-laki memerlukan proses yang kompleks.
Defek pada sintesis hormon androgen karena defek pada gen hingga produksi yang inadekuat atau karena adanya endocrine disruptor dapat menyebabkan terjadinya hipospadia.20,21
c. Faktor Lingkungan
Pestisida mengandung bahan yang dapat mengganggu endokrin (endocrine
disruptors).Endocrin disruptors merupakan bahan kimia
hormonal. Menurut bukti studi pada hewan menunjukkan bahwa
endocrine disruptors tertentu dapatmenyebabkan terjadinya hipospadia melalui interferensi jalur sinyal androgen dan estrogen selama diferensiasi seksual.
21Sebuah penelitian telah mencatat bahwa peningkatan konsentrasi pestisida organoklorin di jaringan adiposa berkorelasi dengan peningkatan usia ibu. Sumber paparan kimia tersebut diperoleh dari produk makanan yang dikonsumsi.
21Pestisida organoklorin tersebut dipercaya memiliki efek estrogenik.
22Studi lainnya menyatakan bahwa peningkatan kerusakan sitogenik berhubungan dengan peningkatan usia perempuan dengan paparan pekerjaan yang terkena pestisida.
23Obat-obatan yang digunakan oleh ibu hamil diindikasikan sebagai paparan yang berhubungan dengan terjadinya hipospadia, salah satunya adalah asam valproat.
24Asam valproate merupakan gonadotropin-releasing hormone-Agonist yang telah dicatat memiliki efek anti androgen, sehingga dapat mengganggu perkembangan embriologi genitalia eksterna laki-laki.
25-26
Selain itu, penggunaan kontrasepsi oral pada maternal juga dihubungan dengan terjadinya hipospadia.
9Paparan
Diethylstilbestrol (DES) padasirkulasi uteroplasenta dari ibu pada bayi laki-laki dikatakan berhubungan dengan hipospadia.
Diethylstilbestrolmerupakan estrogen sintetis non steroid yang digunakan di untuk mencegah komplikasi kehamilan.
27 d. Faktor Lain-lainUsia ibu saat hamil memiliki keterkaitan kejadian dengan hipospadia, usia ibu di atas 35 tahun cenderung akan mengakibatkan hipospadia 4,17 kali lebih tinggi. Sama halnya dengan Carmichael
hamil pada usia di atas 35 tahun memiliki risiko aliran darah plasenta yang tidak baik dikarenakan kekakuan pembuluh darah. Dengan demikian, asupan nutrisi ke janin terganggu sehingga mengakibatkan hambatan pertumbuhan dan proses metabolisme janin.28
Sedangkan prematuritas, berat badan lahir rendah, dan hipertensi pada kehamilan tidak mempunyai nilai kemaknaan dengan kejadian hipospadia.28
Endocrine Disrupting
Compounds/Chemicals (EDC) adalah substansi yang terdapat di lingkungan, makanan, dan produk-produk industri lain yang dapat mengganggu biosintesis, metabolisme, dan aksi hormone, sehingga dapat mengakibatkan gangguan homeostasis atau reproduksi.28
Salah satu EDC adalah bisphenol-A (BPA). BPA merupakan toksin estrogenik berasal dari bahan baku produksi plastik yang berpotensi menimbulkan penyakit.29-31 BPA ditemukan di makanan, minuman, udara, dan tanah.
Senyawa ini merupakan estrogen sintetis yang memiliki efek sama dengan hormone endogen 17β-estradiol (E2).32
Kelompok ilmuwan dan dokter internasional yang bekerja dan berlatih di bidang endokrinologi, mendefinisiskan EDC sebagai: "bahan kimia eksogen (non-alami), atau campuran bahan kimia, yang mengganggu aspek tindakan hormon apapun”.33 Sudah berakhir 85.000 bahan kimia diproduksi, yang ribuan mungkin EDCs. Daftar singkat perwakilan EDC dan aplikasinya disediakan di Tabel 1.
Category/Use Example EDCs
Pesticides DDT, chlorporifos, atrazine, 2,4-D, glyphosate Children’s products Lead, phthalates, cadium
Food contact materials BPA, phthalates, phenol
Electronics and building materials Brominated bameretardants, PCBs Personal care products, medical tubing Phthalates
Antibacterials Triclosan
Textiles, clothing Perfluorochemicals
Abbreviations: BPA: bisphenol A; 2,4-D: 2,4-dichlorophenoxyacetic acid; DDT: dichlorodiphenyltrichloroethane; PCBs: polychlorinated biphenyls.
Pada pria, jumlah sperma telah menurun sebanyak 50% selama setengah abad terakhir di daerah tertentu.34-35 Beberapa bahan kimia, terutama phthalates, dikaitkan dengan berbagai efek buruk pada saluran urinoir pria, termasuk kriptorkismus, penyakit prostat, kanker testis, dan hipospadia.35 Phthalate ester (PE) bekerja menghambat sintesis testosteron selama kehidupan janin. Testosterone berperan sebagai penginduksi diferensiasi duktus Wolfii untuk menjadi epididimis, vas deferens, vesikula seminalis.6,19
Ringkasan
Hipospodia belum diketahui secara jelas penyebabnya. Sehingga muncul beberapa factor, antara lain factor genetik, endokrin, factor lingkungan yang salah satunya adalah pestisida. Pestisida merupakan bahan kimia yang mengandung Endocrine Disrupting Compounds/Chemicals (EDC) atau bahan kimia eksogen (non-alami), atau campuran
bahan kimia, yang mengganggu aspek tindakan hormon apapun. Jenis pestisida yang mengandung EDC antara lain atrazine, chlorpyrifos, 2,4-D,glyphosate, dan DDT yang merupakan golongan insektisida organoklorin.
Beberapa bahan kimia, terutama phthalates, dikaitkan dengan berbagai efek buruk pada saluran urinoir pria, termasuk kriptorkismus, penyakit prostat, kanker testis, dan hipospadia.35 Pthalate ester (PE) bekerja menghambat sintesis testosterone, sehingga dihidrotestosterone yang merupakan bentuk poten dari testosterone juga ikut terhambat.
Kedua hormon tersebut (T dan DHT) tidak dapat berikatan secara sempurna dengan reseptor androgen (AR) pada jaringan genital target akibat terhambatnya sintesis testosteron.6,19
Testosterone berperan sebagai penginduksi diferensiasi duktus Wolffii untuk menjadi epididimis, vas deferens, vesikula seminalis, sedangkan DHT memodulasi
diferensiasi menjadi prostat, penis, dan scrotum.6,19
Simpulan
Paparan Pestisida tepatnya golongan insektisida organoklorin atau DDT bekerja menghambat sintesis testosterone sehingga dihidrotestosteron jadi ikut terhambat selama kehidupan janin. Apabila sintesis dihidrotestosteron terhambat, maka DHT tidak dapat memodulasi diferensiasi menjadi prostat, penis, dan scrotum, sehingga dapat mempengaruhi terjadinya hipospadia.
Daftar Pustaka
1. Hennekam RC, Allanson JE, Biesecker LG, Carey JC, Opitz JM, Vilain E. Elements of morphology: standard terminology for the external genitalia. Am J Med Genet Part A. 2013;161(6):1238-63.
2. Sukasah CL, Supit L. Sidik-Chaula urethroplasty and the manset flap for non- glanular hypospadias repair. JPR.
2012;1(1):74-81.
3. Wilson LM, Hillegas KB. Gangguan system reproduksi laki- laki. Dalam: Price SA, Wilson LM, editor. Patofisiologi konsep klinis proses-proses penyakit. Edisi Ke-6.
Jakarta: EGC; 2005.
4. Nissen KB, Udesen A, Garne E.
Hypospadias: Prevalence, birthweight and associated major congenital anomalies. Congenit Anom.
2015;55(1):37–41.
5. Akre O, Boyd HA, Melbye M. Maternal and gestational risk factors for hypospadias. Environ Health Perspect.
2008;116(8):1071-6.
6. Aschim EL, Haugen TB, Grotmol T. Risk factors for hypospadias in Norwegian boys-association with testicular dysgenesis syndrome. Int J Androl.
2004;27(4):213-21.
7. Van der Z, Feitz van R, Franke K, Roeleveld. Aetiology of hypospadias: a systematic review of genes and environment. 2012;18(3):260-83.
8. Rocheleau CM, Romitti PA, Dennis LK.
Pesticides and hypospadias: a meta- analysis. J Pediatric Urology.
2009;183(5):17-24.
9. Norgaard M, Wogelius P, Pedersen L,
of oral contraceptives during early pregnancy and risk of hypospadias in male offspring urology. 2009;74(3):583-7.
10. De Kort CA, Nieuwenhuijsen MJ, Mendez MA. Relationship between maternal dietary patterns and hypospadias.
Paediatric Perinat Epidemiol 2011; 25(3):
255-64.
11. Fernandez MF, Olmos B, Granada A, Lopez-Espinosa MJ, Molina-Molina JM, Fernandez JM, dkk. Human exposure to endocrine-disrupting chemicals and prenatal risk factors for cryptorchidism and hypospadias: a nested case-control study. Environ Health Perspect.
2007;115(1):8-14.
12. Moreno-Garcia M, Miranda EB.
Chromosomal anomalies in cryptorchidism and hypospadias. J Urol.
2002;168(5): 2170-2.
13. Carbone P, Giordano F, Nori F, Mantovani A, Taruscio D, Laurias L, dkk. The possible role of endocrine disrupting chemicals in the aetiology of cryptorchidism and hypospadias: a population-based case–
control study in rural Sicily. International Journal of Andrology. 2007;30(1):3-13.
14. Kalfa N, Philibert P, Sultan C. Is hypospadias a genetic, endocrine or environmental disease, or still an unexplained malformation? International Journal of Andrology. 2008;32(3):187- 197.
15. Wang Ming, Baskin LS. Endocrine Disruptors, Genital Development, and Hypospadia. Journal of Andrology.
2008;29(5):499-504.
16. Hadidi AT, Azmy A. Hypospadias surgery:
An illustrated guide. Library of congress cataloging in publication. Germany:
Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg; 2004.
17. Troncoso B, Lopez PJ. Hypospadias.
Pediatric Urology Book. Santiago-Chile:
PUB; 2013.
18. Tiemann U. In vivo and in vitro effects of the organochlorine pesticides DDT, TCPM, methoxychlor, and lindane on the female reproductive tract of mammals: a review. Reprod Toxicol. 2008;25(3):316- 26.
19. Willingham E, Baskin LS. Candidate genes and their response to environmental
Nature Clinical Practise Urology.
2007;4(5):270-9.
20. Thai hanh TT. Hypospadia: Gene mapping and candidate Gene Studies [Disertasi].
Solna, Swedia: Karolinska Institutet; 2009.
21. Meireles AB, Kockum I, Lundberg F, Soderhall C, Nordenskjo A . Risk factors for hypospadias in the estrogen receptor 2 gene. JCEM endojournals.2007;92(9):
3712-8.
22. Pul krabova J, Hradkova P, Hajslova J, Poustka J, Napravnikova M, Polacek V.
Brominated flame retardants and other organochlorine pollutants in human adipose tissue samples from the Czech Republic. Environ Int. 2009;35(1):63-8.
23. Ali T, Bhalli JA, Rana SM, Khan QM.
Cytogenetic damage in female Pakistani agricultural workers exposed to pesticides. Environ Mol Mutagen.
2008;49(5):374-80.
24. Jentink J, Loane MA, Dolk H, Barisic I, Garne E, Morris JK, dkk. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J M.
2010;362(1):2185-93.
25. Rodriguez-Pinilla E, Mejias C, Prieto- Merino D, Fernandez P, Martinez-Frias ML. Risk of hypospadias in newborn infants exposed to valproic acid during the first trimester of pregnancy: a case- control study in Spain. Drug Saf Int J M ed Toxicol Drug Exp. 2008;31(6):537-43.
26. Erin M. Shih, John M. Graham Jr. B.
Review of genetic and environmental factors leading to hypospadias. Eur J Med Genet. 2014;57(8):453-63.
27. F. Jerry Tangkudung, S. Yudha Patria, Eggi Arguni. Faktor Risiko Hipospadia pada Anak di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Sari Pediatri. 2016;17(5):396-400.
28. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, Soto AM, dkk. Endocrine-disrupting chemicals: An endocrine society scientific statement.
Endocrine Rev. 2009;30(4):283-342.
29. Kundakovic M, Champagne FA. Epigenetic perspective on the developmental effects of bisphenol A. Branin Behav Immun.
2011;25(6):1084-93.
30. Fisher JS. Environmental anti-androgens and male reproductive health: Focus on phthalates and testicular dysgenesis
syndrome. Reproduction.
2004;127(1):305-15.
31. Ropero AB, Alonso-Magdalena P, Garcia- Garcia E, Ripoll C, Fuentes E, Nadal A.
Bisphenol-A disruption of the endocrine pancreas and blood glucose homeostasis.
Int J Androl. 2008;31(2):194-200.
32. Zoeller RT, Brown TR, Doan LL, Gore AC, Skakkebaek NE, Soto AM, Woodruff TJ, dkk. Endocrine-Disrupting Chemicals and Public Health Protection: A Statement of Principles from The Endocrine Society.
Endocrinology 2012;153(9) 4097-110.
33. Swan SH, Brazil C, Drobnis EZ, Liu F, Kruse RL, dkk. Geographic differences in semen quality of fertile US males. Environ Health Perspect 2003;111(1):414-20.
34. Nordkap L, Joensen UN, Blomberg Jensen M, Jorgensen N. Regional differences and temporal trends in male reproductive health disorders: semen quality may be a sensitive marker of environmental exposures. Mol Cell Endocrinol 2012;355(2):221-30.
35. Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects.
Human Reproduction 2001;16(5):972-8.
