iv
PERANAN NEURORESTORASI PADA PASIEN STROKE ISKEMIK
Oleh:
dr. I.A. Sri Wijayanti, M. Biomed, Sp. S
DISAMPAIKAN PADA ACARA ILMIAH KEPANITERAAN KLINIK MADYA
BAGIAN/SMF NEUROLOGI FK UNUD / RSUP SANGLAH 2016
BAB I PENDAHULUAN
Stroke merupakan salah satu penyakit pembuluh darah otak yang hingga saat ini dikategorikan sebagai penyebab kematian ketiga setelah penyakit jantung dan keganasan, disamping sebagai penyebab kecacatan jangka panjang nomor satu di dunia. Hal ini membuat stroke menjadi masalah terbesar bagi negara – negara berkembang. Stroke didefinisikan sebagai manifestasi klinik dari gangguan fungsi serebral, baik fokal maupun menyeluruh (global), yang berlangsung secara cepat, berlangsung lebih dari 24 jam, atau berakhir dengan maut, tanpa ditemukannya penyebab selain daripada gangguan vascular.1
Insiden stroke mencapai 0.5 per 1000 pada usia 40 tahun dan meningkat menjadi 70 per 1000 pada usia 70 tahun. Angka kematian stroke mencapai 20%
pada 3 hari pertama dan 25% pada tahun pertama. Lebih dari 40% penderita tidak dapat diharapkan untuk mandiri dalam aktifitas kesehariannya dan 25% menjadi tidak dapat berjalan secara mandiri. Selain menghilangkan produktifitas kerja, stroke juga membutuhkan biaya perawatan yang tinggi. Stroke dapat mengenai semua kelompok umur, terutama pada kelompok usia lanjut. 2
Diperkirakan ada 700.000 kasus stroke di Amerika Serikat setiap tahunnya, dan 200.000 diantaranya dengan serangan berulang. Menurut WHO, ada 15 juta populasi terserang stroke setiap tahun di seluruh dunia dan terbanyak adalah usia tua dengan kematian rata-rata setiap 10 tahun antara 55 dan 85 tahun.
3,4,5
Stroke merupakan urutan ketiga penyebab kematian setelah jantung dan kanker di Amerika Serikat. Prevalensi di Amerika tahun 2005 adalah 2,6%.
Prevalensi meningkat sesuai kelompok usia yaitu 0,8% pada usia 18-44 tahun, 2,7% pada usia 45-64 tahun dan 8,1% pada usia 65 tahun atau lebih tua. Pria
vi
dan wanita memiliki prevalensi yang tidak jauh berbeda yaitu pria 2,7% dan wanita 2,5% . 6,7
Menteri Kesehatan Republik Indonesia menjelaskan, berdasarkan data dari tahun 1991 hingga tahun 2007 (hasil Riset Kesehatan tahun 2007) menunjukkan bahwa stroke merupakan penyebab kematian dan kecacatan utama hampir di seluruh Rumah Sakit (RS) di Indonesia. Sementara data Perhimpunan Rumah Sakit Indonesia (PERSI) tahun 2009 menunjukkan bahwa penyebab kematian utama di RS akibat stroke adalah sebesar 15%, artinya 1 dari 7 kematian disebabkan oleh stroke dengan tingkat kecacatan mencapai 65%. 8
Secara umum, stroke diklasifikasikan menjadi stroke iskemik (80% kasus stroke) yang terdiri dari emboli ekstrakranial (25%) dan trombosis intracranial (75%), serta stroke hemoragik (20% kasus stroke) yang terdiri dari perdarahan intraserebral dan perdarahan subaraknoid. Trombosis serta emboli akan menyebabkan gangguan pada aliran darah ke otak, sehingga otak mengalami kekurangan nutrisi penting seperti oksigen dan glukosa. Keadaan ini akan menyebabkan otak menjadi iskemik sampai dengan infark. 9,10
Orang yang menderita stroke, biasanya mengalami banyak gangguan fungsional, seperti gangguan motorik, psikologis atau perilaku, dimana gejala yang paling khas adalah hemiparesis, kelemahan ekstremitas sesisi, hilang sensasi wajah, kesulitan bicara dan kehilangan penglihatan sesisi. Data 28 RS di Indonesia, pasien yang mengalami gangguan motorik sekitar 90,5%.
11,12
Sampai saat ini, salah satu terapi medis stroke yang diterima adalah tissue plasminogen activator (tPA) yang merupakan agen trombolitik yang targetnya adalah trombus yang terdapat dalam pembuluh darah. Seiring dengan berkembangnya zaman, peneliti di seluruh dunia telah mengembangkan terapi- terapi stroke yang lebih efektif demi mencegah perluasan cedera otak. Dewasa ini, penelitian neuroscience membuktikan bahwa adanya aktivitas neuroregenerasi dan neuroplastitsitas pada susunan saraf pusat yang terus berlangsung pada
manusia. Neurorestorasi ini meliputi proses pembentukan neuron baru (neurogenesis), vaskulerisasi baru (angiogenesis), dan hubungan antar neuron yang baru (sinaptogenesis). Diharapkan dengan berkembangnya terapi neurorestorasi yang dilakukan pada pasien stroke, dapat mengurangi morbiditas stroke di masa mendatang.13,14
viii BAB II
TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Stroke
2.1.1 Definisi Stroke
Stroke adalah deficit neurologi fokal atau global yang terjadi mendadak dan menetap lebih dari 24 jam dan diakibatkan semata-mata oleh gangguan peredaran darah. Stroke iskemik akut merupakan akibat dari oklusi vaskular sekunder yang dapat diakibatkan oleh adanya thrombus, emboli ataupun tromboemboli. Klot yang terbentuk pada pembuluh darah yang sempit disebut thrombus sedangkan klot yang berasal dari tempat lain yang kemudian ke pembuluh darah otak disebut emboli. Kondisi iskemik mengakibatkan hipoksia sel dan deplesi dari ATP sel.
Deplesi ATP mengakibatkan tidak ada pasokan energi untuk mempertahankan regulasi gradient ionik melintasi membrane sel dan depolarisasi sel.15
Klasifikasi stroke iskemik adalah sebagai berikut : 1. Reversible Ischemic Attack (RIA)
a. Transient Ischemic Attack (TIA) Transient ischemic Attack atau TIA adalah stroke yang bisa timbul berulang kali dan gejalanya berupa hemiparesis, monoparesis atau disfasia yang menghilang tanpa sisa dalam 24 jam. TIA juga dimasukkan sebagai salah satu faktor resiko completed stroke Beberapa teori timbulnya TIA adalah :
- Teori vasospasmus - Teori krisis hemodinamik - Teori mikroemboli
b. Reversible Ischemic Neurological Deficit (RIND) Reversible Ischemic Neurological Deficit (RIND) adalah deficit neurologis yang bertahan lebih lama dari 24 jam dan berlangsung dalam 1-3 minggu.
2. Stroke in Evolution (SIE) merupakan suatu kondisi deficit neurologis yang meningkat selama hitungan jam hingga hari yang dapat menunjukkan suatu pembesaran infark.
3. Stroke in Resolution (SIR) Stroke in Resolution (SIR) merupakan suatu kondisi deficit neurologis yang menunjukkan perbaikan dalam hitungan jam hingga hari.
4. Completed Stroke adalah suatu stroke yang memperlihatkan tanda-tanda deficit neurologi yang telah tetap.16
2.1.2 Etiologi
Stroke iskemik terjadi akibat terganggunya peredaran darah yang dapat diakibatkan oleh thrombus, emboli atau tromboemboli. Gangguan peredaran darah ke otak dapat menyebabkan irreversible neuronal ischemia dan injury ketika aliran darah kurang dari 18 ml/100 g dan kematian sela pada aliran darah kurang dari 10 ml/100 g.15
2.1.3 Epidemiologi
Stroke terjadi pada sekitar 130.000 orang Amerika per tahun dengan rata-rata 1 orang meninggal setiap 4 menit. Sekitar 87% dari semua tipe stroke adalah stroke iskemik. Prevalensi stroke di Indonesia mencapai angka 8,3 per 1000 penduduk dan 6 diantaranya telah terdiagnosis stroke. Sekitar 72,3% telah didiagnosis stroke namun angka kematian akibat stroke masih tetap tinggi.3 Menurut Depkes RI 2009, stroke menempati urutan pertama sebagai penyebab kematian semua umur di Indonesia.
2.1.4 Faktor Resiko
Non modifiable adalah faktor resiko yang tidak dapat dimodifikasi, yaitu : 1. Usia
2. Ras
3. Jenis kelamin 4. Etnis
5. Riwayat Penyakit Keluarga
Modifiable adalah faktor resiko yang dapat diantisipasi, yaitu : 1. Hipertensi
x 2. Diabetes Mellitus
3. Penyakit Jantung 4. Hiperkoleterolemia 5. TIA
6. Gaya Hidup 7. Obesitas 2.1.5 Patofisiologi
Otak mendapatkan vaskularisasi dari 2 pasang arteri besar yaitu sepasang arteri karotis interna dan sepasang arteri vertebralis dan cabang – cabangnya beranastomosis pada permukaan bawah otak membentuk sirkulus Willis. Berat otak sekitar 2% dari berat tubuh, namun otak memakai 18% dari total volume darah yang beredar dalam tubuh. Darah merupakan sarana transportasi oksigen, nutrisi dan bahan – bahan lain yang sangan diperlukan untuk mepertahankan fungsi penting jaringan otak dan mengangkut sisa metabolit. Kehilangan kesadaran terjadi bila aliran darah ke otak berhenti 15 detik atau kurang, kerusakan jaringan otak yang permanen terjadi bila alirah darah ke otak terhenti dalam waktu 5 menit. Penyakit serebrovaskular atau stroke terjadi sebagai akibat gangguan pembuluh darah atau perdarahan dan merupakan penyebab terbanyak kecacatan neurologi.12,17
Gambar 1. Suplai darah ke otak (diambil dari Clinical Anatomy of the Brain and Spinal Cord Vascular System, Handbook of Stroke, 2006;402-04
Gangguan pasokan aliran darah otak dapat terjadi dimana saja di dalam arteri – arteri yang membentuk sirkulus Willisi : arteri karotis interna dan sistem vertebrobasilar atau semua cabang - cabangnya. Secara umum, apabila aliran darah ke jaringan otak terputus selama 15 sampai 20 menit, akan terjadi infark atau kematian jaringan. Mekanisme yang terjadi merupakan salah satu dari berbagai proses yang terjadi di dalam pembuluh darah di otak. Mekanismenya dapat berupa: (1) keadaan penyakit pada pembuluh darah itu sendiri, seperti aterosklerosis dan thrombosis, robeknya dinding pembuluh darah, atau peradangan; (2) berkurangnya perfusi akibat gangguan status aliran darah, misalnya syok hi perviskosi tas darah; (3) gangguan aliran darah akibat bekuan atau embol us infeksi yang berasal dari jantung atau pembuluh ekstrakranium;
atau (4) ruptur vascular di dalam jaringan otak atau ruang subaraknoid. 18
Stroke iskemik terjadi akibat obstruksi atau bekuan disatu atau lebih arteri besar pada sirkulasi serebrum. Obstruksi dapat disebabkan oleh bekuan (trombus) yang terbentuk di dalam suatu pembuluh otak atau pembuluh organ distal kemudian bekuan dapat terlepas pada trombus vaskular distal , atau mungkin terbentuk di dalam suatu organ seperti jantung, dan kemudian dibawa melalui sistem arteri ke otak sebagai suatu embolus.18
Thrombus disebabkan oleh kerusakan pada endotel pembuluh darah, dapat terjadi baik di pembuluh darah besar (large vessel thrombosis), maupun di pembuluh darah lakunar (small vessel thrombosis). Kerusakan ini dapat mengaktivasi dan melekatkan platelet pada permukaan endotel tersebut, kemudian membentuk bekuan fibrin. Penyebab terjadinya kerusakan yang paling sering adalah aterosklerosis (aterotrombotik). Pada aterotrombotik terbentuk plak akibat deposisi lipid sehingga terjadi penyempitan lumen pembuluh darah yang menghasilkan aliran darah yang turbulen sepanjang area stenosis. Hal ini dapat menyebabkan disrupsi intima atau pecahnya plak sehingga memicu aktivitas trombosit. Gangguan pada jalur koagulasi atau trombolisis juga dapat menyebabkan thrombus. Pembentukan thrombus atau emboli yang menutupi arteri akan menurunkan aliran darah di serebral dan bila
xii
ini berlangsung dalam waktu lama dapat mengakibatkan iskemik jaringan sekitar lokasi thrombus .19
Pada stroke iskemik, berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan hipoksemia daerah regional otak dan menimbulkan reaksi – reaksi berantai yang berakhir dengan kematian sel – sel otak dan unsur – unsur pendukungnya (Misbach, 2007).
Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti (core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel – sel otak dan jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi – fungsinya dan menyebabkan juga defisit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin ringan.
Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya aliran darah kolateral (luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsur-angsur mengalami kematian .20
Gambar 2. Patofisiologi Stroke Iskemik (Dikutip dari Aspek Diagnostik Patofisiologi, Manajemen. Misbach J. Jakarta.
Balai Penerbit FKUI. 1999;45-6
Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara bertahap, yaitu :21
Tahap 1 :
o Penurunan aliran darah o Pengurangan O2 o Kegagalan energi
o Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion
Tahap 2 :
o Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion o Spreading depression
Tahap 3 : Inflamasi
Tahap 4 : Apoptosis 2.1.6 Manifestasi Klinis
Proses penyumbatan pembuluh darah otak mempunyai beberapa sifat klinis yang spesifik :18,19
1. Timbul mendadak. Timbulnya gejala mendadak dan jarang didahului oleh gejala pendahuluan (warning signs) seperti sakit kepala, mual, muntah, dan sebagainya.
2. Menunjukkan gejala neurologis kontraleteral terhadap pembuluh yang tersumbat. Tampak sangat jelas pada penyakit pembuluh darah otak sistem karotis dan perlu lebih teliti pada observasi sistem vertebrabasilar meskipun prinsipnya sama.
3. Kesadaran dapat menurun sampai koma terutama pada perdarahan otak sedangkan pada stroke iskemik lebih jarang terjadi penurunan kesadaran.
4. Kesulitan dalam berbicara atau memberikan informasi karena adanya penurunan kemampuan kognitif atau bahasa
xiv 2.1.7 Terapi Vaskular
1. Breathing (Pernapasan)
- Lapangkan jalan napas pasien yang biasanya tersumbat oleh lendir, cairan yang dimuntahkan, lidah yang jatuh kebelakang atau benda asing lainnya.
- Letakkan penderita dalam posisi terlentang atau miring kanan miring kiri dengan ketinggian kepala 20-30 derajat.
- Berikan O2 dengan nasal canule atau sungkup dan pertahankan Pa O2 80-100 mmHg serta Pa CO2 25-30 mmHg
2. Blood
Penurunan tekanan darah harus dilakukan dengan hati-hati yaitu diturunkan sampai sedikit di atas tekanan darah sebelum stroke pada stroke iskemik. Pertahankan MABP 120-140mmHg atau jangan menurunkan lebih dari 20% pada penderita yang tekanan sistolik nya lebih dari 200.
3. Brain
Mencegah dan mengurangi edema otak yang terjadi dan menghentikan kejang jika ada.
4. Bladder
- Dapat dilakukan pemasangan kateter jika diperlukan yaitu pada inkontinensia atau retensi urin.
- Cek cairan masuk dan keluar untuk memantau keseimbangan cairan.
5. Bowel
- Pemberian cairan, makanan, vitamin, elektrolit dan trace element dapat diberikan melalui pemasangan infuse dan selanjutnya dapat diberikan per oral jika memungkinkan. Makanan penderita harus cukup mengandung kalori yaitu sekitar 2000 kalori. Hal ini bertujuan untuk menjamin metabolisme otak serta mencegah malnutrisi. Pertahankan tekanan osmotic koloid plasma > 15 mmHg (albumin > 3g/dl), osmolaritas serum 280-330 dan usahakan kadar gula darah mendekati 100 mg%.
- Pemberian gliserin atau enema diperlukan jika pasien mengalami kesulitan defekasi.22
2.2 Neurorestorasi
2.2.1 Definisi Neurorestorasi
Neurorestorasi adalah suatu pemanfaatan ilmu terkait perbaikan sel saraf (neurorestalogi) sebagai bentuk perawatan pasca stroke. Terapi yang merupakan bentuk dari neurorehabilitasi ini, berfokus pada restorasi dan perbaikan fungsi yang terganggu (impaired) ataupun rusak karena adanya gangguan sistem saraf (utamanya pada kasus ini motorik). Berdasarkan World Health Organization (WHO), gangguan (impairment), didefinisikan sebagai gangguan pada sistem biologis, sementara kecacatan (disability) adalah dampak sosial dari gangguan.
Seperti yang kita tahu, pada pasien stroke, seringkali adanya gangguan aktifitas atau berkurangnya efektifitas dalam fungsional sosial, sehingga hal ini harus diperbaiki.23
Modalitas neurorestorasi ini memanfaatkan sifat neuroplastisitas dari sel neuron, di mana sebelumnya kerusakan dianggap ireversibel. Istilah neuroplastisitas digunakan untuk mendeskripsikan kemampuan neuron dan agregasinya untuk menyesuaikan aktivitas dan bahkan morfologi mereka terhadap alterasi lingkunga atau pola tertentu, atau mudahnya, sistem saraf manusia sebenarnya terus berubah . Namun pandangan ini belum dimulai pada paruh awal abad ke dua puluh di mana sistem saraf dianggap terfiksir dan tak termutasi. Awal dari pergantian sudut pandang ini dapat ditarik mundur ke tahun 1960 dan awal 1970 yang mendokumentasikan formasi koneksi sinaps baru setelah perlukaan pada sistem saraf pusat (SSP), terutama setelah adanya studi melalui elektron mikroskop yang menunjukkan bahwa neuron pada nukleus septal diinervasi setelah koneksi normal mereka terganggu lesi. 14,23
2.2.2 Permasalahan Pengobatan Sebelumnya
Sebelum adanya neurorestorasi (dan saat ini di mana modalitas ini masih dikembangkan), pendekatan dari terapi stroke ataupun pasca stroke lebih berfokus
xvi
pada perbaikan vaskular. Kebanyakan dari pendekatan vaskular terhadap intervensi dan pencegahan stroke, bertujuan untuk mengembalikan sirkulasi normal ataupun memperbaiki sampai menghapuskan oklusi yang ada. Agen- trombolitik, anti-platelet, dan anti-trombotik dapat melindungi otak melalui mekanisme hemodinamik. Pemberian agen trombolitik ini, ditemukan hanya efektif selama 3 jam pada pengobatan stroke iskemik. Di atas 3 jam onset, pemerian agen trombolitik memberikan peningkatan risiko terjadinya konversi hemoragik pada otak yang terkena, yang pada akhirnya dapat berakhir pada keluaran negative.24
Strategi lain yang akhirnya diharapkan dapat membantu terapi stroke adalah pemberian agen yang dianggap dapat melindungi sel-sel neuron yang masih intak atau belum iskemik keras (neuroprotektor). Neuroproteksi untuk stroke iskemik didefinisikan sebagai strategi yang diberikan secara tunggal atau kombinasi, yang bersifat antagonis terhadap biokemikal berbahaya dan molecular event yang menghasilkan kerusakan sel otak iskemik. Selama puluhan tahun, penekanan pada pengembangan neuroproteksi diberikan, termasuk antioksidan, n- methyl-D-aspartase (NMDA) antagonis, dan agen antiinflamasi. Namun demikian, tidak satupun dari agen tersebut yang terbukti secara klinis dan percobaan klinis (clinical trial) terhadap neuroprotektor berakhir dengan kegagalan. Pada akhirnya, penggunaan agen trombolitik dianggap lebih berperan dalam pengobatan stroke, walaupun pengobatan ini hanya dapat digunakan dalam waktu singkat. Melihat hal tersebut, diperlukan pergantian paradigma yang tidak hanya berfokus pada lesi iskemik yang akan menjadi infark, tetapi juga remodeling dari otak yang masih intak dan batang otak intak untuk meningkatkan penyembuhan fungsi neurologis.24
2.2.3 Dasar Teori Neurorestorasi
Pengobatan neurorestorasi diperoleh dengan cara meningkatkan neurogenesis, angiogenesis, dan oligodendrosi. Salah satu cara neurestorasi adalah pemanfaatkan terapi berbasis sel dengan cara meningkatkan menstimulasi mekanisme penyembuhan endogen, dan bukan dengan secara langsung mengganti jaringan infark. Pemberian agen neurorestoratif, akan mengaktivasi berbagai
faktor di antaranya faktor angiogenic dan neurotropik yang menginisiasi kaskade restorasi. Selain itu, akan terdapat juga stimulasi sel parenkim (seperti astrosit, microglia, dan sel endotel) untuk memberikan faktor restoratif yang memediasi remodeling.24
Angiogenesis dapat membantu pembuluh darah untuk matur dan berfungsi dengan baik. Angiogenesis didefinisikan sebagai proses biologis yang menghasilkan pertumbuhan pembuluh darah baru. Menariknya, hypoxia dan jaringan iskemik adalah salah satu stimulus utama dalam stimulasi angiogenesis.
Angiogenesis dan maturasi vaskular juga diregulasi oleh banyak faktor seperti Angiopoietin-1, basic fibroblast growth factor (bFGF), endothelialnitric oxidasesynthase (eNOS), platelet-derived growth factor (PDGF), dan vascularendothelial growth factor (VEGF). Pemberian nitric oxide (NO) dianggap sebagai salah satu langkah awal menuju angiogenesis. Menggabungkan efek vasodilator dengan efek vasodilatasi, digabungkan dengan ekspresi VEGF akan meningkatkan efek tersebut. Pemberian matrix metotalloproteinase (MMP), melalui mekanisme pelemahan integritas vaskuler, akan menstimulasi VEGF. 24
Oligodendrogenesis dan remyelinasi memainkan peran penting dalam restorasi perilaku dan pemulihan fungsi setelah iskemik. Oligodendrosit (OL) memproduksi lapisan myelin yang akan membungkus akson dan memfasilitasi konduksi impuls. Karena sedikitnya pembuluh darah pada white matter, OL sangat rentan terhadap stress iskemik, yang akan menghasilkan demyelinasi.
Peningkatan MMP pada matrix dikatakan dapat mengembalikan kohesi white matter.25
2.2.4 Agen Neurorestorasi
Terdapat beberapa agen neurorestorasi, di mana beberapa menggunaan agen farmakologis yang cenderung umum, dan beberapa menggunakan modalitas yang ke depannya diharapkan membantu.
Phospodiesterase 5 Inhibitor
xviii
Seperti dijelaskan di atas, NO memainkan peran penting dalam pengembangan SSP. Pemberian NO pada hewan dengan stoke memberikan keuntungan terapeutik yang tinggi, terutama jika pemberian agen dilakukan selama beberapa hari. NO juga meningkatkan cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Pemberian phosphodiesterase 5 inhibitor diharpkan dapat meningkatkan cGMP dengan anggapan hidrolisis cGMP dapat dikurangi.24
Statins
Selama ini statin (umumnya simvastatin), dimanfaatkan untuk melakukan perbaikan pada peningkatakn kolesterol. Namun demikian, ternyata statin juga memberikan efek neurorestorasi. Statin meningkatkan cGMP dan NO, mengaktivasi transduksi sinyal restoratif, dan juga menstimulasi faktor restoratif angiogenic.24
Erythropoetin (EPO)
EPO adalah glikoprotein yang diproduksi di dalam darah yang meregulasi produksi sel darah, dan EPO, selain bersifat neurorestorasi, juga memberikan efek neuroprotektif. EPO meningkatkan cGMP, dan juga meningkatkan sinyal transduksi fase restoratif.24
2.2.5 Keuntungan dan Efektivitas Terapi
Dalam sebuah penelitian antara efek menguntungkan termasuk penurunan tingkat kerusakan iskemik, dan jumlah CD8 + T-sel dalam model tikusdengancerebral artery occlusion model(MCAo).Perawatan human umbilical cord blood cells (HUCBC) pada 48 jam pasca stroke menunjukkan penurunan secara signifikan infiltrasi granulosit dan monosit dan mengurangi astrositikdan aktivasi mikroglial di parenkim .Pemulihan fungsional dari MCAo permanen juga terlihat pada pemberian HUCBC intravena pada tikus yang mengalami hipertensi spontan.Sementara keduasel CD34- dan sel CD34+ manusia yang berasal dari HUC Bditemukan sama-sama kompeten dalam pengobatan stroke, kemudahan untuk mendapatkan sel CD34- di dibandingkan dengan sel CD34+, membolehkannya untuk menjadi terapi berbasis seluntuk manusia. Pemberian
HUCBC menekan ekspresi faktor pro-inflamasi, termasuk sitokin,sel CD45 / CD11b-,sel CD45 / B220-positif (+), nuklirfaktor-kB (NF-kB,) DNA binding activity, tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan penekanan selpengikat pro- inflamasi isolectin, yang dapat menyebabkan pemulihan fungsional dan anatomi dengan melemahkan peradangan saraf dan merangsang pelindung saraf.26
Manfaat terapi pengobatan HUCBC kemungkinan berasal dari peningkatan mekanisme pemulihan otak endogen.Pengobatan HUCBC stroke juga meningkat tingkat faktorglial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) nerve growth factor (NGF), dan brain-derived neurotrophic factor(BDNF), dengan demikian, mekanisme mediasi factor tropic berkontribusi untuk meningkatkan hasil perilaku. HUCBC mengandung banyak hematopoietiksel pembentuk koloni(CFS), serta menghasilkan IL-11 dan thrombopoietin.CSF-1,yaitu sitokin hematopoietik, merupakan faktor pertumbuhan CNS. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa HUCBCs bertindak sebagai sumber faktortrofik.Dalam cederatulang belakang(SCI), pengobatan dengan HUCBC pada tikus menunjukkan peningkatan kadar serum GDNF, IL-10, dan vascular endothelial growth factor(VEGF), yang dapat berkontribusi kepada efek yang menguntungkan. sel CD34+ yang dihasilkan oleh UCBC memicu angiogenesis, neurogenesis. Regenerasi saraf mengakibatkan peningkatan neovaskularisa, yang menguatkan efek neurorestoratsi dan meningkatkan pemulihan fungsional setelahstroke. 26
Mengisolasi MSC dari sumsum tulang untuk transplantasi dianggap aman, yang telah diuji secara luas di berbagai uji klinis dengan hasil yang baik. Saat ini, terapi BMSC sedang dievaluasi melalui 79 tempat uji klinis yang terdaftar di seluruh dunia.Uji klinis yang dilakukan untuk mempelajari menginfus BMS Cautologous secara intravena memiliki hasil yang menggalakkan, yang menunjukkan bahwa BMSC adalah aman dan terapi tersebut layak untuk meningkatkan pemulihan fungsional pada pasien strok. BMSC autologus diinfus lewat intravena pada pasien di Korea Selatan menderita infark serebral dalam arteri serebri. Studi, evaluasi serial, dan perbandingan dengan kelompok kontrol (yang tidak menerima MSC) selama 1 tahun mengungkapkan bahwa pengobatan
xx
tersebut aman dan dapat meningkatkan pemulihan fungsional. Sebuah laporan yang dievaluasi dalam rentang waktu yang lama mengungkapkan bahwa kadar survival yang tinggi di antara pasien yang diobati (menerima MSC) daripada kelompok kontrol dan mengungkapkan tidak ada efeksamping yang signifikan, menunjukkan bahwa pemberian BMSCs autologus secara i.v. aman dan dapat meningkatkan pemulihan fungsional. Tahap I/II percobaan klinis di Spanyol mengungkapkan kelayakan, keselamatan, dan hasil neurologis meningkatkan pada pasien stroke transfuse yang diberikan MSC intra-arterial pada hari ke-5 dan ke-9 setelah stroke dengan sel-selautologous sumsum tulang mononuklear. Selama evaluasi selama 6 bulan, tidak ada efeksamping, kematian, pembentukan tumor, atau kekambuhan stroke dilaporkan, kecuali untuk dua kejang parsial pada 3 bulan pasca pengobatan.Dari sebuah studi dari sekelompok kecil pasien stroke iskemik dengan infark di kawasan arteri serebri, ditemukan bahwa pemberian MSC tali pusat melalui kateterisasi intra-arteri aman dan dapat berkontribusi untuk perbaikan fungsional. 26
BAB III KESIMPULAN
Stroke adalah salah satu penyebab utama kematian, kecacatan jangka panjang, dan morbiditas.Secara umum pengobatan stroke iskemik akut dibedakan menjadi pengobatan yang ditujukan pada sistem vaskuler, meliputi upaya rekanalisasi, pencegahan pembentukan trombus, dan pembentukan sistem kolateral, serta pengobatan yang ditujukan pada jaringan saraf, meliputi upaya neuroproteksi untuk membatasi ukuran infark dan neurorestorasi.
Neurorestoratologi adalah sub-disiplin ilmu neuroscience yang mempelajari regenerasi neuron, perbaikan struktursaraf, dan neuroplastisitas.Neurorestorasi meliputi proses pembentukan neuron baru (neurogenesis), vaskulerisasi baru (angiogenesis), dan hubunganantar neuron yang baru (sinaptogenesis). Proses ini dapat ditingkatkan melalui terapi farmakologis dan latihan berulang.Menjelaskan mekanisme yang mendasari terapi restorative berbasis sel dan farmakologis adalah kepentingan utama dan penting untuk penggunaan secara klinis. miRNAs merupakan regulator molekul dan memiliki peran yang penting dalam terapi restorative berbasis sel dan mungkin memiliki peran secara farmakologis untuk stroke.
Penggunaan neurorestorasi dalam penanganan stroke memberikan hasil yang positif dan terbukti aman secara uji klinis dengan efek samping yang tidak signifikan.Tahap keberhasilan dan peran neurorestorasi dalam penangan strok perlu diklarifikasikan dan penelitian lebih lanjut amat diperlukan agar keberhasilan dalam terapi dan penanganan stroke mampu member harapan baru pada penderita stroke di masa mendatang.
xxii
DAFTAR PUSTAKA
1. Tim bagian/SMF Ilmu Saraf FK Undip. Materi lokakarya stroke:
Penatalaksanaan stroke di RS Kariadi Semarang. Semarang: Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf FK Undip; 1996;30-32
2. Kurtzke JF. Epidemiology: Stroke, Patophysiology, Diagmosis and Management. 1st Ed. New York: Churchill Livingstone; 1996;3-19
3. Goldstein, L.B., et al. 2006. Primary Prevention of Ischemic Stroke: A Guideline From The American Heart Association / American Stroke Association Stroke Counsil. Stroke. 37: 1583-1633
4. Kollen, B., Kwakkel,G., Lindemann, E. 2006. Functional Recovery After Stroke: A review of Current Developments in Stroke Rehabilitation Research. Review on Recent Clinical Trials. 1:75 – 80
5. Llyod-Jones D., et al. 2010. Heart Diseases and Stroke Statistics 2010 Update: A report from American Heart Association. Circulation 121; e16- e25
6. Riset Kesehatan Jawa tengah., 2007. Laporan Provinsi Jawa Tengah.
http://www.rikesdasjaten2007.pdf Diakses pada tanggal 1 April 2016.
7. Satyanegara, dkk., 2010. Ilmu Bedah Saraf Edisi IV. Jakarta: Kompas Gramedia. Pp. 227: 257.
8. Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Tengah., 2010. Profil Kesehatan Provinsi Jawa Tengah Tahun 2009. http://dinkesjatengprov.go.id.
Diakses pada tanggal 1 April 2016
9. Sherki YG, Rosenbaum Z, Melamed E, Offen D. Antioxidan therapy in acute central nervous system injury: Current State. Journal of American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics. America: 2002;
54:271-84
10. Jennie MN, Yudiarto LY. Pengelolaan Mutakhir Stroke: Patofisiologi stroke. Semarang: Badan Penerbit Universitas DIponegoro. Semarang;
1992:17-26
11. Irfan, M., 2010. Fisioterapi bagi Insan Stroke. Jakarta: Graha Ilmu. Pp 1 - 2: 92-104: 129-148.
12. Misbach J, Soertidewi L., 2011. Stroke Aspek Diagnosis, Patofisiologi, Manajemen. Jakarta: Badan Penerbit FKUI. Pp 3-10.
13. Onwuekwe IO., Ezeala-Adikaibe B. Ischemic Stroke and Neuroprotection.
Annals of Medical and Health Science Research, 2012:2(2):186-189.
14. Widjaja H., Putra IBK., Nuartha AABN., Neurorestorasi Pasca-stroke;
Harapan Baru Penderita Stroke. CDK-227 42(4). 2015;257-261
15. Jauch EC. 2015. Ischemic Stroke.
http://emedicine.medscape.com/article/1916852-overview. Diakses pada tanggal 3 April 2016.
16. Nuartha AABN. 1994. Beberapa Aspek Diagnostik dan Penatalaksanaan Stroke Akut. Laboratorium Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
17. Wiebers, David O, Valery L. Clinical Anatomy of The Brain and Spinal Cord Vascular System. Handbook of Stroke, 2nd Edition, Lippincot Williams & Wilkins, Copyright 2006;402-04
18. Price, S.A., Lorraine, M.W., alih bahasa Braham, U., Huri awat i , H., Pi ta, W.,dkk. edi tor Huri awat i ,H., Natalia, S., Pi ta,W., dkk. Patafisiologi jilid 2 :Konsep Klinis Proses – Proses Penyakit. Jakarta : EGC ; 2005 19. Fagan, S.C. dan Hess, D.C. (2008). Cardiovascular Disorders: Stroke.
Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., Posey, L.M. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach. 7th Edition (p. 373-384). USA: McGraw Hill Companies.
20. Misbach,J. 2007. Pandangan Umum Mengenai Stroke. Dalam : Rasyid, A.
dan Soertidewi,L (eds). Unit Stroke. Manajemen Stroke Secara Komprehensif. Hal 1-9. Balai PenerbitUniversitas Indonesia. Jakarta.
21. Sjahrir,H. 2003. Stroke Iskemik. Yandira Agung. Medan
22. Center of Disease Control and Prevention. 2015. Stroke.
http://www.cdc.gov/stroke/. Diakses pada tanggal 3 April 2016.
23. Selzer ME, Clarke S, Cohen LG, Kwakkel G, Miller H. 2014. Textbook of Neural Repair and Rehabilitation, 2nd edition. Cambridge Publisher:
London
24. Chopp M, Yi Li, Chen J, Zhang RL, Zhang ZG. 2008. Brain Repair and Recovery from Stroke. Touch Briefing: 60-63
25. Chen J, Venkat P, Zacharek A, Chopp M. 2014. Neurorestorative Therapy for Stroke. Frontiers in Human Neuroscience, 8: 1-12
xxiv
26. Jieli Chen, Poornima Venkat , Alex Zacharek and Michael Chopp, Neurorestorative Theraphy for Stroke, 27 June 2014
