VASCULAR COGNITIVE IMPAIRMENT AND VASCULAR DEMENTIA:
CURRENT MANAGEMENT dr. Ketut Widyastuti, Sp.S(K) PENDAHULUAN
Vascular Cognitive Impairment (VCI) merupakan spektrum gangguan vaskuler yang berkontribusi menyebabkan penurunan kognitif.1 VCI dapat terjadi akibat dari efek fokal atau global dari penyakit serebrovaskular. Stroke merupakan salah satu penyakit serebrovaskular sebagai penyebab utama disabilitas dan selama ini perhatian kita selalu berfokus pada disabilitas fisik sedangkan aspek kognitif pada pasien stroke masih sering terabaikan. Dampak gangguan kognitif pada pasien stroke ini dapat menurunkan kualitas hidup pasien dan menimbulkan ketergantungan yang tinggi terhadap keluarga atau pengasuhnya untuk melakukan aktivitas dasar sehari-hari.2
Semua aspek VCI dikaitkan dengan adanya faktor risiko penyakit sistemik yang menimbulkan gangguan vaskularisasi otak pada pembuluh darah besar atau kecil. Penyebab gangguan kognitif dan demensia pada usia lanjut bisa berdiri sendiri maupun saling tumpang tindih dengan penyakit Alzheimer atau penyebab patologis lainnya. Gangguan kognitif yang terjadi setelah stroke akut dapat merupakan suatu bentuk demensia vaskular murni atau campuran terkait proses degeneratif yang memang sudah ada sebelum stroke.3
KRITERIA DIAGNOSIS VASCULAR COGNITIVE IMPAIRMENT
Konsep vascular dementia (VaD) bahwa penyebab demensia tidak hanya meliputi infark multipel di area kortikal/subkortikal saja tetapi juga bisa akibat infark tunggal strategis, lesi white matter non-infark, lesi hemoragik, dan hipoperfusi. VaD dimasukkan dalam subgrup VCI karena demensia berkembang setelah kejadian vaskular yang diidentifikasi secara jelas.4 Definisi yang saling tumpang-tindih ini dapat dilihat pada gambar 1.
Gambar 1. Ilustrasi definisi gangguan kognitif pada stroke.4
The Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study (VICCCS) menyatakan bahwa post-stroke dementia (PSD) merupakan subtipe mayor dari VCI. PSD merupakan gangguan kognitif mayor yang terjadi dalam 3 bulan setelah kejadian stroke, tanpa memandang status kognitif sebelum stroke. Proses PSD seringkali terjadi karena gabungan kejadian vaskular dan proses neurodegeneratif. Stroke umumnya terjadi pada lanjut usia, sehingga pasien stroke mungkin saja memang sudah memiliki gangguan kognitif sebelum stroke dengan derajat keparahan yang bervariasi. Sehingga sangat penting untuk mengetahui kondisi kognitif pasien sebelum stroke agar dapat menentukan klasifikasi secara tepat.4
EPIDEMIOLOGI
Vascular demensia (VaD) merupakan penyebab penurunan kognitif kedua paling sering setelah penyakit Alzheimer. VaD mencakup 15-25% dari seluruh tipe demensia. Insidensi VaD adalah 0,1 per 1.000 orang-tahun pada kelompok usia 60 hingga 64 tahun. Insiden meningkat seiring bertambahnya usia menjadi 7,0 per 1.000 orang-tahun pada kelompok usia diatas 90 tahun dan risiko VaD pada pria lebih tinggi dibandingkan wanita.5 Frekuensi demensia setelah stroke 4-6 kali lebih tinggi dibandingkan populasi dengan usia sama tanpa riwayat stroke.
Sekitar 10% pasien mengalami demensia sebelum serangan stroke, 10% mengalami demensia setelah stroke pertama, dan sekitar 33% mengalami demensia setelah stroke berulang.1
GAMBARAN KLINIS
Gambaran klinis demensia umumnya terdapat gangguan kognitif multidomain terutama defisit memori, namun pada VaD dapat ditemukan gangguan kognitif tanpa masalah memori.
Domain kognitif yang terganggu pada awal onset stroke adalah gangguan atensi dan fungsi eksekutif, sedangkan gangguan immediate memory terjadi berikutnya. Beberapa studi menunjukkan prevalensi gangguan memori pasca stroke berkisar antara 23-55% pada 3 bulan pasca stroke, dan mengalami penurunan sekitar 11-31% pada 1 tahun pasca stroke.6
Membedakan demensia pada VaD dan VCI yang tidak memenuhi kriteria demensia didasarkan pada keterbatasan dalam melakukan activity daily living (ADL), namun pada pasien stroke dengan gangguan fisik berat akan sangat sulit untuk menilai perubahan ADL yang berhubungan spesifik dengan masalah kognitifnya.6 Gangguan pada skor tes kognitif sering dijumpai segera setelah kejadian stroke dan tes ulang setelah beberapa minggu sering menunjukkan perbaikan, sehingga diagnosis akhir PSD sebaiknya ditunda paling tidak selama 6 bulan setelah kejadian stroke.4
SUBTIPE VASCULAR COGNITIVE IMPAIRMENT
O'Brien et al membagi subtipe VCI menjadi multi-infarct dementia, small vessel dementia, strategic infarct dementia, hypoperfusion dementia, hemorrhagic dementia, hereditary vascular dementia, dan mixed dementia. Kemajuan neuroimaging meningkatkan pemahaman terhadap substansi yang mendasari gangguan kognitif vaskular. Berdasarkan patologi vaskular dari gambaran MRI otak dikategorikan menjadi small vessel disease yang berkaitan dengan hypertensive arteriopathy, small vessel disease yang berkaitan dengan cerebral amyloid angiopathy, dan large vessel/embolic disease. Banyak penelitian menyoroti peranan silent infark dalam perkembangan VaD yaitu keberadaan setidaknya satu infark yang terdeteksi dari MRI tanpa adanya riwayat klinis stroke atau TIA yang terkait. Sekitar 20%
populasi berusia lebih dari 65 tahun memiliki silent infark yang meningkatkan risiko berkembangnya demensia. Seringkali individu dengan VCI memiliki lebih dari satu mekanisme vaskular sehingga memungkinkan setiap pasien untuk diklasifikasikan dan diberikan intervensi berdasarkan mekanismenya.1
TATALAKSANA
Faktor risiko vaskular memiliki kontribusi penting pada patofisiologi terjadinya stroke dan gangguan kognitif paska stroke. Faktor risiko vaskular terdiri dari faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi (seperti usia lanjut, jenis kelamin, etnik, dan predisposisi genetik) dan faktor risiko yang dapat dimodifikasi (seperti hipertensi, diabetes melitus, obesitas sentral, dislipidemia). Berbagai upaya ditujukan untuk mengontrol faktor risiko terutama faktor risiko yang dapat dimodifikasi.7
Menurunkan derajat keparahan stroke dengan melakukan terapi akut yang optimal dan pencegahan sekunder yang intensif. Trombolisis intravena dan intra-arterial sesuai indikasi, selanjutnya terapi di stroke unit yang mencakup pencegahan komplikasi dan rehabilitasi dini dapat membatasi kerusakan akibat lesi stroke dan akan memperbaiki luaran. Pencegahan sekunder meliputi intervensi medis dan modifikasi pola hidup.8
The US Food and Drug Administration (FDA) belum merekomendasikan obat spesifik sebagai tatalaksana gejala demensia vaskular (VaD). Belum ada bukti klinik bahwa obat yang digunakan sebagai terapi demensia Alzheimer (AD) memberikan reaksi dan manfaat yang sama pada pasien VaD. Terapi farmakologik bertujuan untuk mencegah perburukan demensia vaskular dengan memberikan tata laksana pada penyakit dasar, seperti hipertensi, hiperlipidemia atau diabetes mellitus. Terdapat bukti yang substansial bahwa mengatasi faktor risiko dapat meningkatkan luaran dan menunda atau mencegah penurunan lebih lanjut.9
Secara garis besar penatalaksanaan gangguan kognitif paska stroke dibagi atas tatalaksana farmakologi dan non farmakologi.
1. Tatalaksana Farmakologik
Saat ini belum ada rekomendasi terapi simptomatik spesifik untuk VaD. Berkurangnya asetilkolin dan kolin asetiltransferase terjadi pada VaD terutama pada lesi otak dalam sehingga berdampak pada jalur kolinergik. Uji klinik menggunakan obat dengan mekanisme efek vasodilator, reduksi radikal bebas, dan peningkatan metabolisme serebral sesuai mekanisme yang mendasari VaD gagal membuktikan efikasi klinisnya. Tidak ada manfaat konsisten dalam penatalaksanaan VaD berdasarkan berbagai uji klinik acak yang telah dilakukan terhadap beberapa obat antara lain ginkgo biloba, nicergoline, vinpocetine, hydergine dan ergoloid mesilat lainnya serta piracetam. Studi subkelompok VaD mengadopsi kriteria diagnostik heterogen dan semua studi obat berikut ini hasilnya tidak konsisten.10
1.1 Cholinesterase inhibitor
Cholinesterase inhibitor antara lain donepezil, rivastigmine dan galantamine dilaporkan menimbulkan perbaikan signifikan pada fungsi kognitif dan aktivitas keseharian penderita demensia Alzheimer. Suatu studi klinis acak tersamar ganda selama 24 minggu membuktikan bahwa donepezil memberikan perbaikan kognitif namun tidak selalu disertai perbaikan fungsi kognitif global pada pasien gangguan kognitif pasca stroke.11 Penelitian pada pasien stroke hemisfer kanan yang diterapi dengan donepezil memperlihatkan perbaikan kognitif signifikan diukur dengan MMSE dan ditemukan juga bukti aktivasi di kedua area prefrontal, kedua lobus frontal inferior dan parietal inferior kiri. Ini membuktikan bahwa donepezil mungkin berhubungan dengan jaras parieto-frontal pada pasien gangguan kognitif pasca stroke. Studi pada pada 168 subjek cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy (CADASIL) yang mengalami iskemik subkortikal tidak ditemukan perbedaan signifikan pada pemeriksaan ADAS-Cog pada 18 minggu terapi dibandingkan kontrol, namun ditemukan perbaikan fungsi eksekutif.12 Disamping donepezil, AHA/ASA juga merekomendasikan cholinesterase inhibitor lainnya seperti rivastigmine dan galantamine.
Galantamin dapat menurunkan gangguan kognisi terutama fungsi eksekutif, tetapi tidak pada aktivitas keseharian dari subjek dengan VCI.13
Memantine
Memantine adalah suatu antagonis reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) bersifat non kompetitif yang memperlihatkan efek neuroprotektif dengan mengurangi aktivitas neurotoksik glutamat pada pasien AD, VaD maupun VCI. Percobaan klinis acak memantine menunjukkan perbaikan kognitif yang diukur dengan ADAS-Cog dan perbaikan perilaku yang diukur dengan NOSGER, akan tetapi tidak signifikan pada pemeriksaan fungsi global pasien VaD ringan dan sedang. Ulasan Cochrane tentang penggunaan obat ini pada demensia menggabungkan dua uji
klinis hanya pada pasien VaD, sedangkan tiga uji klinis lainnya pada pasien AD dan VaD.
Meskipun hasil uji coba pada pasien VaD menunjukkan sedikit peningkatan pada hasil ADAS- Cog namun skor ini tidak mencerminkan peningkatan kinerja kognitif dari sudut klinis.14 Citicholine
VCI berhubungan dengan lesi serebral akibat serangan stroke sehingga sangat diperlukan penanganan optimal fase akut stroke berupa trombolisis intravena maupun intraarterial, serta trombektomi untuk mengurangi luasnya lesi. Namun hanya sebagian kecil saja pasien stroke yang memenuhi kriteria untuk dilakukan trombolisis atau trombektomi. Citicholine dengan nama generik cytidinde-5-diphosphocholine (CDP choline) dipakai sebagai neuroprotektan pada pasien stroke. Studi belakangan ini membuktikan bahwa citicholine dapat mencegah penurunan kognisi pasca stroke. Studi lain yang berfokus pada domain neurokognitif memperlihatkan perbaikan domain atensi-orientasi dan fungsi eksekutif setelah 12 bulan terapi pada kelompok citicholine dibanding kontrol.Mekanisme aksi citicholine pada VCI masih belum jelas tetapi dipercaya dapat memperbaiki gangguan melalui resintesis fosfolipid setelah lesi dan bermanfaat pada defisit kolinergik. 15
Cerebrolysin
Cerebrolysin intravena jangka panjang dapat berefek positif terhadap perbaikan fungsi kognitif dan fungsi global pasien lansia dengan VaD ringan-sedang. Namun studi ini masih terbatas dengan variasi durasi lebar serta jangka waktu follow up pendek sehingga cerebrolysin dikatakan belum memiliki bukti cukup untuk direkomendasikan sebagai obat rutin pada pasien VaD berdasarkan Cochrane review tahun 2013.16
Terapi Antihipertensi
Hipertensi arterial sistemik merupakan faktor risiko potensial terjadinya gangguan kognitif dan demensia, termasuk VaD. Penggunaan obat anti hipertensi untuk mengurangi terjadinya gangguan kognitif telah dipostulasikan pada beberapa studi. Pada penelitian HYVET (Hypertension in the very elderly trial) yang merupakan uji control double-blind menggunakan indapamide dan perindopril pada lansia berusia diatas 80 tahun tentang manfaat penggunaan antihipertensi untuk menurunkan mortalitas dan stroke. Sub penelitian HYVET- COG menunjukkan terjadinya penurunan tidak signifikan kejadian demensia pada kelompok yang mendapat terapi. Direkomendasikan bahwa penggunaan obat anti hipertensi dapat menurunkan resiko penurunan fungsi kognitif dan demensia termasuk VaD. Namun saat ini belum ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan penggunaan jenis antihipertensi tertentu.10
Terapi Statin
Dislipidemia dapat meningkatkan risiko terjadinya demensia. Pada studi observasional menunjukkan bahwa individu yang mendapat terapi statin memiliki risiko demensia yang lebih rendah. Efek preventif statin pada demensia bergantung pada efek hipolipidemik. Selain itu pemberian statin juga memberikan efek anti-platelet, anti-trombotik, anti-inflamasi dan juga dampak pada pembentukan protein beta amyloid. Studi HPS menggunakan simvastatin dan PROSPER dengan pravastatin pada lansia berusia diatas 70 tahun, keduanya mendapatkan penurunan signifikan kadar LDL, namun gagal mengkonfirmasi efek statin terhadap insiden demensia atau penurunan kognitif. Sehingga penggunaan statin pada lansia dengan faktor resiko vaskular tidak direkomendasikan sebagai pencegahan maupun terapi pada demensia.10 Terapi Diabetes
Penelitian terbaru menyatakan bahwa diabetes merupakan faktor resiko AD dan VaD.
Selain meningkatkan resiko penyakit vaskular, resistensi insulin juga memiliki efek langsung terhadap neuronal karena dapat menginduksi toksisitas (stres oksidatif), gangguan homeostasis insulin serebral (metabolisme amyloid) dan gangguan mikrovaskular. Terjadinya hipoglikemia berat pada pasien DM tipe 2 dikaitkan dengan peningkatan resiko demensia.10
Penelitian ACCORD-MIND dirancang untuk menilai apakah kontrol ketat glikemia (HbA1C <6%) memberikan manfaat yang melebihi kadar konvensional (HbA1C 7-7,9%) untuk mencegah penurunan fungsi kognitif. Namun studi ACCORD ini menunjukkan bahwa kontrol ketat glikemia meningkatkan mortalitas dan kontraindikasi pada pasien DM yang beresiko tinggi.17 Studi yang menggunakan PPAR-gamma (pioglitazone dan rosiglitazone) menunjukkan efek positif pada AD. Namun penelitian dengan rosiglitazone dihentikan akibat peningkatan mortalitas dari masalah jantung pada kelompok yang diobati. Sehingga kontrol ketat terhadap glikemia (HbA1C <6%) tidak direkomendasikan untuk mencegah penurunan fungsi kognitif pada pasien diabetes.10
Terapi Gangguan Jantung
Pasien dengan cardiac output rendah memiliki hasil buruk pada penilaian neuropsikologis terutama domain fungsi eksekutif. Pada studi Framingham diketahui bahwa cardiac output berhubungan dengan volume otak, dimana menurunnya fungsi jantung akan mengurangi aliran darah otak dan berkontribusi mempercepat penuaan otak. Beberapa studi menyatakan bahwa ACE inhibitor memiliki efek yang bermanfaat pada perfusi serebral.
Penggunaan ACE inhibitor berkaitan dengan peningkatan kognitif dan secara tidak langsung mempengaruhi tekanan darah basal.10
2. Tatalaksana non farmakologi:
2. 1. Intervensi gaya hidup
Sebagian besar faktor risiko vaskular dapat dimodifikasi dengan olahraga fisik, diet sehat, dan berhenti merokok. Studi Matz dkk. memperlihatkan pasien stroke yang menerima berbagai intervensi gaya hidup tidak signifikan mempengaruhi fungsi kognitif dalam 2 tahun dibandingkan dengan kelompok terapi standar, namun ditemukan perbaikan fungsi eksekutif pada kelompok intervensi.18
Aktivitas Fisik
Aktivitas fisik dapat menstimulasi angiogenesis, sinaptogenesis dan neurogenesis.
Latihan fisik dapat mengurangi faktor risiko penyakit vaskular dan memicu pelepasan hormon untuk meningkatkan fungsi neuronal. Beberapa bukti klinis menunjukkan aktivitas fisik dapat mencegah demensia serta perubahan mild cognitive impairment (MCI ) menjadi demensia.
Sehingga aktivitas fisik regular direkomendasikan bagi individu sehat, pasien penyakit serebrovaskular dan pasien dengan penurunan fungsi kognitif (level evidence B).10
Peningkatan aktivitas fisik akan diikuti perbaikan performa kognitif. Kombinasi model aerobik dan resistance training selama 6 bulan yang dimulai dalam 10 minggu pertama setelah stroke mampu memperbaiki fungsi kognitif dan mengurangi kejadian gangguan kognitif ringan.19 Penelitian Moore dkk. Memperlihatkan bahwa latihan 3 kali per minggu selama 19 minggu memperbaiki fungsi kognitif, meningkatkan aliran darah dan mencegah kehilangan sel di lobus temporal medial.20
Diet dan Suplemen
Diet seimbang terutama diet Mediteranian yang ditandai dengan banyak mengkonsumsi buah, sayuran, kacang-kacangan dan asam lemak tak jenuh (minyak zaitun), serta mengurangi konsumsi susu, daging dan alkohol dapat menurunkan risiko demensia. Suatu studi kohort menunjukkan kepatuhan menjalankan diet Mediteranian dapat menurunkan risiko demensia.
Beberapa uji klinik gagal menunjukkan efek suplemen makanan seperti omega 3, beta karoten, vitamin C, vitamin B12, vitamin B6 dan asam folat untuk mencegah penurunan fungsi kognitif.10
Konsumsi alkohol
Sebagian besar studi menunjukkan bahwa konsumsi alkohol dosis rendah dapat mencegah perkembangan VaD, AD dan demensia tipe lainnya. Mekanisme proteksi antara lain dengan menurunkan kadar LDL dan meningkatkan HDL, menurunkan resistensi insulin, menurunkan tekanan darah, menurunkan agregasi platelet dan kadar fibrinogen serta menurunkan kadar serum homosistein dan penanda inflamasi. Aktivitas anti-amiloidogenik dipicu oleh resveratrol yang terdapat pada red wine. Walaupun penelitian menunjukkan korelasi positif antara konsumsi alkohol dan wine terhadap pencegahan demensia, namun
terdapat efek yang merugikan jika dikonsumsi dalam dosis tinggi. Konsumsi 2 kali sehari (<30 gr/hari) dapat menurunkan risiko sedangkan minum lebih dari 3 kali sehari dapat meningkatkan risiko stroke iskemik atau hemoragik.10
Obesitas
Resiko demensia lebih besar pada individu dengan berat badan berlebih dan obesitas.
Terdapat hubungan positif antara indeks massa tubuh dan terjadinya AD dan VaD, yaitu peningkatan risiko 5 kali terjadi VaD pada individu obesitas dan 2 kali pada individu overweight. Sehingga direkomendasikan untuk selalu menjaga berat badan dalam batas normal.10
2. 2 Rehabilitasi kognitif dan stimulasi otak
Rehabilitasi kognitif dengan memberikan terapi intervensi kompleks berupa strategi terapi remediasi individual, training kelompok dan training kognisi berbasis komputer.
Rehabilitasi kognisi dapat dimulai segera setelah stroke dengan hasil terapi dapat dilihat pasca fase stroke akut sampai beberapa tahun setelahnya. Namun belum cukup data menyimpulkan keuntungan jangka panjang untuk memori dan fungsi eksekutif pada pasien pasca stroke.21
Stimulasi otak non invasif yang terdiri dari repetitive transcranial magnetic stimulation (TMS) dan transcranial direct current stimulation (TDCS) dilaporkan dapat memperbaiki status fungsional pasien stroke melalui modulasi eksitabilitas sirkuit kortikal. Namun sebagian besar penelitian ini melibatkan partisipan dalam jumlah kecil dan hanya mengevaluasi efek jangka pendek. Sehingga bukti yang ditunjukkan masih terbatas dan belum dapat merekomendasikan pemakaiannya sebagai terapi rutin pada pasien VCI.22
Intervensi non farmakologi lainnya yang juga mendapat perhatian secara ilmiah adalah terapi akupunktur dan rehabilitasi fisik. Suatu studi meta analisis memperlihatkan efek potensial akupunktur terhadap gangguan kognisi pasien pasca stroke meskipun masih membutuhkan rancangan penelitian yang lebih baik di masa mendatang.23 Fisioterapi dan terapi okupasi harus berbasis pada bukti dan mempertimbangkan dampak gangguan kognitif terhadap kemampuan berjalan, jatuh, dan aktivitas fungsional harian. Hal ini terbukti memberi efek positif pada fungsi kognitif dan kemampuan melakukan aktivitas sehari-hari pada lansia dengan VaD dan AD. Bukti baru dengan neurorobotic dan exergaming technology (video games) juga memberikan hasil yang menjanjikan terutama untuk memperbaiki kepatuhan rehabilitasi kognitif.24
DAFTAR PUSTAKA
1. Radford, JG. Vascular Cognitive Impairment in Dementia : Continuum Lifelong Learning in Neurology. American Academy of Neurology. 2019. 25;1
2. McKevitt C, Fudge N, Redfern J, Sheldenkar A, CrichtonS, Rudd AR, Forster A, Young J, Nazareth I, Silver LE, Rothwell PM, Wolfe C. Self-Reported Long-Term Needs After Stroke. Stroke. 2011;42:1398-1403.
3. Bordet R, Ihl R, Korczyn AD, Lanza G, Jansa J, Hoerr Rand Guekht A.2017. Towards the concept of disease-modifier in post-stroke or vascular cognitive impairment: a consensus report. BMC Medicine 15:107
4. Mijajlovic MD, Pavlovic A, Brainin M, et al. 2017. Post-stroke dementia – a comprehensive review. BMC Medicine. 15: 11.
5. Danovska M, Stamenov B, Alexandrova M, Peychinska D. 2012. Post stroke cognitive impairment phenomenology and prognostic factor. Journal of IMAB-Scientific papers.
Vol 18 (3)
6. Jellinger KA. 2013. Pathology and pathogenesis of vascular cognitive impairment a critical update. Frontiers in Aging Neuroscience. 17 (5):1-19
7. Al-Qazzaz NK, Ali SH, Ahmad SA, Islam S, Mohamad K. Cognitive impairment and memory dysfunction after a stroke diagnosis: a post-stroke memory assessment.
Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2014.10 1677–1691
8. Pendlebury ST, Rothwell PM. 2009. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 8:1006-18
9. Baumgart, HM Snyder, MC Carrio, S.Frazio, Summary of the evidence on modifiable risk factors for cognitive decline and dementia : a population-based prospective, Alzheimer’s dementia.11(2015)718-726.
10. Brucki SMD, Ferraz AN, de Freitas GR, MassaroAR, Radanovic M, Schultz RR and Working Group on Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia of the Brazilian Academy of Neurology. Treatment of vascular dementia. Recommendations of the Scientific Department of Cognitive Neurology and Aging of the Brazilian Academy of Neurology. Dement Neuropsychol. 2011;5(4):275-287
11. Román GC1, Salloway S, Black SE, Royall DR, Decarli C, Weiner MW, Moline M, Kumar D, Schindler R, Posner H. Randomized, placebo-controlled, clinical trial of donepezil in vascular dementia: differential effects by hippocampal size. Stroke. 2010 Jun;41(6):1213-21. Dichgans M1, Markus HS, Salloway S, Verkkoniemi A, Moline M, Wang Q, Posner H, Chabriat HS.Donepezil in patients with subcortical vascular cognitive impairment:a randomised double-blind trial in CADASIL. Lancet Neurol. 2008 Apr;7(4):310-8.
12. Ballard C1, Sauter M, Scheltens P, He Y, Barkhof F, van Straaten EC, van der Flier WM, Hsu C, Wu S, Lane R. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Curr Med Res Opin. 2008 Sep;24(9):2561-74.
13. Wilcock GK. Memantine for the treatment of dementia. Lancet Neurol. 2003 Aug;2(8):503-5.
14. Alvarez-Sabín J, Santamarina E, Maisterra O, Jacas C, Molina C and Quintana M.
Long-Term Treatment with Citicoline Prevents Cognitive Decline and Predicts a Better Quality of Life after a First Ischemic Stroke Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 390;
15. Chen N, Yang M, Guo J, Zhou M, Zhu C, He L. Cerebrolysin for vascular dementia (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1
16. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, Quesenberry CP Jr, Selby JV. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA.
2009 Apr 15;301(15):1565-72.
17. Matz K, Teuschl Y, Firlinger B, Dachenhausen A, Keindl M, Seyfang L, Tuomilehto J, Brainin M; ASPIS Study Group. Multidomain Lifestyle Interventions for the Prevention of Cognitive Decline After Ischemic Stroke: Randomized Trial.
Stroke. 2015 Oct;46(10):2874-80.
18. Marzolini S, Oh P, McIlroy W, Brooks D. The effects of an aerobic and resistance exercise training program on cognition following stroke.Neurorehabil Neural Repair.
2013 Jun;27(5):392-402. doi: 10.1177/1545968312465192. Epub 2012 Nov 16.
19. Moore SA, Hallsworth K, Jakovljevic DG, Blamire AM, He J, Ford GA, Rochester L, Trenell MI. Effects of Community Exercise Therapy on Metabolic, Brain, Physical, and Cognitive Function Following Stroke: A Randomized Controlled Pilot Trial.
Neurorehabil Neural Repair. 2015 Aug;29(7):623-35.
20. Cicerone KD, Langenbahn DM, Braden C, Malec JF, Kalmar K, Fraas M, Felicetti T, Laatsch L, Harley JP, Bergquist T, Azulay J, Cantor J, Ashman T. Evidence-based cognitive rehabilitation: updated review of the literature from 2003 through 2008. Arch Phys Med Rehabil. 2011 Apr;92(4):519-30.
21. Chang WH, Bang OY, Shin YI, Lee A, Pascual-Leone A, Kim YH. BDNF polymorphism and differential rTMS effects on motor recovery of stroke patients. Brain Stimul. 2014 Jul-Aug;7(4):553-8.
22. Min D, Xu-Feng W. An Updated Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Acupuncture Treatment for Vascular Cognitive Impairment Without Dementia. Curr Neurovasc Res. 2016;13(3):230-8. Review
23. Forbes D, Forbes SC, Blake CM, Thiessen EJ, Forbes S. Exercise programs for people with dementia (Review) CochraneDatabase of Systematic Reviews. 2015; 4
