SYSTEMATIC LITERATURE REVIEW :
POTENSI BUAH DELIMA (Punica granatum L.) TERHADAP KADAR Tumor Necrosis Factor alpha PADA MODEL
RHEUMATOID ARTHRITIS
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
Oleh :
ILMA ZULFA FATMAWATI 21601101019
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM MALANG
2021
viii
RINGKASAN
Ilma Zulfa Fatmawati. Fakultas Kedokteran, Universitas Islam Malang, Februari 2021. Potensi Buah Delima (Punica granatum L.) Terhadap Kadar Tumor Necrosis Factor alpha Pada Model Rheumatoid Arthritis. Pembimbing 1 : Dr. dr.
Doti Wahyuningsih, M.Kes. Pembimbing 2: dr. Reza Hakim, M. Biomed
Pendahuluan : Rheumatoid arthritis (RA) merupakan penyakit autoimun dan inflamasi,yang ditandai dengan nyeri, pembengkakan pada sendi yang dapat menggangu fungsi fisik dan kualitas hidup. RA biasanya menyerang pada lutut, pergelangan dan persendiaan tangan Peningkatan sitokin proinflamasi TNF-α ditemukan pada proses terjadinya RA. Buah delima (Punica granatum l.) diketahui mengandung polifenol yang memiliki efek anti inflamasi. Systematic literature review mengenai mekanisme Punica granatum l. dalam menurunkan TNF-α pada RA belum dilakukan dengan metode ini. Penelitian ini bertujuan untuk mempelajari Punica granatum l. dalam menurunkan kadar TNF-α pada rheumatoid arthritis.
Metode: Systematic Literature Review. Data penelitian dikumpulkan melalui Pubmed, Pubmed Central, dan Google Scholar berdasarkan kata kunci ―Punica granatum l.‖, ―TNF-α‖, dan ―rheumatoid arthritis”. Sepuluh artikel memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi ditetapkan untuk ditelaah.
Hasil: Dari sepuluh jurnal yang terpilih menyebutkan bahwa buah dan kulit delima (Punica granatum L.) serta kandungan polifenol yang ada didalamnya seperti ellagic acid, urolithin A, rosmarinic acid mampu menghambat sitokin proinflamasi TNF-α pada kondisi rheumatoid arthritis. Penekanan sintesis TNF-α melalui penghambatan jalur NF-kB.
Kesimpulan : Berdasarkan systematic literature review disimpulkan bahwa buah dan kulit Punica granatum l. serta kandungan polifenol yang ada didalamnya seperti ellagic acid, urolithin A, rosmarinic acid mampu menghambat sitokin proinflamasi TNF-α pada kondisi rheumatoid arthritis. Penekanan sintesis TNF-α melalui penghambatan jalur NF-kB. Selain itu, pemberian Punica granatum l.
ix
juga mampu menurunkan IL-6, IL-1β, NF-kB, P13k, collagen type II, PGE-2, MMp-2, MMP-9, COX-2, MDA, WBC, IL-17, IL-10, IFN-γ, TGF-β dan caspase- 3.
Kata Kunci: Punica granatum, Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α), Rheumatoid Arthritis
x
SUMMARY
Ilma Zulfa Fatmawati. Faculty of Medicine, Islamic University of Malang, February 2021. Systematic Literature Review: The Effects of Pomegranate (Punica granatum L.) on Levels of Tumor Necrosis factor Alpha in Rheumatoid Arthritis. Supervisor 1: Dr. dr. Doti Wahyuningsih, M.Kes. Supervisor 2: dr. Reza Hakim, M. Biomed
Introduction : Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune and inflammatory disease, which is characterized by pain, swelling in the joints that can interfere with physical function and quality of life. RA usually affects the knees and joints of the hands. Pomegranate (Punica granatum L.) contains polyphenol that has been proved to have an anti-inflammatory property. Systematic literature review of mechanism Punica granatum L. on decreasing TNF-α in rheumatoid arthritis condition have not been studied yet. The aim of this study is to learn of Punica granatum L. on decreasing TNF-α level in rheumatoid arthritis.
Method: Systematic literature review. Data were collected from Pubmed, Pubmed Central and Google Scholar using ―Punica granatum L.‖ ―TNF- α‖
―Rheumatoid Arthritis‖ as the keyword. Ten articles according to the inclusion and exclusion criteria were chosen to be reviewed
Result: Ten chosen articles were proven that pomegranate peel and fruit along with its polyphenols such as ellagic acid, urolithin A, rosmarinic acid have the ability to decrease proinflammatory cytokines TNF-α in rheumatoid arthritis.
Synthesis of TNF-α suppression via inhibition of the NF-kB pathway.
Keyword: Punica granatum, Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α), Rheumatoid arthritis
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit autoimun dan inflamasi, yang ditandai dengan nyeri, pembengkakan pada sendi yang dapat menggangu fungsi fisik dan kualitas hidup. RA biasanya menyerang persendian pada pergelangan tangan, tangan dan lutut (Bullock et al., 2018). Nyeri sendi masih menjadi keluhan di kalangan orang tua. Gejala akan bersifat progresif, keluhan terjadi perlahan dan lama kelamaan akan memburuk (Lespasio et al, 2017). Prevalensi usia pada pasien RA yaitu 70-79 tahun dengan perkiraan prevalensi 0,65%. Secara keseluruhan, 60,8% dan 7,0% pasien RA masing masing pada usia ≥65 tahun dan
≥85 tahun (Nakajima et al., 2020). Menurut Riskesdas (2018) angka penderita RA diIndonesia mencapai 7,30%. Seiring bertambahnya angka penderita RA di Indonesia justru tingkat kesadaran rendah dan salah pengertian tentang RA ini cukup tinggi. Kondisi inilah menjelaskan bahwa kurangnya pengetahuan masyarakat Indonesia khususnya penderita mengenai penyakit RA (Safiri et al., 2017).
Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) merupakan sitokin pro-inflamasi yang berperan pada terjadinya OA. Kedua sitokin ini menginduksi nitric oxide sintase (iNOS), sehingga meningkatkan nitric oxide (NO) untuk kemudian menstimulasi terjadinya apoptosis kondrosit. Tumor necrosis factor alpha dihasilkan terutama oleh makrofag sinovial, yang secara langsung berkontribusi pada proses inflamasi akut & kronik (Rasheed et al, 2010; Christy, 2014).
2
Prinsip pengobatan RA saat ini berfokus pada manajemen gejala dan modifikasi gejala penyakit. Pedoman saat ini merekomendasikan terapi disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) seperti metrotrexate, leflunomide dan hydroxychloroquine. Kortikosteroid adalah obat antiinflamasi yang efektif yang dapat berkontribusi pada penyakit. Namum, perlu dipertimbangkan terhadap efek sampingnya.
Punica granatum atau pomegranate (delima) telah dibuktikan memiliki sifat anti inflamasi. Kulit, biji ataupun sari dari buah delima banyak menjadi perhatian para peneliti sebelumnya yang membahas tentang kandungan senyawa yang mampu menghambat TNF-α. (Xu et al, 2017). Ellagic acid pada Punica granatum memiliki aktivitas esterogenik dengan menginduksi nodul mineralisasi pada sel osteoblas. Kulit Punica granatum juga mempunyai efek meningkatkan kadar fosfor dan osteoblas pada kondisi arthritis (Shaygannia et al, 2016).
. Pada metode SLR dilakukan review dan identifikasi artikel jurnal secara sistematis. Systematic Literature Review (SLR) ialah suatu metode atau cara yang digunakan untuk mengidentifikasi dan menilai temuan pada suatu topik penelitian untuk menjawab research question yang sesuai dengan langkah dan protokol.
Peneliti tertarik ingin mengkaji lebih dalam mengenai buah delima (Punica granatum) dalam menurunkan TNF-α pada model penyakit rheumatoid arthritis yang belum banyak dilakukan telaah. Oleh sebab itu, peneliti ingin melakukan Systematic Literature Review (SLR) atau studi tinjauan pustaka sistematis untuk mengkaji lebih dalam potensi buah delima dalam menghambat TNF-α pada rheumatoid arthritis dari berbagai jurnal hasil penelitian yang relevan.
3
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan studi systematic literature review, bagaimana efek buah delima (Punica Granatum) terhadap Tumor necrosis factor alpha (TNF- α) pada terjadinya rheumatoid arthritis ?
1.3 Tujuan Penelitian
Mengetahui efek buah delima (Punica Granatum) terhadap Tumor necrosis factor alpha (TNF- α) pada kondisi rheumatoid arthritis dengan metode Systematic Literature Review (SLR).
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Teoritik
Systematic literature review diharapkan dapat memberikan dasar teoritis pemanfaatan buah delima (Punica granatum) terhadap kadar Tumor necrosis factor alpha (TNF- α) pada penyakit rheumatoid arthritis yang dihimpun dari berbagai literatur yang relevan.
1.4.2 Manfaat Praktis
Systematic literature review ini diharapkan dapat menjadi dasar ilmiah penggunaan buah delima (Punica granatum) sebagai obat bagi penyakit rheumatoid arthritis yang patofisiologinya melibatkan proses inflamasi dan mengakibatkan peningkatan kadar tumor necrosis factor alpha.
43
BAB VII PENUTUP
7.1 Kesimpulan
Berdasarkan studi pustaka systematic literature review yang telah dilakukan, buah dan kulit Punica granatum l. serta kandungan polifenol yang ada didalamnya seperti ellagic acid, urolithin A,rosmarinic acid mampu menghambat sitokin proinflamasi TNF-α. Polifenol yang terkandung pada buah delima mampu menekan produksi p38-MAPK dan NF-kB yang berhubungan dengan pembentukan TNF-α. Sehingga kandungan pada buah delima mampu menurunkan kadar TNF-α dan mengurangi terjadinya inflamasi.
7.2 Saran
Penelitian ini menyarankan hal-hal berikut untuk menunjang penelitian selanjutnya guna pengembangan dan kemajuan ilmu pengetahuan:
1. Melakukan penelitian lanjutan untuk mengetahui mekanisme Punica granatum l. dalam menghambat TNF-α dengan metode in-silico.
2. Melakukan penelitian lanjutan tentang Punica granatum l. dalam menghambat TNF-α pada manusia untuk mengetahui kecocokan hasil dengan penelitian in-vivo dan in-vitro.
44
DAFTAR PUSTAKA
Abbasy,0I. 2015. Tak Makan Buah Delima? Rugilah, Sebab Ini Rahsianya.
Available from http://mforum.cari.com.my/portal.php?mod=view&aid=
22930. Accessed: Juni 11th, 2020.
Allam G, Mahdi EA, Alzahrani AM, Abuelsaad AS. 2015. Ellagic acid alleviates adjuvant induced arthritis by modulation of pro- and anti-inflammatory cytokines. Cent Eur J Immunol
Arab Hany , Amany M. Gad, Ebtehal Mohammad Fikry, Ahmed H. Eid. 2019.
Ellagic acid attenuates testicular disruption in rheumatoid arthritis via targeting inflammatory signals, oxidative perturbations and apoptosis.
Life Science. pp. 132–138.
Bassiri-Jahromi S. 2018. Punica granatum (Pomegranate) activity in health promotion and cancer prevention, Oncol Rev.
Burrage PS, Mix KS, and Brinckerhoff CE. 2006. Matrix metalloproteinases:
role in arthritis, Front Biosci. PMID: 16146751.
Carmona, J. U. and Robles, M. P. 2016. Pathophysiology of Osteoarthritis, Compendium Equine. pp. 28-40.
Chen, L., Deng, H., Cui, H., Fang, J., Deng ,J., Li, Y. 2011. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs. Oncotarget ; 9(6): 7204-7218.
Christy L. 2014. Structure and Function of the Muschuloseletal System, dalam
45
McCance, K.L. dan Huether S. E. Pathophysiology: The Biology Basic for Disease in Adults and Children 7th ed Canada: Elsevier.
Costantini, S., Rusolo, F., De Vito, V., Moccia, S., Picariello, G., Capone, F., Guerriero, E., Castello, G., & Volpe, M. G. 2014. Potential anti inflammatory effects of the hydrophilic fraction of pomegranate (Punica granatum L.) seed oil on breast cancer cell lines. Molecules (Basel, Switzerland),19(6),8644–8660.
Dussossoy, E. Brat, P. Bony, E. Boundard, F Poucheret, P. Mertz, C. Giaimis, J.
Michel A. 2011. Characterization, antioxidative and anti inflammatory effects of Costa Rican noni juice (Morinda citrifolia L.), J Ethnopharmacol.
Felson D.T. 2011. Osteoartritis, in Harrison’s Principles of Internal Medicine 18th ed. New York : The McGrawl – Hill Companies.
Fikri EM, Gad AM, Eid AH, Arab HH. 2019. Caffeic acid and ellagic acidameliorate adjuvant-induced arthritis in rats via targeting inflammatory signals, chitinase-3-like protein-1 and angiogenesis.
Biomed Pharmacother.
Gautam RK, Gupta G, Sharma S, Hatware K, Patil K, Sharma K, Goyal S, Chellappan DK, Dua K.2019. Rosmarinic acid attenuates inflammation in experimentally0induced arthritis in0Wistar rats,using0Freund's complete0adjuvant. Int J Rheum Dis. (7):1247-1254. PMID: 31155849.
Horiuchi T, Mitoma H, Harashima S, Tsukamoto H, Shimoda T.2010.
46
Transmembrane TNF-alpha: structure, function and interaction with anti-TNF agents. Rheumatology (Oxford). 49(7):1215-1228.
Huang M, Wu K, Zeng S, Liu W, Cui T, Chen Z, Lin L, Chen D, Ouyang H.
2021. Punicalagin Inhibited Inflammation and Migration of Fibroblast- Like Synoviocytes Through NF-κB Pathway in the Experimental Study of Rheumatoid Arthritis. J Inflamm Res. ;14:1901-1913.
Karwasra Ritu, Surender singh, Deeksha Sharma, Shivkant Sharma, Nitin Sharma, Kushagra Khanna. 2019. Pomegranate supplementation attenuates inflammation, joint dysfunction via inhibition of NF‐κB signaling pathway in experimental models of rheumatoid arthritis. Journal of Food Biochemistry.
Lespasio, M. J., Piuzzi, N. S., Husni, M. E., Muschler, G. F., Guarino, A., &
Mont, M. A. 2017. Knee arthritis: A Primer, The Permanente journal.
Liu Q, Tang G-Y, Zhao C-N et al. (2019) Antioxidant Activities, Phenolic Profiles, and Organic Acid Contents of Fruit Vinegars. Antioxidants.
Manara, M. and Sinigaglia, L. 2015. Bone and TNF in rheumatoid arthritis : clinical implications. RMD Open, pp. 1–6.
Marhari, O.Y., dan Dewi, K. 2014. Khasiat Ajaib Delima. Penerbit Padi. Jakarta Timuro
Mo J, Panichayupakaranant P, Kaewnopparat N, Nitiruangjaras A, Reanmongkol W. 2013. Topical0anti-inflammatory and0analgesic activities of standardized pomegranate rind extract0in comparison with its marker compound ellagic acid in vivo. J Ethnopharmacol ;148(3):901-8. PMID:
47
23743057.
Nursalam. 2013. Populasi dan Sampel, dalam Konsep Penerapan Metode Penelitian Ilmu Keperawatan 3th ed. Jakarta: Salemba Medika.
Okoli, C., & Schabram, K. 2010. A Guide to Conducting a Systematic Literature Review of Information Systems Research. SSRN Electronic Journal.
Pangemanan, D. H. C. and Marunduh, S. R. 2015. Profil Tumor Necrosis Factor ( Tnf-Α) Berdasarkan Indeks Massa Tubuh (Imt) Pada Mahasiswa Fakultas Kedokteran Unsrat Angkatan 2014, Jurnal e-Biomedik (e-BM) vol 3, no 2.
Pinheiro, Aruana Joaquim Matheus Costa Rodrigues et al. 2018. Punica granatum L. Leaf Extract Attenuates Lung Inflammation in Mice with Acute Lung Injury. Journal of immunology research.
Russo, C. and Polosa, R. 2005. TNF- α as a promising therapeutic target in chronicasthma : a lesson from rheumatoid arthritis, Clin Sci (Lond).
Shaygannia, E. Bahmani M, Zamanzad B, Rafieian-Kopaei M. 2016. A Review Study on Punica granatum L, J Evid Based Complementary Altern Med.21(3), pp. 221–227.
Shukla M, Gupta K, Rasheed Z, Khan KA, Haqqi TM. 2008. Consumption of hydrolyzable tannins-rich pomegranate extract suppresses inflammation and joint damage in rheumatoid arthritis. Nutrition. 24(7-8):733-43
48
Tang X, Pikal M. 2014. Design of Freeze- Drying Processes for Pharmaceuticals:
Practical Advice. Pharmaceutical Research ;21(2):191-200.
Waghulde, S.; Bhopi, S.; Ghude, T.; Gotarane, R.; Kale, M. 2019. Comparative Anti-Inflammatory Activity of Aril Extracts of Punica granatum Fruits.
Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry. pp. 2–7.
Wahyuningsih D, Annisa Amilia, Meilano Setiawan Amiruddin, Asri Cahyaningrum, Laili Chinthianur Kurniasari. 2019. The Prophylactic Effects of Pomegranate Peel in a Rat Model of Rheumatoid Arthritis:
Study on Arthritis Score and Expression of Inflammatory Markers.
Journal of Tropical Life Science. Vol. 10, No. 1, 57 – 66
Wang, Tao He, Zhiming Li, Shujun Gai. 2019. Effect of ethanol extract of Punica granatum L against Freund’s complete adjuvant-induced arthritis in rats.
Tropical Journal of Pharmaceutical Researc.
Wu, Y., Goh, E. L., Wang, D., & Ma, S. (2018). Novel treatments for arthritis: an update. Open access rheumatology : research and reviews, 10, 135–140.
Xu, J., Zhao, Y. and Aisa, H. A. 2017.Anti-
inflammatory0effect0of0pomegranate0flower0macrophages,Pharmaceuti cal Biology. Informa Healthcare USA, pp. 2095–2101.
Zarfeshany,Asgatry S, Javanmmard SH. 2014. Potent0health effectts of pomegranatee, Adv Biomed Res.
49
Zhao, Y., Liu, B., Liu,.j. 2014. Estabblishment of a Surgicaly-inducet Model in Mice to Investigated the Protectived Role of Progranulint in artritis.
Journal of Visualized Experiment
