Pada trombositemia esensial, beberapa klon JAK2-V617F terdapat pada sebagian besar pasien mutan-positif: paradigma penyakit baru
Pada trombositemia esensial (ET), mutasi Mutasi JAK2-V617F biasanya terbatas ke subpopulasi neutrofil dan trombosit
memungkinkan, dan produksi JAK2 tipe liar (WT) trombosit tidak ditekan. Tidak bermutasi
Oleh karena itu, sel prekursor mungkin, oleh karena itu, dapat ditunda tible untuk akuisisi mutasi JAK2 lebih lanjut
tions. Kami menggunakan nukleotida tunggal yang umum polimorfisme (SNP) dalam pengkodean JAK2
urutan ke alel genotipe V617F yang di
dipertahankan baik dengan pembatasan spesifik alel enzim pencernaan (RED) atau dengan kloning. Kedua Alel SNP terdeteksi pada mutan JAK2-
alel positif dari neutrofil dari 10 dari
11 pasien ET yang diteliti menggunakan RED dibandingkan dengan 0 dari 5 dengan polisitemia vera. Ini
Hasil ini dikonfirmasi dalam produk kloning dari 5 pasien ET dan menunjukkan terjadinya terjadinya setidaknya 2 mutasi JAK2 yang terpisah terpisah pada sebagian besar pasien ET yang diinvestigasi.
terjaga keamanannya.
Pada pasien ET lebih lanjut, mutan JAK2 mutan- koloni eritroid positif dengan salah satu
Alel X yang tidak aktif terdeteksi, menunjukkan bahwa menunjukkan bahwa mereka tidak mungkin muncul dari a prekursor klonal yang umum. Hasil ini
menunjukkan bahwa setidaknya 2 JAK2 independen V617F yang independen umumnya terjadi pada pasien ET tents, dan mereka mungkin muncul pada poliklonal latar belakang. Kehadiran mutasi JAK2 yang
mutasi pada pasien ET tidak boleh, oleh karena itu, tidak boleh disamakan dengan penyakit ganas.
Introduction
Trombositemia esensial (ET) adalah mieloproliferatif kronis
gangguan (MPD) yang ditandai dengan produksi berlebih yang terus-menerus trombosit tanpa adanya penyebab trombositosis yang dapat dikenali
seperti peradangan kronis, penyakit nonhematologis yang terjadi bersamaan nancy, atau MPD lain (misalnya, leukemia mieloid kronis, polisitemia
mia vera [PV], atau mielofibrosis primer). Biasanya merupakan kelainan yang lamban dengan insiden transformasi yang rendah menjadi leukemia akut
kecuali jika agen terapi leukemogenik digunakan. Kematian
dari penyakit ini juga rendah dan ketika kematian yang berhubungan dengan penyebabnya
kematian yang berhubungan dengan penyebabnya, biasanya disebabkan oleh peristiwa trombotik.1 Studi yang menggunakan pola inaktivasi kromosom X (XCIP)
telah menunjukkan bahwa ET adalah kondisi yang heterogen.2-5 Dalam beberapa Dalam beberapa kasus, semua sel mieloid darah dan sumsum tulang adalah monoklonal, dengan jelas menunjukkan bahwa penyakit ini muncul dari sel induk myeloid yang sama.
sel punca myeloid. Dalam kasus lain, XCIP adalah poliklonal dan ini ini biasanya tetap stabil selama bertahun-tahun.6,7 Kehadiran a XCIP nonklonal tidak, bagaimanapun, mengecualikan keberadaan a
klon kecil, atau terkadang berukuran sedang, dalam latar belakang poliklonal tanah, meskipun mengapa klon yang bermutasi harus memperbesar ke tertentu ukuran dan kemudian tetap stabil tidak sepenuhnya jelas.
Mutasi Val617Phe pada gen JAK2 (JAK2-V617F) telah
telah diidentifikasi pada sebagian besar kasus PV.8-11 Mutasi menyebabkan aktivasi konstitutif JAK2 dan peningkatan sensitivitas
nenek moyang eritroid terhadap eritropoietin (Epo).12 Saat massa sel darah merah meningkat, sensor oksigen mematikan produksi Epo oleh ginjal dan,
di bawah kondisi Epo yang rendah, hanya sel yang bermutasi JAK2 yang dapat
berkembang biak. Akibatnya, mereka dengan cepat melampaui sel-sel yang tidak bermutasi sel. Mutasi JAK2-V617F juga ditemukan di sekitar
setengah dari kasus ET.8-11 Namun, meskipun mutasi itu kadang-kadang ada di semua sel mieloid di ET dan XCIP sepenuhnya klonal (mirip dengan PV), lebih sering mutasi JAK2- Mutasi JAK2- V617F hanya ada pada subpopulasi neutrofil dan trombosit, dan XCIP pada pasien mutan-positif ini adalah sering kali nonklonal.
Selain itu, tingkat mutan JAK2-V617F dapat tetap stabil
selama bertahun-tahun.7,15 Kami baru-baru ini menyarankan16 bahwa JAK2 produksi trombosit tipe liar (WT) tidak ditekan oleh
kehadiran trombosit mutan-positif JAK2 di ET karena, al
meskipun regulator trombopoietin mereka sebagian besar dikendalikan oleh konsumsi organ, tingkat trombopoietin tetap normal atau
bahkan meningkat di ET meskipun massa trombosit meningkat.17-19 Dengan Populasi sel JAK2 WT yang tidak tertekan oleh kehadiran JAK2
klon mutan, akan ada peluang untuk mutasi JAK2 lebih lanjut
mutasi lebih lanjut muncul dalam sel-sel yang tidak bermutasi ini, dan ini mungkin sangat mungkin terjadi jika beberapa individu secara genetik cenderung
untuk mengembangkan ET seperti yang disarankan oleh beberapa penelitian.20-22 Kehadiran lebih dari satu klon JAK2 mutan tidak akan mudah terlihat sebagai
urutan JAK2 di kedua klon akan identik. Kami memiliki,
Oleh karena itu, kami telah memanfaatkan polimorfisme nukleotida tunggal yang sering phism (SNP) dalam ekson 19 dari gen JAK2 untuk memastikan apakah
Mutasi JAK2-V617F dapat ditemukan pada kedua salinan kromosom di pasien ET yang sama, yang menunjukkan adanya setidaknya 2
Peristiwa mutasi JAK2 yang terpisah. Hasilnya menunjukkan bahwa ini sering terjadi sering terjadi, yang mengindikasikan paradigma baru untuk penyakit ini.
Metode
Pasien dan sample
Total, 111 patients with ET, 30 JAK2-V617F–positive PV patients, and 114 hematologically normal controls were investigated. Peripheral blood
neutrofil, sel T (CD3), dan trombosit dimurnikan seperti yang dijelaskan sebelumnya dijelaskan sebelumnya.4 Sel CD34 sumsum tulang dimurnikan menggunakan CD34 Microbead Kit (Miltenyi Biotec) sesuai dengan petunjuk dari produsen. DNA dan RNA disiapkan seperti yang dijelaskan sebelumnya. 4 DNA pelengkap (cDNA) dibuat dari sekitar 1 g RNA menggunakan SuperScript III
Supermix Sintesis Untai Pertama (Invitrogen) sesuai dengan petunjuk pabrik.
er sesuai dengan instruksi pabrik. Persetujuan untuk penelitian ini diberikan oleh Komite Etika Penelitian
Komite Etika Penelitian Multisenter London dan persetujuan pasien diperoleh sesuai dengan Deklarasi Helsinki.
Mutasi JAK2 dan analisis SNP
Skrining JAK2-V617F dan kuantifikasi tingkat mutan. DNA
diskrining untuk mengetahui adanya mutasi G-ke-T pada ekson 14 gen JAK2
seperti yang dijelaskan sebelumnya menggunakan reaksi berantai polimerase (PCR) dengan primer di sini disebut 14 (MM) F dan 14R, diikuti dengan pencernaan dengan AflIII
(New England Biolabs) untuk membedakan antara alel WT (G) yang dipotong oleh AflIII dan alel mutan (T) yang tetap tidak tercerna.7 Urutan primer disediakan dalam Tabel tambahan 1 (tersedia di situs web Blood; lihat lihat tautan Bahan Tambahan di bagian atas artikel online). Kuantifikasi
Pengukuran tingkat mutan JAK2-V617F dilakukan seperti yang telah dijelaskan sebelumnya.7 Genotipe SNP JAK2. Sampel DNA dari sel T pasien ET
disaring untuk SNP A / G SNP rs2230724 yang identik di ekson 19 dari
Gen JAK2 menggunakan PCR dengan primer di intron yang mengapit (19F dan 19R) diikuti oleh pencernaan BstNI (New England Biolabs; Gambar 1A). Untuk
Untuk alel A, produk tetap tidak tercerna (214 bp), sedangkan alel G direduksi menjadi 2 fragmen 121 dan 93 bp. Untuk analisis cDNA,
ekson 18 hingga 20 diamplifikasi menggunakan primer 18F dan 20R dan dicerna dengan BstNI. Ukuran fragmen untuk alel A adalah 235 bp (belum dipotong) dan untuk Alel G, 127 - 108 bp.
Genotipe SNP spesifik alel mutan
Prosedur untuk menentukan genotipe alel mutan JAK2-V617F pada pasien mutan-positif yang heterozigot untuk SNP diuraikan dalam Gambar 1B dan rincian metode diberikan dalam materi tambahan.
Secara singkat, produk 798-bp dari ekson 14 hingga 20 yang mencakup ekson 14 mutasi dan SNP ekson 19 pertama kali diamplifikasi dari cDNA menggunakan primer 14 (MM) F dan 20R. Produk dicerna dengan BsaA1, yang akan memotong
sekali di WT tetapi tidak pada alel mutan. Pencernaan AflIII tidak dapat digunakan di sini karena itu memotong di tempat lain di dalam produk panjang penuh. Pencernaan itu kemudian
digunakan sebagai templat untuk putaran kedua PCR ekson 14 hingga 20 seperti sebelumnya dan produk disaring untuk status mutan JAK2-V617F (PCR dengan primer
14 (MM) F dan 15R ditambah pencernaan AflIII) dan genotipe SNP ekson 19 (PCR dengan primer 18F dan 20R ditambah pencernaan BstNI) yang sesuai.
Dalam kasus tertentu, produk yang diperoleh dari putaran pertama ekson 14
hingga 20 PCR dimurnikan dengan gel kemudian dikloning (kit kloning TOPO TA; Invitrogen).
Status mutan JAK2-V617F dari masing-masing klon ditentukan dengan PCR dengan primer 14 (MM) F dan 15R diikuti oleh pencernaan AflIII. Untuk mutan- Untuk klon positif mutan, genotipe SNP ditentukan seperti sebelumnya.
Genotipe unit pembentuk ledakan eritroid darah tepi Sel mononuklear dimurnikan dari darah tepi dengan Ficoll-
Sentrifugasi densitas hipaque dan dikultur pada kepadatan 1 hingga 2 10 5 / mL dalam media MACS HSC-CFU lengkap dengan Epo (Miltenyi
Biotec) pada suhu 37°C dalam 5% CO 2 . Unit pembentuk ledakan eritroid individu (BFU-Es) dipanen pada hari ke-14, dan DNA diekstraksi (bahan
bahan dan metode) dan disaring untuk keberadaan
Mutasi JAK2-V617F dengan PCR dengan primer ekson 14 (MM) F dan 14R diikuti dengan pencernaan AflIII. Koloni positif mutan kemudian dianalisis
dianalisis menggunakan analisis reseptor androgen manusia (HUMARA) seperti yang telah dijelaskan sebelumnya.
sebelumnya, kecuali bahwa hanya 24 siklus amplifikasi yang digunakan.
HASIL
Genotipe SNP dari alel mutan JAK2-V617F
Pasien ET. Dari 111 pasien ET yang diteliti, 39 (35%) adalah SNP genotipe AA, 55 (50%) AG, dan 17 (15%) GG. Hasil-hasil ini adalah sebanding dengan genotipe SNP dari 114 hematologi
kontrol normal (29% AA, 50% AG, 21% GG). MUTASI JAK2-V617F terdeteksi pada 43 (39%) pasien ET, dan dari jumlah tersebut,
16 (37%) adalah SNP genotipe AA, 23 (53%) AG, dan 4 (9%) GG.
RNA neutrofil tersedia dari 11 dari 23 pasien ET yang keduanya positif mutan JAK2-V617F dan heterozigot SNP.
Tingkat mutan V617F, yang diukur dalam DNA neutrofil, bervariasi antara 11% dan 100%. Genotipe SNP dari mutan V617F-
membawa alel dalam cDNA dari 11 pasien ini ditentukan oleh metode PCR-pencernaan enzim restriksi PCR-PCR di mana PCR produk PCR dari alel WT dipotong oleh pencernaan dengan BsaAI dan
Oleh karena itu, tidak diamplifikasi ulang dalam putaran kedua PCR. Secara keseluruhan pasien, amplifikasi ulang hanya mutan-positif, bukan WT, alel
dikonfirmasi oleh PCR ekson 14 dan pencernaan AflIII (Gambar 2A).
Genotipe SNP dari produk PCR putaran kedua dari 10 dari
11 pasien menunjukkan campuran alel A dan G (Gambar 2B) dengan hanya 1 pasien (pasien 1, jalur 3) yang hanya menunjukkan alel A; pasien ini memiliki tingkat mutan relatif 100%, konsisten dengan hilangnya
heterozigositas pada kromosom 9 (9pLOH). Alel A: G relatif bervariasi pada 10 pasien (Tabel 1). Hal ini menunjukkan bahwa Mutasi JAK2 hadir pada kedua kromosom di sebagian besar pasien yang diteliti.
Untuk memastikan bahwa hasil ini bukan karena BsaAI yang tidak lengkap pencernaan produk PCR WT, yang akan meniru mutan
produk, produk PCR panjang penuh yang mencakup mutasi V617F dan SNP (ekson 14-20) dikloning menggunakan cDNA neutrofil dari 5 pasien ini. Klon dipanen dan disaring terlebih dahulu
untuk mengetahui adanya mutasi V617F menggunakan PCR ekson 14 (primer 14 (MM) F dan 15R) ditambah pencernaan AflIII (Gambar 1B). Klon
hanya menunjukkan produk mutan positif V617F, yang dikecualikan
kemungkinan kontaminasi dengan klon WT, kemudian diidentifikasi genotip SNP-nya.
Antara 29 dan 33 klon mutan-positif V617F dibuat genotipe dari setiap sampel. Dalam setiap kasus, kedua klon alel A dan alel G terdeteksi (Tabel 1, pasien 7-11). Dalam 3 kasus, mayoritas
klon memiliki alel A (82%, 76%, dan 77% dari klon, masing-masing, di pasien 7, 9, dan 10).
Dalam satu kasus, klon A dan G adalah
kira-kira sama (pasien 8, 41% klon A), dan dalam
kasus yang tersisa ada lebih banyak klon G (pasien 11, 23% klon A).
klon G). Sampel trombosit dari 2 pasien memberikan hasil yang sebanding dengan sampel neutrofil, masing-masing 82% dan 78% klon alel A,
pada neutrofil dan trombosit dari pasien 7, dan 77% dan 72%, masing-masing, dari pasien 10. Sampel neutrofil diambil dari
pasien yang sama dengan jarak 23 bulan (pasien 10) dianalisis dan diberikan hasil yang sebanding dengan 77% dan 87% klon alel A, masing-masing.
RNA dari sampel CD34 sumsum tulang yang dimurnikan juga tersedia dari pasien ini dan memberikan hasil yang serupa dengan sampel neutrofil (78% klon alel A).
Analisis alel X dari BFU-E mutan positif JAK2
Sampel darah tepi segar tersedia pada pasien V617F pasien ET mutan-positif yang tidak informatif untuk ekson 19 SNP. Pasien tersebut memiliki XCIP poliklonal oleh HUMARA (31%: 69% untuk alelnya masing-masing 278 bp dan 281 bp, di baik neutrofil dan sel T) dan tingkat mutan JAK2 sebesar 16% di
DNA neutrofil. Sel mononuklear yang dimurnikan dari pasien ini adalah dikultur dalam kondisi yang mendukung pembentukan koloni eritroid
pembentukan koloni eritroid. Secara keseluruhan, 58 individu BFU-E dipanen dan produk PCR yang baik
produk PCR yang baik diperoleh dari 47 di antaranya, di mana 13 (28%) adalah V617F mutan positif. Semua koloni heterozigot untuk kehadiran
mutasi. Hasil ini konsisten dengan mutan alel yang diamati tingkat 16%, yang diharapkan akan menimbulkan relatif proporsi 32% sel mutan-positif dalam total populasi.
HUMARA dari 13 koloni mutan-positif V617F memberikan
Produk PCR 278-bp pada 5 (38%) dan produk 281-bp pada 8 (62%), mengkonfirmasikan bahwa mutasi JAK2 telah muncul di lebih dari satu sel dari pasien ini.
Pasien PV. DNA neutrofil dari 30 pasien JAK2-V617F-positif Pasien PV adalah genotipe SNP. Dalam 4 kasus tingkat JAK2-V617F
lebih besar dari 80%, konsisten dengan 9pLOH di sebagian besar sel, dan oleh karena itu ini dikeluarkan. Dari 26 kasus yang tersisa, 10 adalah heterozigot SNP. RNA neutrofil tersedia untuk 5 dari ini dan diselidiki menggunakan PCR-BsaAI pencernaan-PCR
teknik. Hanya 1 alel SNP yang diamati setelah pencernaan di semua 5 kasus.
DISKUSI
Penemuan mutasi JAK2-V617F pada hampir semua kasus
PV mengarah pada asumsi bahwa mutasi tersebut adalah yang utama patogen utama pada kelainan ini. Dalam model murine, transplantasi
transplantasi sel sumsum tulang yang ditransfeksi JAK2-V617F menjadi mematikan tikus yang diiradiasi sudah cukup untuk menimbulkan peningkatan hemato kritis, 8 dan tikus transgenik yang mengekspresikan JAK2-V617F berkembang trombositosis, eritrositosis, atau fenotipe campuran, tergantung
pada tingkat ekspresi gen mutan relatif terhadap gen WT gen.23 Namun, ada beberapa data yang menantang
konsep ini. Pertama, dalam banyak kasus ET positif JAK2-V617F yang berubah menjadi leukemia mieloid akut, ledakan leukemia adalah JAK2-V617F negatif, menunjukkan bahwa mereka muncul dari pra-JAK2- V617F.24,25 Kedua, beberapa kelompok telah melaporkan bahwa dalam beberapa pasien dengan PV positif JAK2-V617F, sebagian dari
Koloni eritroid yang tidak bergantung pada epo memiliki WT JAK2, yang menyiratkan bahwa mutasi JAK2 bukanlah peristiwa yang memulai setidaknya pada pasien ini
pasien.26,27 Ketiga, deskripsi keluarga yang tampaknya memiliki
kecenderungan untuk mengembangkan MPD dan di mana hanya sebagian individu yang terkena dampak memiliki mutasi JAK2-V617F meningkatkan kemungkinan faktor keturunan yang menjadi predisposisi akuisisi
mutasi ini, tetapi itu juga dapat menyebabkan MPD tanpa adanya mutasi. Oleh karena itu, disarankan bahwa mutasi JAK2-V617F adalah peristiwa genetik kedua yang terlibat dalam patogenesis MPD, dan ada beberapa bukti yang mendukung hal ini. Sebagai contoh, beberapa pasien PV dan ET telah dilaporkan memiliki JAK2-
V617F-positif yang lebih kecil daripada populasi mieloid klonal
populasi sebagaimana ditentukan oleh analisis XCIP atau dengan kuantifikasi proporsi sel granulositik yang membawa kromosom
kelainan del20q.28 Selain itu, identifikasi baru-baru ini di beberapa Pasien JAK2-V617F-positif dari mutasi TET2 di JAK2-V617F-
prekursor mieloid negatif menunjukkan bahwa akuisisi TET2
mutasi mungkin mendahului akuisisi JAK2-V617F di setidaknya beberapa Pasien MPD dan, oleh karena itu, menjadi mutasi awal.29
Dalam studi saat ini, genotipe SNP dari JAK2-V617F
alel mutan menunjukkan bahwa setidaknya ada 2 peristiwa mutasi JAK2-V617F pada 10 dari 11 kasus ET yang diteliti. Karena pengujian ini adalah
tergantung pada pencernaan penuh produk PCR WT, dan dapat menyebabkan untuk salah tafsir jika pencernaan tidak lengkap, temuan itu
dikonfirmasi oleh genotipe individu klon positif V617F dari
5 pasien. Tidak mungkin untuk menyatakan secara akurat berapa banyak peristiwa mutasi yang telah terjadi. Pasti lebih dari satu, dan
fakta bahwa kejadian mutasi monoallelic dalam kohort kami adalah
sangat rendah menunjukkan dari statistik Poisson bahwa kemungkinan besar ada lebih dari 2 mutasi independen dalam banyak kasus. Penelitian-penelitian sebelumnya menyelidiki haplotipe atau keberadaan lebih dari satu penanda
pada masing-masing pasien telah memberikan bukti untuk beberapa klon independen.
klon independen dalam sejumlah kasus yang terbatas. Olcaydu et al menunjukkan
menyatakan bahwa pada 3 (2,8%) dari 109 pasien MPD yang tidak ditentukan yang diinvestigasi gated, ada bukti untuk JAK2-V617F yang diperoleh lebih dari satu kali
lebih dari satu kali.
Demikian pula, analisis kelompok besar pasien ET yang tidak
pasien ET yang dipilih menunjukkan bahwa koeksistensi JAK2-V617F dan mutasi sitogenetik atau molekuler spesifik lainnya seperti del20q atau mutasi MPL jarang terjadi, terhitung tidak lebih dari 1% dari pasien dari pasien.31,32 Studi kultur in vitro dari koloni hematopoietik
dari pasien mutan-positif ganda tersebut telah menunjukkan bahwa ini
peristiwa ini dapat terjadi secara terpisah, dengan beberapa klon positif hanya untuk satu atau kelainan lainnya, meskipun dalam beberapa kasus kedua kelainan
terjadi pada klon yang sama.33,34 Selain itu, analisis alel X dari a pasien ET mutan ganda tunggal yang positif menunjukkan bahwa Populasi BFU-E yang membawa mutan JAK2-V617F atau mutan MPL
mengekspresikan alel X yang berbeda, yang menunjukkan peristiwa yang terpisah Data kami melangkah lebih jauh dan menunjukkan bahwa pada sebagian besar pasien ET ada
lebih dari satu, mungkin beberapa, peristiwa JAK2-V617F yang independen
yang independen. Ada kemungkinan bahwa pada pasien seperti itu penyakit ini muncul dari a sel induk tunggal, mungkin setelah mutasi pada gen lain seperti
TET2, dan bahwa mutasi JAK2-V617F berikutnya muncul di
klon yang berubah. Sebagai megakariositik yang bermutasi JAK2-V617F
klon tidak menekan sel yang tidak bermutasi, sel-sel JAK2-WT ini terus membelah dan rentan terhadap JAK2-V617F lebih lanjut yang kemudian juga berkembang secara selektif. Namun, kami data kami juga kompatibel dengan gagasan bahwa mutasi V617F di gen JAK2 mungkin muncul pada latar belakang poliklonal
tanpa peristiwa transformasi sebelumnya, dan model ini didukung oleh
didukung oleh penelitian kami sebelumnya di mana kami telah menunjukkan oleh XCIP analisis bahwa, pada pasien yang hanya subpopulasi mieloid
sel membawa alel JAK2-V617F-positif, sebagian besar sel yang tersisa adalah poliklonal.
Analisis XCIP dari individu
BFU-Es eritroid yang dikultur dari seorang pasien dalam penelitian saat ini adalah sangat informatif dalam hal ini. Pengamatan bahwa
Mutasi JAK2-V617F ditemukan dalam sel yang memiliki kromosom X yang berbeda kromosom yang tidak aktif tidak hanya semakin menegaskan keberadaan
lebih dari satu peristiwa mutasi JAK2-V617F, tetapi juga menunjukkan bahwa dalam hal ini mutasi tidak muncul dalam satu pretransformasi
klon di mana semua sel yang ditransformasi akan memiliki XCIP yang sama.
Dua model yang diusulkan tidak saling eksklusif dalam hal itu
urutan peristiwa yang berbeda dapat terjadi pada pasien yang berbeda. Terlepas dari apakah beberapa mutasi JAK2-V617F
muncul dalam sel yang telah ditransformasi atau pada latar belakang poliklonal, itu adanya mutasi berulang pada gen yang sama meningkatkan
kemungkinan bahwa ada peningkatan kerentanan terhadap mutasi tersebut
tersebut pada beberapa individu. Kerentanan ini mungkin berhubungan dengan cepatnya proliferasi nenek moyang mieloid pada pasien dengan ET. Untuk
Sebagai contoh, ada preseden yang baik dalam limfoma terkait mukosa mas untuk sel-sel yang terus berkembang biak sebagai respons terhadap stimulus eksternal untuk mengalami perubahan sitogenetik klonal.35 Ada ada juga data dari pasien MPD yang menunjukkan bahwa mungkin ada genetik terhadap perkembangan penyakit ini. Keluarga
Penelitian keluarga telah menyiratkan adanya kecenderungan yang dapat diwariskan untuk memperoleh
Mutasi JAK2 pada pasien dengan MPD keluarga,20,22 dan penelitian terbaru oleh 3 kelompok independen menunjukkan hubungan yang kuat antara pengembangan MPD sporadis JAK2-V617F-positif dan a
BEBERAPA KLON JAK2-V617F PADA SEBAGIAN BESAR PASIEN ET 3021DARAH, 1 OKTOBER 2009 VOLUME 114, NOMOR 14
Diunduh dari http://ashpublications.org/blood/article-
pdf/114/14/3018/1486651/zh804009003018.pdf oleh tamu pada tanggal 18 Agustus 2023 haplotipe JAK2 yang spesifik.30,36,37 Sebagai alternatif, mutasi JAK2-V617F
mungkin timbul pada frekuensi yang sama dalam hematopoietik
nenek moyang individu yang sehat tetapi tidak memberikan keuntungan bertahan hidup dibandingkan dengan sel yang tidak bermutasi, sehingga JAK2-V617F-positif
positif tetap kecil dan dengan cepat memudar.
Pada pasien dengan
Pada pasien dengan MPD, adanya lingkungan sumsum tulang yang berubah, apakah karena kelainan yang diwariskan atau didapat, mungkin memberikan keuntungan proliferatif bagi sel-sel yang membawa mutasi ini, dengan demikian memperpanjang kelangsungan hidup mereka.
Temuan kami dalam ET berbeda dengan hasil yang diperoleh dalam 5 pasien PV positif V617F, di mana kami hanya dapat menemukan satu Alel SNP yang terkait dengan mutasi V617F. Meskipun demikian tidak mengecualikan adanya beberapa mutasi V617F di beberapa kasus PV, perbedaan dari ET sangat signifikan (P .001,
Uji eksak Fisher).
Situasi yang kami gambarkan lebih dari satu, mungkin beberapa,
peristiwa mutasi independen yang terjadi pada satu gen dalam ET adalah mirip dengan patogenesis hemoglobin nokturnal paroksismal yang uria, yang dianggap sebagai kelainan sel punca klonal jinak.
Beberapa klon, masing-masing dengan mutasi yang berbeda pada fosfatidil- gen jangkar inositol glycan, terlihat pada beberapa pasien, dan
sejauh mana klon-klon tersebut berkembang sangat bervariasi di antara pasien.38 Oleh karena itu, keberadaan mutasi JAK2-V617F tidak boleh
disamakan dengan penyakit ganas. Hal ini sesuai dengan stabilitas jangka panjang dari ukuran total mutan-positif JAK2
yang diamati pada pasien di mana kumpulan ini hidup berdampingan dengan JAK2 Trombosit WT,7 dan dengan rendahnya insiden transformasi menjadi
leukemia myeloid akut.
Ucapan terima kasih
Penelitian ini didukung oleh Dana Penelitian Leukemia Inggris dan bank sampel oleh Dewan Riset Medis Inggris. Pekerjaan
dilakukan di Rumah Sakit UCL (UCLH)/UCL, yang menerima proporsi pendanaan dari Departemen Kesehatan Nasional
Nasional untuk Penelitian Kesehatan (NIHR) Pusat Penelitian Biomedis.
skema pendanaan Pusat Penelitian Biomedis Departemen Kesehatan.
Penulis
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dan kepentingan keuangan.
Korespondensi: Rosemary E. Gale, Departemen Hematologi, Institut Kanker ogy, UCL Cancer Institute, Paul O'Gorman Bldg, 72 Huntley St,
London WC1E 6DD, Inggris.
