Fenomena Keragaman Gejala Klinis

(1)

Wei Wang† , Cheng-Jiang Wei

† dan Zhi-Chao Wang*

September 2021 | Jilid 12 | Pasal 704639

Yue-Hua Li, Yi-Hui Gu, Bin Gu, Qing-Feng Li*

Xi-Wei Cui †

, ,

Neurofibromatosis tipe 1 (NF1) adalah kelainan genetik kecenderungan tumor yang secara langsung mempengaruhi lebih dari 1 dari 3.000 orang di seluruh dunia. Ini hasil dari mutasi gen NF1 dan menunjukkan penetrasi yang hampir sempurna. Pasien NF1 menunjukkan variabilitas fenotipik yang tinggi, termasuk makula cafe-au-lait, bintik-bintik, atau ciri-ciri neoplastik atau non-neoplastik lainnya. Memahami mekanisme yang mendasari keragaman gejala klinis mungkin berkontribusi pada pengembangan layanan kesehatan yang dipersonalisasi untuk pasien NF1. Saat ini, penelitian menunjukkan bahwa berbagai jenis mutasi pada gen NF1 mungkin berkorelasi dengan fenomena ini. Selain itu, pengubah genetik bertanggung jawab atas gambaran klinis yang berbeda. Dalam ulasan ini, kami merangkum berbagai mutasi genetik pada gen NF1 dan pengubah genetik terkait. Lebih penting lagi, kami fokus pada korelasi genotipe-fenotipe. Tinjauan ini menyarankan aspek baru untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari heterogenitas fenotipik NF1 dan memberikan saran untuk kemungkinan target terapi baru untuk mencegah atau menunda timbulnya dan perkembangan berbagai manifestasi NF1.

Pengubah Genetik di

Dampak Mutasi Gen NF1 dan Neurofibromatosis Tipe 1

Diterbitkan: 08 September 2021 Rupert Handgtretinger,

*Korespondensi: Qing- Feng Li [email protected]

Zhi-Chao Wang [email protected]

Neuro-Onkologi dan Bedah Saraf

(2021) Dampak Gen NF1 Artikel ini telah dikirimkan ke

Wang W, Wei CJ, Cui XW, Li YH,

1

†Para penulis ini telah berkontribusi

Perbatasan dalam Neurologi

Neurofibromatosis Tipe 1.

Diperiksa oleh:

Perbatasan dalam Neurologi | www.frontiersin.org

Departemen Bedah Plastik dan Rekonstruksi, Rumah Sakit Rakyat Kesembilan Shanghai, Fakultas Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong, Shanghai, Cina

Institut Teknologi New York,

Bagian khusus:

Diterima: 15 Juli 2021 Ines Brecht,

Kutipan:

TINJAUAN diterbitkan: 08 September 2021 doi:

10.3389/fneur.2021.704639

Gu YH, Gu B, Li QF dan Wang ZC Diedit oleh:

Tubingen, Jerman Universitas Tübingen, Jerman

Kata kunci: neurofibromatosis tipe 1, korelasi genotipe-fenotipe, gen pengubah, gen NF1, variabilitas klinis

Onkologi, bagian dari jurnal

Mutasi dan Pengubah Genetik di Diterima: 03 Mei 2021

Joerg Robert Leheste,

sama untuk karya ini dan berbagi

kepengarangan pertama Rumah Sakit Anak Universitas

Amerika Serikat

PERKENALAN

Neurofibromatosis tipe 1 (NF1), kelainan genetik predisposisi tumor yang relatif umum, mempengaruhi ÿ1:3.000–3.500 kelahiran hidup di seluruh dunia (1). Pasien NF1 menunjukkan variabilitas fenotipik seumur hidup dengan penetrasi yang hampir lengkap (Gambar 1).

Manifestasi klinis umum terkait NF1 berdasarkan kriteria diagnosis NIH meliputi makula cafe- au-lait multipel (CALM), nodul Lisch, neurofibroma kulit/dermal (CNF), neurofibroma

pleksiform (PNF), dan defek tulang (2). Ciri khas lainnya seperti ketidakmampuan belajar dan pertumbuhan berlebih pada masa kanak-kanak juga dilaporkan (3). Komplikasi neoplastik juga berhubungan dengan NF1 dan sangat mempengaruhi kualitas hidup, termasuk tumor selubung saraf perifer ganas (MPNST), glioma optik, leukemia, dan kanker payudara

(4-7).

Ekspresivitas klinis pada pasien NF1 bervariasi, tidak dapat diprediksi, dan berkaitan dengan

usia. Eksplorasi mekanisme yang mendasari variabilitas ini penting untuk layanan kesehatan yang lebih personal dan membuat konseling prognostik lebih mudah (8).

Penelitian menunjukkan bahwa mutasi dan pengubah NF1 mungkin berkorelasi dengan variasi fenotip klinis. Hubungan genotipe-fenotipe memberikan pendekatan untuk memahami patogenesis dan perkembangan NF1. Di satu sisi, NF1 merupakan kelainan genetik akibat mutasi pada gen NF1. Gen yang terletak pada kromosom 17, pita q11.2 ini berukuran besar

Depan. saraf. 12:704639. doi:

10.3389/fneur.2021.704639

(2)

Hal ini menunjukkan bahwa gen pengubah mungkin memainkan peran penting dalam perbedaan manifestasi klinis selain korelasi genotipe-fenotipe (11, 13). Secara teoritis, pengubah itu sendiri tidak memiliki ciri-ciri patogenik klinis, namun mereka mempengaruhi gen target yang berhubungan dengan penyakit genetik tertentu dan memodulasi manifestasi fenotipik (14-17). Identifikasi korelasi genotipe-fenotipe NF1 dan pengubah genetik adalah

Memahami korelasinya akan membantu diagnosis dini, kemungkinan terapi berdasarkan target, dan prediksi prognostik pasien NF1.

Manifestasi Klinis Terkait NF1 Gambaran Pigmen CALM dianggap sebagai

gambaran pigmentasi NF1 yang paling umum disebabkan oleh hilangnya NF1 secara biallelik pada melanosit (54). Penyakit ini dapat dideteksi pada 2,7% bayi baru lahir dan 28% anak kecil (55).

Hal ini tidak bisa sekadar menjawab ekspresivitas variabel, karena manifestasi yang lebih parah dapat diamati pada saudara kandung

bahkan dengan mutasi germline yang sama pada keluarga NF1 dan sebaliknya (12).

Ulasan ini menguraikan studi terkini tentang heterogenitas genetik NF1 dan gen pengubah di NF1. Perbedaan mutasi gen NF1 dan pengubah terkait dijelaskan menurut fenotipe variabel (diringkas dalam Tabel 1).

dan gen kompleks, yang membawa lebih dari 280 kb DNA genom, termasuk 57 ekson konstitutif dan ekson gabungan alternatif lainnya (9). Tingkat mutasi NF1 patologis secara keseluruhan adalah 92,1%

(70/76) pada individu NF1 yang terdeteksi oleh pengurutan generasi berikutnya (10). Hingga saat ini, lebih dari 2.800 varian NF1 yang berbeda telah diidentifikasi (11). Korelasi genotipe-fenotipe tertentu telah diidentifikasi, meskipun sebagian besar mutasi tidak aktif.

sangat penting untuk memahami mekanisme molekuler yang

mendasari patogenesis, perkembangan, dan variasi ekspresif pada NF1.

Makula ini juga merupakan manifestasi paling awal dari NF1, dan sangat penting untuk diagnostik pada anak kecil. Mereka mungkin memiliki risiko lebih tinggi untuk terkena NF1, yang nantinya dapat disebabkan oleh ciri-ciri lainnya (55).

Singkatan: NF1, neurofibromatosis tipe 1; CALM, makula cafe-au-lait;

CNF, neurofibroma kulit; PNF, neurofibroma pleksiform; MPNST, tumor ganas selubung saraf tepi; SCP, prekursor sel Schwann; ANF, neurofibroma atipikal; ANNUBPs, neoplasma neurofibromatous atipikal dengan potensi biologis yang tidak pasti; VDR, reseptor

vitamin D; RNF, protein jari manis; ADCY adenilat siklase; OPG, glioma optik.

TERKAIT DENGAN NF1 YANG BERBEDA

MUTASI GEN NF1 ATAU MODIFIER FENOTIP

GAMBAR 1 | Sistem yang terkena dampak umum dan fenotip terkait pada pasien neurofibromatosis tipe 1 (NF1). Gambaran klinis yang beragam muncul karena mutasi gen NF1 pada tipe sel yang berbeda termasuk melanosit, neuron, sel neuroglial, osteoblas, dll. (A) Nodul Lisch, (B) makula cafe-au-lait, (C) neurofibroma kulit, (D ) neurofibroma pleksiform, (E,F) glioma, (G) skoliosis, (H) pseudoarthrosis. Gambar digunakan dengan izin pasien.

2

Mutasi dan Pengubah Genetik NF1 Wang dkk.

Perbatasan dalam Neurologi | www.frontiersin.org September 2021 | Jilid 12 | Pasal 704639

(3)

Fenotip

Nodul Lisch

Ketidakmampuan belajar hipokampus, gangguan kognitif,

BRCA1/2

(39) CALM yang punah dan tidak adanya neurofibroma

hal.Met992del,

(33)

Gen pengubah

(51) (23–25)

Gen pengubah

(44) Meningkatkan timbulnya tumor dan volume saraf optik

TABEL 1 | Daftar mutasi gen NF1 dan pengubah genetik yang terkait dengan berbagai fenotip NF1 terlibat dalam artikel ini.

SUZ12

MDM2

serum 25(OH) vitamin D/VDR

(38) 992p.Met992del

tumor di NF1

(27)

penghapusan mikro

Mutasi gen NF1

(50) hal.Arg1809 substitusi

hal.Arg1038Gly

Ekson 23a

Lesi tulang

(42, 43) (32) –

ANRIL

ATF4

TP53/p53, CDKN2A/p16 dan PTEN Penghapusan mikro

(26) Mutasi gen NF1

Penghapusan RNF135/NF1-REPa ke REPb

Penurunan tingkat kelangsungan hidup

Mutasi dan Pengubah Genetik NF1

(20)

Mutasi gen NF1

Anomali jantung

Gen pengubah non-neurofibroma lainnya

Pergeseran bingkai

Plastisitas sinaptik dan perilaku belajar

Perkembangan leukemia Tumor ganas pada selubung saraf tepi

(49) (18–20)

(34)

(41) Perkembangan ganas

Mikrodelesi NF1 di 17q11.2 Wang dkk.

Jalankanx1

Gen pengubah

Sindrom pertumbuhan berlebih

Gen pengubah Kafe-au-lait tercoreng

September 2021 | Jilid 12 | Pasal 704639 Memulai pembentukan PNF dan meningkatkan jumlah tumor

Nmdar I

(39) (19)

Leukemia awitan dini Gangguan kognitif

Plastisitas sinaptik Rabs, synaptotagmins, CaMKII, dan CREB1

Jumlah CNF yang lebih tinggi

Onset PNF lebih awal dan peningkatan risiko MPNST

(20–22)

Penghapusan mikro

Mutasi gen NF1

(48) Referensi

3

Pembentukan dan perkembangan PNF

(36, 37)

ADCY8

Kanker payudara dini ATM

(18)

(3)

Pertumbuhan dimorfik seksual pada wanita 844–848 Mutasi missense

Mutasi gen NF1

Ekson 9a

(40)

(5) dari neurofibroma

sedang belajar

(35)

PTEN Gen pengubah

Malformasi kardiovaskular

(15)

Peningkatan proliferasi astrosit dan pertumbuhan glioma optik Lebih tinggi dan lebih berat pada anak kecil

Karakteristik

Nomor PNF dan perkembangan ganas

(30, 31)

Malformasi kardiovaskular

ASXL1 dan p19ARF

CALM yang punah dan tidak adanya neurofibroma

Fenotipe ringan dengan CALM dan tidak adanya tipe lain

Pembelajaran yang dimediasi hipokampus, memori, dan spasial

Mutasi gen NF1 Neurofibroma kulit

Mutasi gen NF1

(47) Mutasi gen NF1

Mutasi gen NF1

perkembangan

Gen penekan tumor atau onkogen

Regulasi homeostasis kalsium dan massa tulang

Pengayaan di wilayah 5ÿ

MLH1

CALM yang punah dan tidak adanya neurofibroma

(29)

CENTA2 dan JJAZ1

Glioma optik terkait NF1

(52, 53) dan lain-lain

Mutasi gen NF1

Cacat katup bawaan

Pertumbuhan berlebih pada masa kanak-kanak

(45, 46) substitusi p.Arg1809 dan p.Arg1038Gly

Gen pengubah

Meningkatkan perkembangan kerangka

hal.R681X Neurofibroma plexiform

(28)

ADAP2

Kemungkinan kaitannya dengan insiden glioma optik yang lebih tinggi Beban PNF tinggi (>3.000 ml)

dapat mempengaruhi ekspresi kawasan yang sangat dilestarikan

varian patogen, menurut data gabungan tersebut naik ke CALM dan bintik-bintik hanya fenotipe tanpa ada yang terlihat

dua penelitian (18, 19). Bahkan memperpanjang masa observasi neurofibroma. Sebuah studi terhadap 21 masalah NF1 yang tidak terkait dan

neurofibromin (55). Penelitian lebih lanjut pada 135 individu dari

26 kerabat yang terkena dampak menunjukkan bahwa individu dengan kehilangan 3-bp

103 keluarga yang tidak berhubungan dengan p.Met992del juga menegaskan hal ini

selama lebih dari 9 tahun, manifestasi neurofibroma seperti CNF penghapusan asam amino tunggal pada kodon 992 (p.Met992del),

hasil (19). Selain itu, peneliti mengidentifikasi rasio tertentu

fenotip klinis dengan CALM dan tidak adanya neurofibroma

Frekuensi 0,9% pada individu mutasi NF1, menunjukkan gejala ringan

komplikasi lain termasuk 4,8% tumor otak non-optik dan

manifestasi (18, 19). Penghapusan dalam bingkai sebesar 3 bp (c.2970-2972

38,8% ketidakmampuan kognitif/belajar pada pasien NF1 dengan ini perubahan genetik (19). Secara keseluruhan, kehadiran >5 CALM

delAAT) pada ekson 17 gen NF1 menyebabkan hilangnya

dan bintik-bintik di ketiak dapat diamati secara dramatis 166/182 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa mutasi NF1 tertentu memberikan efek yang sama

salah satu dari dua metionin yang berdekatan (kodon 991 atau 992), yang

(91,2%) dan 103/171 (60,2%) kasus membawa NF1 p.Met992del

(4)

atau PNF tidak terjadi (19). Penelitian lain telah mengidentifikasi bahwa substitusi p.Arg1809, varian missense c.5425C4T dalam ekson 38, menunjukkan kesamaan klinis dengan data kohort dari penghapusan asam amino tunggal p.Met992del pada 0,7% dari total 786 pasien NF1 (56). Perubahan ini mengatur ulang struktur intradomain dari domain GTPase yang mirip homologi plekstrin dan memberikan kecenderungan tinggi terhadap tanda-tanda pigmentasi tanpa manifestasi umum terkait neurofibroma NF1 lainnya, seperti CNF atau PNF (56). Selain dua di atas, varian missense c.3112A>G, p.Arg1038Gly dari gen NF1, diuji pada tujuh pasien dari dua keluarga yang tidak berhubungan, juga dikaitkan dengan CALM tanpa neurofibroma jenis lain (57).

Sebuah studi dari Li dkk. menggarisbawahi peran penting Runx1, berfungsi secara paradoks baik sebagai gen penekan tumor atau sebagai onkogen dominan dalam inisiasi neurofibroma NF1. Ekspresi Runx1 yang berlebihan ini dibuktikan pada nenek moyang sel Schwann dan neurofibroma pada Nf 1 fl/fl klasik; Model tikus DhhCre.

Penghapusan mikro NF1 memiliki definisi yang sama dengan

penghapusan NF1 besar non-mosaik (23, 24). Pasien dengan mikrodelesi NF1 rentan terhadap jumlah CNF yang jauh lebih tinggi.

Dalam studi Plotkin et al., 50% (10/20) pasien dewasa menunjukkan beban CNF yang sangat tinggi, dengan jumlah total lebih dari 1.000 (25).

Namun, meskipun CNF adalah ciri yang relatif umum pada pasien NF1, perubahan genetik spesifik pada fenotipe ini belum sepenuhnya dipahami. Identifikasi mutasi dan korelasi genotipe-fenotipe pada NF1 mungkin dapat menjelaskan dengan lebih baik

Dalam model ini, Li dan rekannya mengkonfirmasi bahwa dengan menghambat ekspresi Runx1, jumlah neurofibroma berkurang.

Penurunan sel progenitor mirip batang dan pertumbuhan sel dapat menjelaskan perubahan ini (27). Gen lain (RNF43), atau jalur molekuler (jalur Wnt/ÿ-catenin), berkorelasi dengan tumorigenesis PNF dan juga dapat bertindak sebagai kandidat gen (73, 74).

Korelasi genotipe-fenotip pada NF1 ini telah menunjukkan kemungkinan fenotip bebas tumor yang didominasi pigmen. Hal ini penting karena fakta bahwa CNF adalah fitur paling umum dari NF1.

Yang lebih penting lagi, kriteria diagnosis saat ini didasarkan pada gejala klinis, sehingga memerlukan beberapa manifestasi seperti CALM dan neurofibroma untuk diagnosis. Sulit untuk memenuhi kriteria diagnosis jika terdapat mutasi NF1 khusus ini. Temuan ini menunjukkan bahwa harus ada pertimbangan di masa depan terhadap pasien NF1 khusus dengan CALM terisolasi dalam diagnosis klinis, terutama untuk anak-anak berusia kurang dari 29 bulan dengan 6 CALM atau lebih (55).

Kecenderungan mereka terhadap keganasan telah dipelajari selama bertahun-tahun. Status ekspresi ANRIL selanjutnya dapat mendorong perkembangan PNF menjadi tumor pramaligna seperti neurofibroma atipikal (ANF) atau neoplasma neurofibromatous atipikal dengan potensi biologis yang tidak pasti (ANNUBP) (75). Dalam studi kohort lainnya, Pasmant et al. menunjukkan bahwa SUZ12, sebuah gen yang menggabungkan dan menonaktifkan ANRIL, adalah gen pengubah pembentukan dan perkembangan PNF (29). Baru-baru ini, ATM terbukti menjadi gen pengubah NF1 lainnya. Ini adalah gen yang berhubungan dengan perbaikan DNA, dengan peningkatan beban tumor neurofibroma atau transformasi ganas, ketika diekspresikan secara berlebihan di bawah latar belakang mutasi NF1 biallelic (15). Heterozigositasnya memulai pembentukan PNF dan meningkatkan jumlah tumor pada model tikus yang kekurangan Nf1 dengan menstimulasi pembaharuan diri SCP dan mendorong tumorigenesis (15).

September 2021 | Jilid 12 | Pasal 704639 Nodul Lisch adalah ciri pigmen khas lainnya dalam diagnosis NF1

dan manifestasi mata paling umum pada NF1.

Mereka adalah tumor jinak yang terletak di permukaan iris dan hadir dalam bentuk pigmen agar-agar yang berbatas jelas (58). Beban nodul Lisch mungkin berkorelasi dengan kelainan koroid pada pasien dengan NF1 (59). Dalam studi genetik terhadap 84 pasien NF1, termasuk 25 saudara kandung, 26 anak, 30 orang tua, dan 3 kakek-nenek, fenotip nodul Lisch lebih umum (22,6% vs. 9,1%) yang membawa mutasi pergeseran bingkai ( 21). Hasil ini konsisten dengan pengamatan sebelumnya oleh Sabbagh et al. (22) dan Castle dkk. (20).

Secara keseluruhan, berbagai jenis mutasi dan pengubah gen NF1 memainkan peran penting dalam tumorigenesis PNF dan perkembangan tumor. Namun, kelompok individu yang lebih besar masih diperlukan untuk verifikasi dan klarifikasi.

tumorigenesis; variabilitas fisik dalam jenis, kepadatan, dan ukuran tumor; perbedaan kecepatan pertumbuhan proses proliferasi; atau kemunculan fenotip lain pada CNF.

Neurofibroma Plexiform, PNF Dua puluh

hingga lima puluh persen pasien NF1 datang dengan PNF (63).

CNF, juga disebut neurofibroma dermal, tumbuh secara eksklusif di dalam lapisan dermis kulit dan membentuk ratusan atau ribuan tumor kecil. Mereka tidak menunjukkan kecenderungan keganasan (60, 61).

Lebih dari 99% pasien NF1 dewasa menunjukkan CNF (62).

Ukuran dan lokasi kisaran tumor menentukan keluhan utama pasien, yang meliputi cacat wajah, kompresi organ di dekatnya, kelainan bentuk, atau invasi dan selanjutnya dapat menyebabkan nyeri fisik dan kerusakan fungsional (65, 66). PNF dapat berubah menjadi MPNST, yang mencakup sekitar 8-13% pasien NF1 secara total (67).

Berbeda dengan CNF, PNF memiliki asal perkembangan yang berbeda dan tumbuh lebih dalam, di sepanjang pleksus saraf internal, kranial, atau selubung saraf tepi besar. PNF bersifat bawaan dan tumbuh perlahan, kecuali pada masa anak usia dini dan kehamilan (64).

Mereka sering berkembang dan meningkat jumlahnya dari masa remaja awal hingga akhir masa dewasa (57).

Beban PNF yang sangat tinggi (>3.000 ml) secara signifikan lebih sering terjadi pada pasien NF1 dengan delesi NF1 besar non-mosaik (13% vs. 1% pada pasien tanpa delesi NF1 besar) (25, 26). Pasien dengan beban tumor yang lebih tinggi pada gilirannya akan memiliki risiko yang relatif lebih tinggi untuk mengembangkan MPNST dan gejala parah lainnya dibandingkan pasien NF1 non-deletion (25, 68, 69). Sedangkan untuk modifikator, ANRIL sangat relevan dengan nomor PNF (28). Hal ini mempengaruhi ekspresi gen penekan tumor CDKN2A/ARF dan CDKN2B, yang selanjutnya mengganggu siklus sel dan apoptosis pada PNF dan kanker lainnya (28, 70-72).

Pasien dengan tiga mutasi gen NF1, p.Met992del, substitusi p.Arg1809, dan p.Arg1038Gly, menunjukkan fenotipe NF1 ringan, yang berhubungan dengan kurangnya manifestasi CNF. Pada sekitar 5–10%

dari seluruh pasien NF1, mikrodelesi yang mencakup seluruh gen NF1 dan daerah sisi pada 17q11.2 bertanggung jawab atas gambaran yang lebih parah.

Perbatasan dalam Neurologi | www.frontiersin.org 4

Neurofibroma Kulit (CNF)

(5)

Perbatasan dalam Neurologi | www.frontiersin.org Wang dkk.

5

Ciri-ciri Non-neoplastik Lainnya yang Tidak Disebutkan di Atas Pertumbuhan berlebih pada masa kanak-kanak dengan percepatan usia tulang adalah fenotipe NF1 yang tidak biasa yang dihasilkan dari mikrodelesi NF1 sebesar 1,4/1,2-Mb pada 17q11.2 (3). Anak-anak kecil dengan mikrodelesi tumbuh lebih tinggi dan lebih berat dibandingkan anak-anak yang tidak mengalami mikrodelesi (69). Selain itu, mutasi hilangnya fungsi protein jari manis 135 (RNF135) dan mikrodelesi NF1- REPa menjadi REPb termasuk RNF135 berkontribusi terhadap sindrom pertumbuhan berlebih termasuk perawakan tinggi, makrosefali, ciri-ciri dismorfik, dan ciri-ciri tambahan yang bervariasi pada pasien NF1 ( 38).

Pasien NF1 juga mengalami malformasi kardiovaskular.

ADAP2 merupakan kandidat gen yang dapat diandalkan untuk terjadinya cacat katup bawaan dengan mempengaruhi perkembangan jantung.

Insidensinya lebih tinggi pada pasien dengan mikrodelesi NF1 (40).

Komplikasi Neoplastik Terkait NF1 Tumor Selubung Saraf Perifer Ganas, MPNST Pasien NF1 memiliki risiko 8–13% seumur hidup untuk terkena MPNST, dan ÿ50% MPNST terjadi karena transformasi ganas dari PNF (67). Sebelum tahap MPNST, PNF dapat dibagi lagi menjadi ANF dan ANNUBP berdasarkan histologi dengan beberapa studi kohort besar baru-baru ini yang melibatkan 365 subjek NF1, penghapusan seluruh gen dan varian frameshift ditemukan berkorelasi dengan kelainan tulang, termasuk skoliosis dan displasia tulang sphenoid (88). Dari 10 keluarga Cina lainnya yang tidak mempunyai hubungan keluarga yang terkena NF1 dengan keluhan utama lesi tulang, lima varian patogen baru termasuk satu varian missense dan empat varian frameshift terdeteksi (89). Sedangkan pada model hewan, hilangnya Nf1, khususnya pada sel osteoprogenitor ekstremitas (model Nf1 Col2; tikus Nf1 Prx1) atau osteoblas (model Nf1 Ob2/2), menyebabkan disfungsi dan cacat pada ekstremitas dengan kartilago dan tulang sendi yang abnormal (35, 90 –92). Defek tulang yang berhubungan dengan NF1 ini terkait dengan jalur pensinyalan TGF-ÿ1, RAS/ERK, JNK, dan mTORC1 yang hiperaktif dan berpotensi menjadi agen tambahan yang berguna untuk pengobatan ortopedi (91, 93-95).

Selain itu, konsentrasi serum 25(OH) vitamin D dan reseptornya (VDR), keduanya bertanggung jawab atas regulasi homeostasis kalsium dan massa tulang, menurun dan secara signifikan berkorelasi dengan kejadian tumor yang lebih tinggi pada pasien NF1 (36, 37). Faktor-faktor terkait ini mungkin berkontribusi terhadap lesi tulang dengan

mempengaruhi ekspresi gen lain, sehingga memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Secara keseluruhan, mutasi gen NF1 memainkan peran penting dalam lesi tulang terkait NF1. Selain itu, penelitian lain mengungkapkan bahwa beberapa faktor berkontribusi terhadap gejala ini. Pengubah termasuk ATF4, sebuah faktor transkripsi yang diperkaya osteoblas, dapat meningkatkan perkembangan tulang dengan meningkatkan impor asam amino dan sintesis kolagen pada osteoblas yang kekurangan NF1 (35).

Ketidakmampuan Belajar dan Gangguan Kognitif Lainnya Ketidakmampuan belajar adalah salah satu gangguan kognitif yang paling sering terjadi pada NF1. Hingga 75% anak-anak dengan NF1 mempunyai masalah belajar, yang menderita kekurangan akademik, terutama dalam matematika dan membaca (76, 77). Gangguan kognitif khas lainnya termasuk gangguan keterampilan motorik, gangguan defisit perhatian/hiperaktivitas, dan disabilitas intelektual (78).

Lesi Tulang Manifestasi

ortopedi, termasuk skoliosis, osteoporosis, cacat tengkorak, displasia tibialis, dan pseudarthrosis, serta penurunan kekuatan otot, telah dilaporkan mempengaruhi ÿ50% pasien dengan NF1 (82, 83). Beberapa gambaran mungkin menunjukkan dominasi jenis kelamin dan berhubungan dengan fenotip NF1 klinis lainnya (84-86). Penurunan neurofibromin pada pergantian tulang, homeostasis kalsium, dan perkembangan pubertas dapat menyebabkan rendahnya mineralisasi tulang dan selanjutnya dapat menyebabkan lesi tulang (87).

Mengidentifikasi varian patogen baru pada gen NF1 membantu memahami latar belakang genetik, kecenderungan fenotip, proses penyakit, dan target terapi. Proses ini mendapat manfaat dari keluarga NF1 dan model hewan terkait NF1. Di sebuah

Dilaporkan bahwa tingkat ekspresi neurofibromin isoform I mRNA yang berkurang secara signifikan berkorelasi dengan fenotipe parah dari fitur NF1, termasuk ketidakmampuan belajar/defisit kognitif, glioma optik, dan/atau neoplasma/penyakit serebrovaskular, dengan

menganalisis tingkat dua isoform neurofibromin dalam leukosit yang bersirkulasi dari studi kohort (31). Selain itu, temuan ini menunjukkan peran potensial pemrosesan transkrip NF1 dalam memodulasi keparahan fenotipik NF1. GEM dan model hewan lainnya juga dapat menampilkan peran yang tak tergantikan dalam studi genetik dan farmakologis serta memberikan wawasan terhadap uji coba dengan ketelitian yang tinggi dan berulang (79). Tikus mutan Nf1 dengan perubahan genetik tertentu mengungkap kelainan dan mekanisme yang mendasari gangguan pembelajaran dan memori serta defisit perilaku lainnya. Penyambungan alternatif ekson 23a menghambat fungsi Ras-GAP, yang sangat penting untuk perkembangan otak dan fungsi kognitif (80, 81). Kurangnya ekson 23a pada neuron secara khusus mengakibatkan cacat pembelajaran rasa takut asosiatif dan memori spasial pada model tikus (30, 31).

Seperti ekson 23a, ekson 9a dari Nf1 juga memiliki peran penting dalam plastisitas sinaptik dan perilaku pembelajaran di sistem saraf pusat (32).

Hilangnya hanya Nf1-exon 9a dalam model tikus transgenik menyebabkan pembelajaran spasial dan defisit plastisitas hipokampus (32). Mutasi nol heterozigot dari Nmdar I, saluran ion dengan gerbang glutamat, memainkan peran penting dalam pembelajaran dan memori yang dimediasi hipokampus dan memperburuk fenotip pembelajaran spasial tikus mutan Nf1 +/– (33). Pengubah genetik ini mengubah ekspresi fenotip gangguan pembelajaran terkait NF1 (33). Gen lain yang mungkin memainkan peran penting dalam plastisitas sinaptik, termasuk Rabs, synaptotagmins, Protein kinase II yang bergantung pada kalsium/

kalmodulin (CaMKII), protein pengikat elemen responsif cAMP 1 (CREB1), oligodendrosit-myelin glikoprotein (OMG), dan Cyclin -dependent kinase 5 subunit regulator 1 (CDK5R1), dapat dianggap

sebagai kandidat gen pengubah gangguan kognitif (34, 39).

September 2021 | Jilid 12 | Pasal 704639 Dengan menetapkan model ikan zebra kehilangan fungsi ADAP2, cacat pada jogging dan perulangan jantung serta cacat perkembangan katup pada embrio yang disuntikkan morfolino oligo ADAP2 diamati (40).

Selain itu, CENTA2 dan JJAZ1 dianggap sebagai dua kandidat yang mungkin untuk malformasi kardiovaskular dengan menganalisis data klinis dan genetik dari 92 pasien yang mengalami mikrodelesi NF1 (39).

Mikrodelesi NF1 harus dipertimbangkan terutama ketika pasien NF1 ditandai dengan dismorfisme, kelainan jantung, dan ketidakmampuan belajar (39).

(6)

Polimorfisme cAMP synthetase, adenylate cyclase 8 (ADCY8), meningkatkan risiko glioma pada pasien wanita NF1, namun menguranginya pada pria (48, 103). Cara spesifik jenis kelamin ini mungkin disebabkan oleh pertumbuhan dimorfik seksual terkait ADCY8 yang memiliki efek berlawanan pada astrosit Nf1ÿ/ÿ . Dengan

menggunakan model tikus yang kekurangan Nf1, penelitian ini menunjukkan bahwa perempuan lebih rentan terhadap penurunan penglihatan terkait OPG, sementara laki-laki hanya mengalami defisit pembelajaran spasial (49). Semua data ini memerlukan pertimbangan yang lebih menyeluruh terkait jenis kelamin pasien, ketika

mengembangkan obat yang menargetkan glioma optik atau tumor otak terkait NF1.

Mutasi missense yang mempengaruhi kodon NF1 844-848 telah mempercepat pembentukan PNF pada usia lebih dini, meningkatkan risiko seumur hidup untuk MPNST, kelainan tulang, dan prevalensi

~0,8% pada pasien NF1 yang tidak terkait (41). Para peneliti membuat kesimpulan ini dengan melakukan kohort yang terdiri dari 162 individu NF1 dari 129 keluarga yang tidak memiliki hubungan keluarga untuk mengevaluasi prognosis pasien dengan mutasi missense ini (41). Tujuh puluh lima persen pasien NF1 dengan mutasi missense ini memiliki fenotipe yang parah. Pasien meningkatkan kejadian PNF dari 15-30 menjadi 39% selama periode observasi lebih dari 9 tahun, dan tingkat perkembangan keganasan MPNST telah mencapai 5% (7/139) (41).

Adapun pengubah, inaktivasi gen TP53/p53, penghapusan gen CDKN2A/p16, dan hilangnya PTEN semuanya penting dalam perkembangan neurofibroma tingkat rendah (keganasan atipikal atau tingkat rendah) menjadi MPNST di bawah pengaruh biallelic. inaktivasi NF1 (42, 43, 98). Pada MPNST, mutasi TP53 lengkap terdapat pada 8,2-16,9% pasien, menunjukkan fenotip prognostik yang buruk (44).

Konsisten dengan TP53, amplifikasi MDM2 memiliki prevalensi sekitar 5,5% (44). Penelitian telah menunjukkan bahwa dengan kedua jenis penyimpangan ini, tingkat kelangsungan hidup spesifik penyakit selama 5 tahun akan menurun secara signifikan pada pasien NF1 (44). Gen CDKN2A/p16 juga penting dalam NF1. Dalam penelitian terhadap satu pasien dengan tiga jenis neurofibroma yang berbeda pada saat yang sama, neurofibroma, MPNST tingkat rendah, dan MPNST tingkat tinggi, hilangnya gen CDKN2A/p16 secara homozigot terdeteksi pada komponen ganas, terutama selama perkembangan atau terjadinya MPNST tingkat tinggi (42). Selama proses keganasan, tingkat ekspresi PTEN pada MPNST berkurang, yang derajatnya bergantung pada stadium tumor (43). Haploinsufisiensi atau hilangnya PTEN secara signifikan juga dapat mempercepat perkembangan PNF (43).

Glioma Optik Terkait NF1, Glioma jalur optik

OPG NF1 umumnya terlihat pada ÿ15–20% anak kecil dengan NF1 (99).

Mayoritas pasien OPG menderita pada masa kanak-kanak, kurang dari 7 tahun, dan lesi ini, yang terlokalisasi di jalur optik atau batang otak, dapat menyebabkan proptosis unilateral, kehilangan ketajaman penglihatan, atau cacat lapang pandang (100). Hal ini tidak dapat diprediksi dan memerlukan pengawasan rutin.

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memverifikasi hubungan mereka.

Penelitian menunjukkan bahwa beberapa mutasi dan gambaran klinis spesifik lebih banyak terjadi pada wanita. Karena alasan ini, jenis kelamin dianggap sebagai pengubah klinis utama disfungsi saraf pada NF1. Dimorfisme seksual terdapat pada jalur cAMP dan terutama mengganggu aktivitas PDE, yang dapat mempengaruhi penerapan dan kemanjuran inhibitor spesifik untuk pasien NF1.

studi kohort, tidak ada penelitian langsung yang membuktikan korelasi genotipe-fenotipe antara mutasi pengelompokan di wilayah 5ÿ gen NF1 dan keberadaan OPG pada pasien NF1 (102).

ciri-ciri yang tidak lazim; stadium ini merupakan sejenis stadium tumor pramaligna (75). MPNST secara signifikan mengurangi harapan hidup tanpa preferensi gender pada pasien NF1 (96). Meta-analisis dari tahun 1963 hingga 2012 menunjukkan hasil MPNST yang lebih buruk pada pasien dengan sindrom NF1 dibandingkan dengan pasien non-NF1 (97).

Hilangnya NF1 merupakan pendekatan yang perlu namun tidak cukup untuk mempromosikan PNF menjadi MPNST. Oleh karena itu,

mengidentifikasi individu NF1 yang cenderung berkembang menjadi keganasan sangatlah penting.

Hubungan antara leukemia dan NF1 masih kontroversial dan perlu diselidiki lebih lanjut. Leukemia dini dapat disebabkan oleh adanya gen MLH1 yang homozigot, salah satu anggota gen DNA MMR dengan mutasi gen NF1 yang terjadi bersamaan (51). Hilangnya ASXL1 atau p19ARF dapat mempercepat perkembangan leukemia pada model tikus Nf1 yang haploinsufisiensi, yang mungkin disebabkan oleh promotor

Dibandingkan dengan wanita sehat, pasien wanita NF1 diperkirakan memiliki peningkatan risiko kanker payudara seumur hidup sebesar 2 kali lipat (18,0%) (7). Pada perempuan NF1 yang berusia <50 tahun, risikonya meningkat hingga 5 kali lipat dibandingkan perempuan sehat, disertai dengan stadium lanjut dan angka kematian yang lebih tinggi (105). Ini berarti bahwa gambaran kanker payudara yang lebih agresif, seperti tingkat tumor yang lebih tinggi, reseptor estrogen negatif, amplifikasi HER2, dan kelangsungan hidup yang lebih rendah secara keseluruhan, terlihat jelas pada pasien wanita dengan NF1 dibandingkan dengan populasi dengan usia yang sama ( 7, 106, 107). Dengan menggunakan model tikus, para ilmuwan telah mengkonfirmasi hilangnya Nf1 dan kaitannya dengan tumorigenesis kanker payudara (108). Namun, penjelasan mengenai mekanisme yang mendasari fenomena ini masih terbatas. Mutasi germline NF1 dan BRCA1/2 yang terjadi bersamaan mungkin menunjukkan adanya hubungan potensial

dengan kanker payudara dini pada pasien NF1 dan memerlukan studi lebih banyak kasus untuk mendapatkan kesimpulan yang meyakinkan (50).

September 2021 | Jilid 12 | Pasal 704639 Mutasi Nf1 yang tidak masuk akal pada ekson 13, c.2041C>T

(hal.R681X), menyebabkan pemotongan neurofibromin pada model tikus yang direkayasa Nf1 +/ÿ dan mengarah pada perkembangan glioma optik dengan peningkatan volume saraf optik (45, 46). Pengayaan mutasi pada wilayah 5ÿ gen NF1 juga menunjukkan insiden perkembangan glioma optik yang lebih tinggi (47). Selain itu, hilangnya gen PTEN secara heterozigot pada model tikus mutan Nf1 meningkatkan proliferasi astrosit yang kekurangan Nf1 dan pertumbuhan glioma optik (101).

Sebaliknya dari data lain yang lebih besar

Tumor Non-neurofibroma Lainnya pada NF1 Selain

neurofibroma dan glioma, ada juga beberapa laporan yang membahas hubungan antara NF1 dengan tumor lain, terutama yang bersifat ganas, termasuk kanker payudara atau leukemia. Sebuah survei epidemiologi baru-baru ini yang berfokus pada kejadian berbagai jenis kanker di antara 8.003 pasien NF1 telah mengidentifikasi peningkatan risiko berbagai jenis kanker (104). Empat persen pasien NF1 didiagnosis menderita kanker. Secara khusus, tingkat leukemia myeloid kronis dan payudara wanita masing-masing adalah 6,7 dan 2,3%, pada kelompok NF ini (104).

Perbatasan dalam Neurologi | www.frontiersin.org Wang dkk.

6

(7)

Variasi fenotipe klinis NF1 menunjukkan kemungkinan tantangan dalam diagnosis beberapa pasien khusus dan pengobatan hanya dipertimbangkan setelah gejala klinis muncul. Misalnya, anak kecil dengan NF1 mungkin tidak memiliki temuan yang cukup untuk membuat diagnosis klinis, terutama bila tidak ada riwayat keluarga yang positif. Dalam keadaan ini, teknik canggih untuk analisis darah, seperti pengurutan generasi berikutnya, direkomendasikan untuk mengevaluasi peran potensial dan frekuensi mutan dari berbagai gen di NF1. Selain itu, konseling genetik diperlukan untuk membahas risiko fenotipe yang parah atau bahkan keganasan. Misalnya, pasien dengan mutan NF1 tertentu atau yang diduga merupakan pengubah seperti TP53 mungkin dianggap berisiko lebih tinggi terkena MPNST,

sehingga memerlukan perawatan kesehatan yang lebih personal dan hati-hati.

Kami merangkum dan menampilkan berbagai fenotip NF1 terkait dengan mutasi gen NF1 atau pengubah genetik yang disebutkan dalam ulasan ini pada Gambar 2.

Mekanisme lain yang menjelaskan variabel fenotipe NF1 juga penting, selain heterogenitas gen NF1

metilasi atau aktivasi jalur MYC dan MAPK, masing-masing

(52,

53).

Jenis tumor non-neurofibroma lainnya pada pasien NF1, termasuk pheochromocytoma, astrocytoma, dan tumor stroma gastrointestinal, juga telah dilaporkan dalam beberapa penelitian

(109-111 ). Mutasi germline

c.1906G > C pada gen perbaikan ketidakcocokan DNA yang memengaruhi ekspresi hMLH1,

hMSH2, dan hMSH6 mungkin terkait dengan keganasan NF1 pada masa kanak-kanak

(112).

Meskipun kriteria diagnostik NF1 sudah ditetapkan,

NF1 menunjukkan penetrasi genetik lengkap tetapi ekspresifitas bervariasi.

GAMBAR 2 | Ringkasan berbagai fenotip NF1 yang terkait dengan mutasi gen NF1 atau pengubah genetik dalam artikel ini. Font hitam mewakili fenotipe; merah, mutasi NF1 ; dan hijau, pengubah genetik.

7

September 2021 | Jilid 12 | Pasal 704639 Perbatasan dalam Neurologi | www.frontiersin.org

DISKUSI

(8)

Salah satu harapan utama untuk terapi di masa depan adalah menggunakan strategi gen yang memungkinkan untuk memulihkan kerusakan gen NF1 melalui penekanan yang tidak masuk akal dan lompatan ekson untuk memperbaiki defisiensi neurofibromin (121, 122).

Pendekatan terapeutik yang dipersonalisasi yang mengintegrasikan teknologi pengeditan genom dapat digunakan sebagai pengobatan yang menjanjikan dan radikal setelah kita sepenuhnya memahami korelasi genotipe-fenotipe dan peran penting pengubah NF1 (123).

Namun, penelitian saat ini tidak cukup untuk memahami sepenuhnya korelasi genotipe-fenotip dan heterogenitas gen pada pasien NF1.

Pertama, peran mutan NF1 dan pengubah genetik belum dipelajari dengan baik

Inhibitor ini bekerja dengan menghalangi aktivitas glutamin yang diperlukan untuk pertumbuhan sel dan mungkin menargetkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali akibat mutasi gen.

Hilangnya PRC2 menurunkan dimetilasi dan trimetilasi produksi H3K27me3 dan menyebabkan perubahan epigenetik melalui mutasi EED atau SUZ12. Dengan mendorong pensinyalan RAS yang hiperaktif dan mengurangi pengawasan imun, hilangnya PRC2 berkontribusi terhadap tumorigenesis MPNST (113, 114). Karena seringnya inaktivasi PRC2, komponen katalitik dan independennya, penambah zeste homolog 2 (EZH2), dapat menjadi target terapi potensial dalam mengobati MPNST karena penambah ini tidak memiliki mutasi (115).

Contoh lainnya adalah glioma. Dilaporkan bahwa glioma NF1 tingkat tinggi sering menunjukkan mutasi ATRX, sementara subkelompok metilasi tertentu dari glioma sporadis, subkelompok LGm6, diperkaya dengan mutasi ATRX dan menyusun profil epigenetik glioma NF1 (116).

Selain itu, pengatur epigenetik juga dapat memberikan target potensial ketika berhadapan dengan fenotipe yang berbeda (117). (2) Mosaikisme.

Ini adalah perubahan NF1 yang jarang terjadi akibat mutasi somatik dengan presentasi ringan dan segmental. Sebagian besar anak-anak (65%) hanya mengalami pigmentasi lokal, sedangkan pasien yang lebih tua cenderung mengalami neurofibroma (12, 118). Presentasi lain juga bisa ada. Konseling genetik yang tepat diperlukan karena mosaikisme gonad dapat menyebabkan manifestasi NF1 yang lengkap pada keturunannya (119). (3) Lingkungan, seperti hormon dan vitamin D (12, 120). Secara kolektif, pengamatan ini mengkonfirmasi dampak elemen epigenetik, mosaik, dan lingkungan yang penting terhadap patogenesis neurofibroma atau gambaran lainnya.

Uji coba fase II yang telah selesai mengevaluasi apakah obat yang dipilih, sunitinib atau everolimus, berdasarkan gen yang rusak akan menghasilkan respons tumor yang lebih baik terhadap pasien dengan tumor neuroendokrin lanjut, termasuk NF1 (Clinicaltrials.gov ID:

NCT02315625). Percobaan lain mempelajari aktivitas klinis inhibitor MEK1/2 dan kombinasi dabrafenib untuk mengobati kanker terutama PNF yang mengandung mutasi V600 (Clinicaltrials.gov ID: NCT02124772).

Jika gen yang rusak mendapatkan hasil yang lebih baik, maka akan menjanjikan untuk mengembangkan obat yang menargetkan gen dan mengobati pasien NF1 dengan fenotipe tertentu. Pendekatan lain untuk penerapannya adalah dengan menggunakan vaksin yang terbuat dari virus hasil rekayasa gen untuk membunuh tumor MPNST yang tidak dapat dioperasi atau berulang dengan mutasi NF1 (Clinicaltrials.gov ID:

NCT02700230). Ini juga dapat membantu tubuh membangun lingkungan kekebalan yang lebih efektif untuk membunuh sel tumor. Para peneliti juga merancang uji klinis untuk mempelajari efektivitas penghambat glutaminase, CB-839 HCl, dalam merawat pasien dengan kelainan NF1,

MPNST mutan NF1, atau tumor padat menyimpang lainnya (Clinicaltrials.gov ID: NCT03872427).

ID: NCT01650142), mutasi dan fenotipe tertentu (Clinicaltrials.gov ID:

NCT04212351) atau mengevaluasi kemungkinan terapi baru dan dipandu secara genom (Tabel 2). Ada beberapa uji klinis yang ditargetkan untuk memutasi gen pasien NF1.

dan pengubah. Selain neoplasma terkait NF1, penyakit ini juga menyerang tumor sporadis atau de novo. Mekanisme tersebut antara lain sebagai berikut. (1) Regulator epigenetik. Mereka mempengaruhi perubahan biokimia dalam perkembangan tumor terkait NF1 terutama dalam proses transformasi ganas atau tingkatan tumor. Misalnya, regulator epigenetik polycomb repressive complex 2 (PRC2) memainkan peran penting dalam transformasi ganas menjadi MPNST.

September 2021 | Jilid 12 | Pasal 704639 Pankreas Dengan atau Tanpa Bedah Sitoreduktif

ClinicalTrials.gov ID Nama studi

Perekrutan NCT04212351

NCT02315625

MULAI Belajar

Aktif, bukan merekrut

Operasi

AKU AKU AKU

Farmakodinamik (PD) dan Aktivitas Klinis Trametinib di

Intervensi

–

Sunitinib atau everolimus

Virus campak onkolitik yang mengkode simporter natrium iodida tiroid

SAYA

Telaglenastat hidroklorida

Untuk lebih memahami mekanisme genetik yang mendasari berbagai fitur terkait NF1, uji klinis diterapkan untuk mengidentifikasi pengubah genetik yang terlibat dalam variabilitas ekspresi klinis NF1 (Clinicaltrials.gov

Perekrutan

– NCT01650142

Menyimpan Mutasi V600

NCT02124772 Trametinib atau kombinasi dengan

dabrafenib Studi Terapi Bertarget Mutasi dengan Sunitinib atau Everolimus di

Tumor Selubung Saraf Yang Berulang atau Tidak Dapat Dihilangkan Wang dkk.

Memodifikasi Gen pada Neurofibromatosis 1

II

8 NCT02700230

Tidak dikenal TABEL 2 | Daftar uji klinis yang mengidentifikasi pengubah genetik, mutasi NF1 , fenotipe, atau terapi gen NF1.

Tumor Neuroendokrin pada Saluran Pencernaan dan

Menguji Apakah Kanker dengan Mutasi Tertentu Merespon Lebih Baik terhadap Inhibitor Glutaminase, CB-839 HCl, Pengobatan Anti Kanker,

Lengkap

–

Studi untuk Menyelidiki Keamanan, Farmakokinetik (PK),

Status perekrutan

Perekrutan

II Fase

Genetik: tes sampel darah susunan frameshift

Orang Dengan Tingkat Mahir Rendah atau Menengah

Subjek dengan Kanker atau Neurofibroma Plexiform dan Trametinib dalam Kombinasi Dengan Dabrafenib pada Subjek Dengan Kanker

Peptida Frameshift Anak-anak dengan NF1

NCT03872427

Terapi Vaksin dalam Mengobati Pasien Penyakit Perifer Ganas

(9)

REFERENSI

KONTRIBUSI PENULIS

PENDANAAN

1. Le LQ, Parada LF. Lingkungan mikro tumor dan neurofibromatosis tipe I: menghubungkan GAP. Onkogen. (2007) 26:4609– 16. doi: 10.1038/

sj.onc.1210261 2. Boyd KP,

Korf BR, Theos A. Neurofibromatosis tipe 1. J Am Acad Dermatol. (2009) 61:1–14; kuis 15–6. doi: 10.1016/j.jaad.2008.12.051 3.

Spiegel M, Oexle K, Horn D, Windt E, Buske A, Albrecht B, dkk. Pertumbuhan berlebih pada masa kanak-kanak pada pasien dengan mikrodelesi NF1 yang umum. Genet Eur J Hum. (2005) 13:883–8. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201419

BG, Q-FL, dan Z-CW membantu penulisan—review, penyuntingan, dan pengawasan. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.

WW, C-JW, dan X-WC berkontribusi pada konsep penelitian dan penulisan naskah. Y-HL dan Y-HG memberikan kontribusi signifikan terhadap kerangka dan persiapan naskah.

Pekerjaan ini didukung oleh Hibah dari Proyek Tim Inovasi Kolaboratif Dokter Muda (QC201803) dari Rumah Sakit Rakyat Kesembilan Shanghai, Fakultas Kedokteran Universitas Shanghai Jiaotong; Proyek Biobank (No. YBKA201901) dari Rumah Sakit Rakyat Kesembilan Shanghai, Fakultas Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong; Program Bakat Terbaik Pemuda Shanghai (201809004), Program Chenguang yang didukung oleh Yayasan Pengembangan Pendidikan Shanghai dan Komisi Pendidikan Kota Shanghai (19CG18), Komisi Sains dan Teknologi Kota Shanghai (19JC1413), Program Bintang Baru Shanghai (20QA1405600) , Tim peneliti inovatif dari universitas lokal tingkat tinggi di Shanghai (SSMU-ZDCX20180700), dan Spesialisasi Klinis Utama Kota Shanghai (shslczdzk00901).

dalam banyak gambaran klinis lainnya, seperti bintik-bintik pada lipatan kulit atau jenis kanker lainnya. Klarifikasi lebih lanjut diperlukan untuk memahami fenotipe yang berbeda. Selain itu, pada sebagian besar penelitian ini, karena ukuran kohort yang tidak mencukupi, hubungan antara mutan NF1 atau pengubah genetik NF1 dan variabilitas fenotipik masih belum pasti. Lebih banyak pasien dalam penelitian multisenter dari berbagai negara direkomendasikan untuk penelitian di masa depan. Selain itu, hanya sedikit penelitian yang dilakukan pada pasien NF1 di Tiongkok, termasuk survei epidemiologi dasar serta penelitian biomedis dan klinis. Karena heterogenitas dan kompleksitas korelasi genotipe-fenotipe NF1 dan berbagai pengubah genetik, penyelidikan terperinci pada populasi Tiongkok sangat diperlukan untuk memberikan bukti guna mengevaluasi terapi saat ini dan menyediakan pengobatan yang dipersonalisasi di masa depan untuk pasien NF1 Tiongkok.

13. Riordan JD, Nadeau JH. Dari kacang polong hingga penyakit: gen pengubah, ketahanan jaringan, dan genetika kesehatan. Apakah J Hum Genet. (2017) 101:177– 91. doi: 10.1016/

j.ajhg.2017.06.004 14. Studi gen Dorfman R. Modifier untuk mengidentifikasi target terapi baru pada fibrosis kistik. Curr Farmasi Des. (2012) 18:674– 82.doi:

10.2174/138161212799315920

1 dan tumor selubung saraf tepi. J Clin Ilmu Saraf. (2018) 53:62– 8. doi:

10.1016/j.jocn.2018.04.006 12.

Pasmant E, Vidaud M, Vidaud D, Wolkenstein P. Neurofibromatosis tipe 1: dari genotipe ke fenotipe. J Med Genet. (2012) 49:483– 9. doi: 10.1136/

jmedgenet-2012-100978

15. Yu Y, Choi K, Wu J, Andreassen PR, Dexheimer PJ, Keddache M, dkk. Varian missense pasien NF1 memprediksi peran ATM dalam memodifikasi inisiasi neurofibroma. Akta Neuropatol. (2020) 139:157– 74. doi: 10.1007/s00401-019-02086-w

9

[ PubMed ] 19. Koczkowska M, Callens T, Gomes A, Sharp A, Chen Y, Hicks AD, dkk.

9. Gutmann DH, Kayu DL, Collins FS. Identifikasi produk gen neurofibromatosis tipe 1. Proc Natl Acad Sci AS. (1991) 88:9658– 62. doi: 10.1073/pnas.88.21.9658 10. Maruoka R, Takenouchi T, Torii C, Shimizu A, Misu K, Higasa K,

dkk. Penggunaan sekuensing generasi berikutnya dalam diagnosis molekuler neurofibromatosis tipe 1: studi validasi. Uji Genet Mol Biomarker. (2014) 18:722–35. doi: 10.1089/gtmb.2014.0109 11. Prasad BC, Chandra VV, Sudarsan A, Kumar PS, Sarma PV. Karakteristik klinis dan analisis mutasi gen NF1 tiga generasi berturut-turut di

tiga keluarga India berbeda dengan tipe neurofibromatosis

16. Debray D, Corvol H, Housset C. Gen pengubah pada penyakit hati terkait fibrosis kistik. Saat ini Opin Gastroenterol. (2019) 35:88–92. doi: 10.1097/MOG.00000000000000508 17. Greenbaum L, Lerer B. Farmakogenetika gangguan pergerakan akibat

antipsikotik sebagai sumber untuk lebih memahami gen pengubah penyakit Parkinson. Neurol Depan. (2015)

4. Reilly KM, Kim A, Blakely J, Ferner RE, Gutmann DH, Legius E, dkk. Keadaan ilmu MPNST terkait neurofibromatosis tipe 1: menguraikan agenda penelitian untuk masa depan. J Natl Kanker Inst. (2017) 109:djx124. doi: 10.1093/jnci/djx124 5. Kaul A, Toonen JA, Cimino PJ, Gianino SM, Gutmann DH. Penghambatan

mTOR yang dimediasi Akt atau MEK menekan pertumbuhan glioma optik Nf1. Neuro Onkol.

(2015) 17:843–53. doi: 10.1093/neuonc/nou329

21. Stella A, Lastella P, Loconte DC, Bukvic N, Varvara D, Patruno M, dkk. Klasifikasi Akurat Varian Gen NF1 pada 84 Pasien Italia dengan Neurofibromatosis Tipe 1. Gen. (2018) 9:216. doi:

10.3390/gen 9040216

18. Upadhyaya M, Huson SM, Davies M, Thomas N, Chuzhanova N, Giovannini S, dkk.

Tidak adanya neurofibroma kulit yang terkait dengan penghapusan inframe 3-bp pada ekson 17 gen NF1 (c.2970-2972 delAAT): bukti korelasi genotipe-fenotipe NF1 yang signifikan secara klinis. Apakah J Hum Genet. (2007) 80:140–51. doi:

10.1086/510781

Memperluas fenotip klinis individu dengan penghapusan gen NF1 dalam bingkai 3- bp (c.2970_2972del): pembaruan korelasi genotipe-fenotipe. Genet Med. (2019) 21:867–76. doi: 10.1038/s41436-018-0269-0 20. Castle B, Baser ME, Huson SM, Cooper DN, Upadhyaya M. Evaluasi korelasi genotipe-fenotipe pada neurofibromatosis

tipe 1. J Med Genet. (2003) 40:e109. doi: 10.1136/jmg.40.10.e109

8. Viskochil D. Genetika neurofibromatosis 1 dan gen NF1. J Anak Neurol. (2002) 17:562–

70; diskusi 571–2:646– 51.doi: 10.1177/088307380201700804

06:27 dua: 10.3389/fneur.2015.00027 7. Uusitalo E, Kallionpää RA, Kurki S, Rantanen M, Pitkäniemi J, Kronqvist P, dkk. Kanker

payudara pada neurofibromatosis tipe 1: representasi berlebihan dari faktor prognostik yang tidak menguntungkan. Br J Kanker. (2017) 116:211–17. doi: 10.1038/

bjc.2016.403

6. Eisfeld AK, Kohlschmidt J, Mrózek K, Mims A, Walker CJ, Blachly JS, dkk. Mutasi NF1 berulang pada leukemia myeloid akut dewasa dan memberikan hasil yang buruk.

Leukemia. (2018) 32:2536–45. doi: 10.1038/s41375-018-0147-4

September 2021 | Jilid 12 | Pasal 704639