دزی یقودص دیهش یکشزپ مولع هاگشناد یشهوژپ یملع هلجم

(1)

نیشه یگشتس ىاساکوّ ٍ

طًاد یطٍّظپ یولػ ِلجه یقٍذص ذيْض یکضضپ مَلػ ُاگ

دضی :تفایسد خیسات

03 / 07 / 1401

يیدسٍشف ،کی ُساوض ،کی ٍ یس ُسٍد 1402

:ششیزپ خیسات 13

/ 09 / 1401

:ِحفص ُساوض

ییاسانش و

یفرعم هدننکراهم

یاه یلامتحا

میسنآ تاتکلا

زانشوردیهد

مویدومسلاپ موراپیسلاف

اب هدافتسا زا

کینکت یاه

یتابساحم یحارط

وراد و

یرگلابرغ یزاجم

ساسارب لوکلومورکام

لصا ییلاَه اوسا یشْپس یقاس ،1

* 1

یطٍّظپ ِلاقه

:ِهذقه ي٘بؼ٘ا يبيسلابٔ

هي ي٘ٛفػ يسبٕيث -

هت ظػٛت ٝو تػا ي٘ٛخ

ٝتخبي غٙخ صا يا

ْٛيدٕٛػلاپ دبديا

ئ

دٛؿ .

ٝـپ يبٞ

غٙخ

ؽضٌ بث ُفٛ٘آ ،

ٜذؿ ٝتخبٙؿ يسبٕيث ٗيا هيطِٛٛيث ٗيّلب٘ بٟٙت ٖاٛٙػ ٝث ٚ ٜداد َبمت٘ا اس بيسلابٔ

٘ا .ذ ٚ ييبػبٙؿ ؾٞٚظپ ٗيا صا فذٞ

ٜذٙٙوسبٟٔ يفشؼٔ

يِبٕتحا يبٞ

ٓيض٘آ تبتولا صب٘طٚسذيٞد يدٕٛػلاپ

ْٛ

ْٚسبپيؼِبف بث

ٜدبفتػا صا هيٙىت يبٞ

يتبجػبحٔ

يحاشع

ٚساد

ٚ

يشٍِبثشغ يصبدٔ

عبػاشث .تػا َٛىِٛٔٚشوبٔ

شٍس :یسسشت يّيّحت ٝؼِبغٔ ٗيا سد -

،يفيكٛت اذتثا سد 8733 ٜداد ٜبٍيبپ صا تيوشت PubChem

غٕخ يٚس شث ،ْٚد ّٝحشٔ سد .ذؿ يسٚآ

يف ظػٛت يصبدٔ يشٍِبثشغ ،ٝ٘بخثبتو تبجيوشت

ٖٛيػاشتّ

هيتٙيوٛوبٔسبف ٚ يذٙ٘بٕٞٚساد فاٛخ ٝو يتبجيوشت ٚ ذيدشٌ ْبد٘ا فّتخٔ يبٞ

ؾٙىٕٞشث ٚ َبلتا تِبح يػسشث ياشث تيبٟ٘ سد ؛ذ٘ذؿ ةبخت٘ا ذ٘داد ٖبـ٘ يجػبٙٔ

يبٞ

ٖآ بٞ

ٝيجؿ ،ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ سد يصبػ

.تفشٌ ْبد٘ا يِٛىِٛٔ ًٙيواد :جیاتً

ٝتفبي داد ٖبـ٘ شضبح ٝؼِبغٔ يبٞ

ؾٙىٕٞشث ،ٓيض٘آ بث تيوشت َبلتا سد شيٌسد يبٞذ٘ٛيپ ٝو يبٞذ٘ٛيپ ٚ ةٛفٚسذيٞ يبٞ

ؾٙىٕٞشث شت ٗييبپ تيِٛٚا سد ٚ ي٘طٚسذيٞ

ئπ-π بث تبجيوشت ٝث طٛثشٔ ًٙيواد حيبت٘ ٗيشتٟث ٝؼِبغٔ دسٛٔ تبجيوشت ٖبئ سد .ذٙؿبث

ييبػبٙؿ ذو CID_23603310

، CID_23603337 ،

CID_11912187 ٚ

CID_11912184 َبلتا داصآ يطش٘ا بث تيتشت ٝث

29 / 10 -

، 06 / 9 - ، 04 / 9 - ٚ 00 / 9 - ؾخث دٛخٚ ،يّو سٛع ٝث .تػا َٛٔ شث يشِبوّٛيو ثػبث تبجيوشت ي٘طٚسذيٞ يبٞذ٘ٛيپ ٚ ُيفٛپيِ يبٞ

سد ٚ َبلتا تسذل ؾياضفا ئ ٓيض٘آ يِبٕتحا سبٟٔ ٝديت٘

.ذ٘ٛؿ

ِجيتً

:یشيگ عبػاشث

،حيبت٘

ْبٕت تبجيوشت بلتا

تلا يجػبٙٔ

اس سد

ٜبٍيبخ

َبؼف

ٓيض٘آ صا دٛخ

ٖبـ٘

ئ

ذٙٞد

ٚ ئ

ذٙ٘اٛت

ٝث

ٖاٛٙػ

ٜذٙٙوسبٟٔ

يبٞ

يِبٕتحا شثٛٔ

ٓيض٘آ تبتولا صب٘طٚسذيٞد

ْٛيدٕٛػلاپ

ْٚسبپيؼِبف حشغٔ

ذ٘ٛؿ .

ُطاٍ

:یذيلک یاّ

ًٙيواد

،يِٛىِٛٔ

،يذٙ٘بٕٞٚساد

،هيتٙيوٛوبٔسبف بيسلابٔ

:عاجسا

ييلاٛٔ

،بٕػا ُكا ػ يلبػ يشٟپ .

ییاساٌض

ٍ یفشؼه

ُذٌٌکساْه یاّ

یلاوتحا نیضًآ تاتکلا صاًطٍسذيّد مَیدَوسلاپ

مٍساپيسلاف ات

ُدافتسا صا

کيٌکت یاّ

یتاثساحه یحاشط

ٍساد

ٍ یشگلاتشغ یصاجه

عاساشت لَکلَهٍشکاه .

يلٚذك ذيٟؿ يىؿضپ ّْٛػ ٜبٍـ٘اد يـٞٚظپ يّٕػ ّٝدٔ

دضي 1402 ؛ 31

( 1 :) 6300 - 6286 .

1 -

ٌيرگ یمیش ییيراد

،

ٌدکشواد

،یزبسيراد

ٌبگشواد مًلع یکشسپ

،لیبدرا

،لیبدرا ناریا .

(*

؛)لًئسم ٌدىسیًو :هفلت

54533522437 یکیويرتکلا تسپ ،

[email protected]: ،

یتسپ قيدىص :

56189 - 85991

[ Downloaded from jssu.ssu.ac.ir on 2024-01-09 ]

(2)

ه

ِهذق

ٜذٙـو بيسلابٔ

صا ؾيث ٝو تػا ي٘ٛفػ يسبٕيث ٗيشت 300

ُجل َبػ

ٜذيدشٌ صبغآ بٔا

ي٘بٟخ تؿاذٟث ٖبٔصبػ ؽساضٌ كجع

ٗيا صا شئ ٚ يشٔ دساٛٔ شيٍٕـچ ؾٞبو ،شيخا ٝٞد ٚد يع يسبٕيث

ٜذٞبـٔ

َبػ سد .تػا ٜذؿ 2019

، 229 سد شف٘ ٖٛيّئ

87 ُو داذؼت ٚ لاتجٔ بيسلابٔ ٝث سٛـو 409000

سد شئ ٚ يشٔ

( ذؿ ؽساضٌ ٖبٟخ شػاشػ 1

.)

ٍُ٘ا ظػٛت بيسلابٔ

هت يبٞ

ٝتخبي غٙخ يا

ْٛيدٕٛػلاپ شـتٙٔ ُفٛ٘آ ٝـپ كيشع صا ٚ دبديا

ئ

ُٔبؿ بيسلابٔ ٜذؿ ٝتخبٙؿ ٌٝ٘ٛ حٙپ .ددشٌ

بيسلابٔ

، لااٚا ْٛيدٕٛػلاپ ،

غواٛيٚ ْٛيدٕٛػلاپ ،

يىؼِٚب٘

ٚ يؼِبف ْٛيدٕٛػلاپ

ْٚسبپ ٗيث صا .ذ٘ساد دٛخٚ

حٙپ ٌٝ٘ٛ

يٍّ٘ا

ْٛيدٕٛػلاپ ،

ْٚسبپيؼِبف ْٛيدٕٛػلاپ ٜدِٛآ اس ٖبؼ٘ا

ئ

ٕٝٞ ٖبئ صا ٚ ذٙو

ٖآ بٞ

ٜذٙـو ( تػا شت 2

.) هي ةبيغ سد

ؽٚس صا ٜدبفتػا ،شثٛٔ ٗؼواٚ

يٕيؿ يبٞ

ٖاٛٙػ ٝث ي٘بٔسد

يلبث ٜاس بٟٙت بيسلابٔ ذض ُٔاٛػ يشيٍـيپ ٚ تيشيذٔ ياشث ٜذ٘بٔ

يـخثشثا ٝو ذ٘داد ٖبـ٘ تبميمحت .تػا بيسلابٔ يسبٕيث صا

ٌٝ٘ٛ ٝث بيسلابٔ ذض تبجيوشت شتـيث يبٞ

ْٛيدٕٛػلاپ تٔٚبمٔ

ئ ٖبـ٘

ٜٚشٌ ْبٕت شثاشث سد تٔٚبمٔ .ذٙٞد بٞٚساد يّكا يبٞ

ُٔبؿ 4 -

ٗيِٛٙيئٛوٛٙئآ ،)ٗيواشپيپ ٚ ٗيوبيدٛٔآ ،ٗيوٚشّو( بٞ

تلاٛف يت٘آ

ُىِا ٛٙئآ ُيسآ ،بٞ

بٞ

ٚ ٗيشت٘بفِٔٛ ،ٗيٙيو(

متـٔ ،)ٗيوّٛفٔ

يت٘آ ،ٗيٙيضيٕتسآ تب هيتٛيث

ٗيؼيبٔاذٙيّو( بٞ

( تػا ٜذؿ ؽساضٌ ٖٛٙيوٛوٛتپ٘ ٚ )ٗيّىيبػ يؼواد ٚ 3

).

ٗيا

ثػبث شٔا ئ

دٛؿ فاذٞا يٚس شث ٖبممحٔ

ْٚسبپيؼِبف (

)pf شيبػ ٚ ٖآ ذض شث شثٛٔ يبٞٚساد بت ذٙٙو سبو

ٌٝ٘ٛ

اس بيسلابٔ يبٞ

.ذٙيبٕ٘ يفشؼٔ تػا شثٛٔ ٖبؼ٘ا شث ٝو

ٝث ٗيوٚشّو ٝٞد صا يؼيػٚ سٛع

1940 يثبخت٘ا يٚساد ٖاٛٙػ ٝث

ٜذؿ ٜدبفتػا بيسلابٔ عاٛ٘ا ٕٝٞ ٖبٔسد ياشث َٛجل ُثبل ٝٙيضٞ بث يٌظيٚ .تػا ٖآ صا ٜدشتؼٌ ٜدبفتػا ثػبث ٗيوٚشّو تػبٙٔ يبٞ

سد ٖآ ٝث تٔٚبمٔ ًبتيبٟ٘ ٚ يا ٝديت٘ سد .ذؿ شدٙٔpf

ٍُ٘ا ٌٝ٘ٛ ٗ

( ذيدشٌ ي٘بؼ٘ا يبيسلابٔ تلاىـٔ ٗيشت ٜدشتؼٌ َٛئؼٔ

4 ) ٗيا .

ٜداد ؾياضفا اس ذيذخ بيسلابٔ ذض يبٞٚساد ٝؼػٛت ٝث صبي٘ شٔا .ذؿبث شتشثٛٔ بيسلابٔ َشتٙو سد ٝو تػا ياشث يفّتخٔ فاذٞا

ٗيؼپٕػلاپ ذٙ٘بٔ بيسلابٔ ذض يبٞٚساد ،I

ٚII

ٗييبپيؼِبف ،V 2

،

ب٘طٚسذيٞد تبتولا ص

ٖبئ صا .دساد دٛخٚ صبٙيو َبؼوٚذيشيپ ٚpf

فاذٞا ٗيا

، ( صب٘طٚسذيٞد تبتولا ٓيض٘آ حخسا فذٞ هي )LDH

تبفؼف يشت ٗيصٛ٘دآ ذيِٛت اشيص ؛تػا بيسلابٔ ذض يبٞٚساد ياشث ( سد )ATP

ْٛيدٕٛػلاپ َشتٙو هيتيِٛىيٌّ شيؼٔ كيشع صا اس

ئ

ٓيض٘آ ٚ هيتيِٛىيٌّ يبٞشيؼٔ .ذٙو د ٝث ظجتشٔ يبٞ

ُيِ

يٍّ٘ا يٍتؼثاٚ

ٖآ بٞ

،يطش٘ا ذيِٛت ياشث ضيِٛىيٌّ ٝخشچ ٝث

( ذٙتؼٞ يتبيح ييٚساد فاذٞا 5

) . pfLDH سد ٟٓٔ ؾم٘ هي

اس تبتولا ٝث تاٚشيپ ُيذجت ٚ دساد ضيِٛىيٌّ ّٝحشٔ ٗيشخآ ئ ضيِبتبو ٓيض٘آ .ذٙو

pfLDH ٝؼػٛت بث شتـيث

ظجتشٔNAD+

يئذِآشؼيٌّ هيتيِٛىيٌّ ٓيض٘آ ياشث ٝو تػا ذ

- 3 - تبفؼف

( تػا صبي٘ دسٛٔ صب٘طٚسذيٞد 6

ٍُ٘ا .) يبٞ

يطش٘ا ذيِٛت ياشث pf

ٚ ذؿس ،دشىّٕػ ياشث ٝو ذٙتؼٞ ذٙٔصبي٘ ٓيض٘آ ٗيا ٝث دٛخ فذٞ هي ٓيض٘آ ٗيا ،ٗياشثبٙث .تػا ٟٓٔ ييبيٕيؿٛيث ٝؼػٛت ٍُ٘ا يشٔ ثػبث ٖآ سبٟٔ ٚ تػا بيسلابٔ ٖبٔسد سد ٟٓٔ ييٚساد ئ

ٔآ يبٞذيػا يِاٛت .ددشٌ

ياشث ٝٙي ٚ ي٘بؼ٘اLDH

pfLDH

و تٞبجؿ ( دساد دٛخٚ يٕ

7 فذٞ ،ٗياشثبٙث .) ٗيا يثبخت٘ا يشيٌ

سد هيتيِٛىيٌّ ٓيض٘آ pfLDH

ُثبل بٔا تػا ٝخٛت LDH

يٕ٘ فلٛتٔ اس ي٘بؼ٘ا يٌظيٚ ٗيا .ذٙو

،بٞ

pfLDH ٖاٛٙػ ٝث اس

ذض سبتخبػ شث يٙتجٔ يحاشع ياشث تػبٙٔ فذٞ هي ئ ٝيكٛت ذيذخ يبٞبيسلابٔ

.ذٙو ( يصبدٔ يشٍِبثشغ هي )VS

َٛىِٛٔ ضيبٕت ياشث ٝو تػا يدشثسبو يظتاشتػا عبػاشث بٞ

دسٛٔ يٌظيٚ

ٜدبفتػا شظ٘

ئ

دٛؿ ئ ٚ ييبػبٙؿ ياشث ذ٘اٛت

.ذؿبث ذيفٔ ذيذخ يٍِٛا تبجيوشت ئ

ٖاٛت

ٖآ اس

ٝث

ٚد

ٝتػد

ٜدشتؼٌ

ٓيؼمت دشو : يٙتجٔ

شث سبتخبػ

ٚ يٙتجٔ

شث ( ذ٘بٍيِ

8 ) .

ؽٚس يبٞ

غ يشٍِبثش يصبدٔ

يٙتجٔ

شث سبتخبػ بي

ٜذ٘شيٌ

( )SBVS ي٘بٔص سبيؼث تػبٙٔ

ذٙتؼٞ

ٝو تبػلاعا طٛثشٔ

ٝث

سبتخبػ فذٞ

سد عشتػد ذؿبث . سد

ٗيا

ٚس تِبح ؽ َبلتا يبٞ

ؾيپ ذ٘بٍيِ شٞ ياشث يٙيث

ئ

دٛؿ . يبٞدشىيٚس يشٍِبثشغ

يصبدٔ

يٙتجٔ

شث ذ٘بٍيِ

( )LBVS صا تبػلاعا

ٜداد يبٞ

سبتخبػ - تيِبؼف

َٛىِٛٔ

يبٞ

َبؼف ييبػبٙؿ

ٜذؿ بث فذٞ

ييبػبٙؿ تبجيوشت

يسبتخبػ عٛٙتٔ

بث تؼيص يتيِبؼف

ٝثبـٔ

ٜدبفتػا ئ

ذٙٙو . صا ٜذؿ ييبػبٙؿ يٍِٛا تبجيوشت

،VS ٝث

(3)

یفشؼه

ُذٌٌکساْه اّ

ی نیضًآ تاتکلا صاًطٍسذيّد طسَت

یشگلاتشغ یصاجه

ُاگطًاد شتخد ىایَجطًاد سد یقاچ عَيض ىاشیا یاّ

… سد ٍِٛا تبجيوشت يصبػٝٙيٟث ياشث يػٚشؿ ٝغم٘ ٖاٛٙػ

ٝٔب٘شث ئ ٚساد فـو يبٞ

( ذؿبث 9 .)

،ٝؼِبغٔ ٗيا سد سٛظٙٔ ٝث

ييبػبٙؿ يفشؼٔ ٚ

ٜذٙٙوسبٟٔ

سبٟٔ تٟخ ٜٛمِبث يبٞ

ٓيض٘آ

pfLDH

ٜدبفتػا بث ؽٚس صا

يبٞ

يصبدٔ يشٍِبثشغ شث يٙتجٔ

ٜذٙٙوسبٟٔ ،سبتخبػ ٓيض٘آ يِبٕتحا يبٞ

pfLDH ٖاٛٙػ ٝث

ذ٘ذؿ يحاشع بيسلابٔ ذض ييٚساد تبجيوشت .

سٛظٙٔ ٗيذث

ٝ٘بخثبتو ا

ٜشٟث بث ٚ ذؿ ُيىـت تبجيوشت صا ي صا يشيٌ

ٖٛيػاشتّيف ذٙتفشٌ ساشل يثبيصسا دسٛٔ تبجيوشت فّتخٔ يبٞ

.

ذٙياشف تسبچّٛف ُىؿ سد VS

1 .تػا ٜذؿ ٜداد ٖبـ٘

ُىؿ 1 : يصبدٔ يشٍِبثشغ يّو ذٙياشف تسبچّٛف

یسسشت شٍس

يفيكٛت تسٛك ٝث ؾٞٚظپ ٗيا -

سد .تفشٌ تسٛك يّيّحت

تيوشت ٝؼِبغٔ ٗيا 7

- ((

4 - ( 6،2 -

ٛؼوا يد -

7،3،1 -

ُيتٔ يشت -

7،6،3

، 2 -

ٚسذيٞاشتت -

1H -

ٗيسٛپ - 8 - )يؼوا)ُي -

3 - يؼوٛتٔ

)ُيٙف - 3 -

ُيتٔ

- 1 -

ُيٙف - 5 - ( 5،4،3 - )ُيٙف يؼوٛتٔ يشت -

8،7،6،1 -

ِٛٚصاشيپٚسذيٞاشتت [

4،3 - []b 4،1 تيوشت( ٗيپصبيد ] 1

،

ُىؿ 2 ساذمٔ( يٛل يبيسلابٔ ذض تيِبؼف بث ) IC50

شثاشث 3 / 11

يّئ شث ْشٌٚشوبٔ

شثاشث سبٟٔ ذكسد ٚ شتيِ

2 / 94 سد ٝو )%

( دٛث ٜذؿ ؽساضٌ يّجل تبؼِبغٔ

10 ٍِٛا تيوشت ٖاٛٙػ ٝث )

.تفشٌ ساشل ٜدبفتػا دسٛٔ تبجيوشت ٝ٘بخثبتو ٝيٟت ياشث

ُىؿ 2 . تيوشت ييبيٕيؿ سبتخبػ 1

یصاجه یشگلاتشغ ٍ ُداد ًِاختاتک ِيْت عٚشؿ صا ُجل :

اذتثا ،يصبدٔ يشٍِبثشغ خثبتو تػا ْصلا

ب٘

ٝ ا ٝيٟت تبجيوشت صا ي سد .دٛؿ

ٝ٘بخثبتو اذتثا ؾٞٚظپ ٗيا ٜداد ٜبٍيبپ صا تبجيوشت

PubChem

ذيدشٌ جاشختػا

( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov )

ٜبٍيبپ . PubChem

صا ؾيث بث ٖبٍياس ٜبٍيبپ هي 100

.تػا سبتخبػ ٖٛيّئ

ُٔبؿ ٝ٘بخثبتو 8733

ٜداد ٜبٍيبپ صا تيوشت PubChem

تٔسٛف سد بٞسبتخبػ ٕٝٞ .ذؿ ُيىـت رSDF

ٝث غپػ ٚ ٜشيخ

تٔسٛف pdbqt

ظػٛت

ْش٘

ساضفا 8 PyRx

/ 0

( https://pyrx.sourceforge.io )

،ذؼث ّٝحشٔ سد .ذ٘ذؿ ُيذجت

ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ ُخاد ٝ٘بخثبتو تبجيوشت pfLDH

ٜدبفتػا بث

سد بٙيٚ نادٛتا صا

ْش٘

ساضفا 8 PyRx / 0 .ذ٘ذيدشٌ ناد داذؼت

يٚس ًٙيواد ضيِب٘آ شٞ ياشث بٞrun 100

ٓتيسٍِٛا .ذؿ ٓيظٙت

ٝث عبػاشث ًٙيواد حيبت٘ .دٛث هيت٘ط ٗيوسبٔلا ٜذؿ ٜدشث سبو َبلتا داصآ يطش٘ا ٗيشتلابث بث تبجيوشت ٚ تتشٔ َبلتا داصآ يطش٘ا

.ذ٘ذيدشٌ ةبخت٘ا یذًٌاوٍّساد ظاَخ یسسشت ،ٝ٘بخثبتو تبجيوشت ُو ٖبئ صا :

1001 وشت َبلتا داصآ يطش٘ا ٗيشتلابث بث ُجل ّٝحشٔ صا تي

يبٞشتٔاسبپ ٚ يذٙ٘بٕٞٚساد فاٛخ يثبيصسا ياشث ٚ ذ٘ذؿ ةبخت٘ا دسٛٔ يبٞشتٔاسبپ .ذ٘ذيدشٌ ّٝحشٔ ٗيا دساٚ يىؼيٙپيِ حٙپ ٖٛ٘بل

(4)

ٓتا داذؼت ،يِٛىِٛٔ ٖصٚ ُٔبؿ يثبيصسا ،ٖطٚسذيٞ ٜذٙٞد يبٞ

ٓتا داذؼت يؼيّيفٛپيِ ،ٖطٚسذيٞ ٜذ٘شيٌ يبٞ

( ٝت ،)LogP

( يجغل حغػ تحبؼٔ يطِٛٛپٛت يبٞذ٘ٛيپ داذؼت ٚ )TPSA

سٚشػ ةٚ صا ٜدبفتػا بث فاٛخ ٗيا ْبٕت .تػا ؾخشچ ُثبل Molinspiration

ذؿ ٝجػبحٔ

( https://www.molinspiration.com ).

یگظیٍ یسسشت تاثيکشت یکيتٌيکَکاهساف یاّ

ADMET( )

:

ٖاٛٙػ تحت ٜذؿ ٝتخبٙؿ هيتٙيوٛوبٔسبف فاٛخ ADMET

تبجيوشت تيؼلٛٔ )تيٕػ ٚ غفد ،ٓؼيِٛثبتٔ ،ؾخپ ،ةزخ(

ئ يػسشث ٓؼي٘بٌسا سد اس ييٚساد بٟٙت كفٛٔ يٚساد هي .ذٙٙو

يٌظيٚ ذيبث ٝىّث تؼي٘ ةٛخ شثا تسذل ٗتؿاد ٝث طٛٙٔ

يبٞ

ADMET ّٝحشٔ ٗيا سد ٗياشثبٙث .ذؿبث ٝتؿاد يِٛجل ُثبل

فاٛخ ADMET 281

ل ّٝحشٔ صا ٝتفبي ٜاس تيوشت ظػٛت ُج

يبٞسٚشػ ةٚ

swiss ADME

( http://www.swissadme.ch )

ٚ admet SAR

( http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar2 )

ساشل يػسشث دسٛٔ

صا تيبٟ٘ سد .تفشٌ

281 ٜذؿ دساٚ تيوشت 13

ذٙتؼ٘اٛت تيوشت

يذؼث ّٝحشٔ ٝث ٚ ذٙٞد ٖبـ٘ اس يثٛخ هيتٙيوٛوبٔسبف ُيبفٚشپ .ذٙٙو اذيپ ٜاس ثض ِؼلاطه یلَکلَه گٌيکاد یصاس ِي

ؽٚس ْبد٘ا ياشث :

صا يِٛىِٛٔ ًٙيواد

ْش٘

ساضفا نادٛتا 4.2 ذؿ ٜدبفتػا (

11 .)

سٛظٙٔ ٗيذث

ْش٘

ساضفا شتٛيپٔبو يٚس شث نادٛتا 8

ٝتؼٞ

تحت يا

( ٓتيسٍِٛا هيت٘ط .ذيدشٌ تل٘ صٚذٙيٚ ُٔبػ ٓتؼيػ ٝث )GA

ظػٛت شٌٛدتؼخ ٓتيسٍِٛا ٖاٛٙػ

ْش٘

ساضفا ٜدبفتػا دسٛٔ

ساشل

ضِٛت نادٛتا يىيفاشٌ ٝٔب٘شث .تفشٌ

6.5.1 ( )ADT ،ٝيٟت ياشث

ٝيجؿ ضيِب٘آ ٚ ْبد٘ا يصبػ

ٝث يِٛىِٛٔ ًٙيواد يبٞ

سد .تفس سبو

تثا

ٝث تبجيوشت يذؼثٚد يبٞسبتخبػ ،اذ ٝٔب٘شث ّٝيػٚ

ChemDraw Ultra 10.0 ٓيػشت

( 12 ) صا ٜدبفتػا بث غپػ ٚ

ْش٘

ساضفا Hyperchem8 HyperChem, Release 8.0 for

Windows, Molecular Modeling System:

HyperCube, 2007) )

يِٛىِٛٔ هي٘بىٔ يٚشي٘ ٖاذئ سد

( يثشدت ٕٝي٘ ؽٚس ٚ )MM+

ٓتيسٍِٛا ٚ PM3 Polak-

Ribiere

ٝٙيٟث صا غپ .ذ٘ذؿ ٝٙيٟث يطش٘ا شظ٘ صا يطش٘ا يصبػ

صا ٜدبفتػا بث ،ذ٘بٍيِ

ْش٘

ساضفا

ٓتا ضِٛت نادٛتا ث ٖطٚسذيٞ يبٞ

ٝ

ّٝحشٔ سد .ذ٘ذؿ ٜدٚضفا َٛىِٛٔ سبتخبػ

ٓتا ،ذؼث ٖطٚسذيٞ يبٞ

ؼٌ يىيشتىِا سبث ٚ ْبغدا ٝعٛثشٔ ٗثشو ٓتا سد يجغلشيغ شٍيت

ٝث ٝو ٓتا يىيشتىِا يبٞسبث(

ئ ٝجػبحٔ يثشدت تسٛك ٚ )ددشٌ

ْش٘ صا ٜدبفتػا بث ذ٘بٍيِ يـچيپ يبياٚص يداصآ تبخسد داذؼت ساضفا

ذيدشٌ ٝجػبحٔ ضِٛت نادٛتا تسٛك ٝث ذ٘بٍيِ ُيبف تيبٟ٘ سد .

pdbqt ٓيض٘آ يذؼث ٝػ يِبتؼيشو سبتخبػ .ذؿ ٜشيخر pfLDH

ٜداد ه٘بث ٜبٍيبپ صا ييبػبٙؿ ذو( ذيدشٌ دّٛ٘اد ٗيئتٚشپ يبٞ

( )1CET https://www.rcsb.org ٚ ًٙيواد ْبد٘ا ؽٚس .)

تسٛك يّجل تلابمٔ سد تبحيضٛت عبػاشث بٞشٔسٛف٘بو ضيِب٘آ ( تفشٌ

13 سد .) صا ٜدبفتػا بث اذتثا

ْش٘

ساضفا Notpat++

بي ٚ

Discovery Studio Viewer lite 4.0

َٛىِٛٔ

صا ةآ يبٞ

صا ٜدبفتػا بث غپػ .ذ٘ذيدشٌ فزح يفاشٌِٛبتؼيشو سبتخبػ

ْش٘

ساضفا

ٓتا ضِٛت نادٛتا يفاشٌِٛبتؼيشو سبتخبػ ٝث ٖطٚسذيٞ يبٞ

ٓتا ،ذؼث ّٝحشٔ سد .ذ٘ذؿ ٜدٚضفا ل شيغ ٖطٚسذيٞ يبٞ

ٓتا سد يجغ

يبٞشتٔاسبپ ٚ ّٕٗو يىيشتىِا سبث ٚ ٜذؿ ْبغدا ٝعٛثشٔ ٗثشو تسٛك ٝث تيبٟ٘ سد ٚ ٝجػبحٔ َٛىِٛٔٚشوبٔ يؿٛپ َلاح pdbqt

ُيبف ٝيٟت صا غپ .ذيدشٌ ٜشيخر ًٙيواد صبي٘ دسٛٔ يدٚسٚ يبٞ

سٛظٙٔ ٝث ًٙيواد تبؼِبغٔ ،)َبلتا ٝـم٘ ٚ ذ٘بٍيِ ،َٛىِٛٔٚشوبٔ(

ؾٙىٕٞشث يصبػ َذٔ

يبٞ

ذ٘بٍيِ

- صا ٜدبفتػا بث ،ٜذ٘شيٌ

ّٝحشٔ سد .ذؿ ْبد٘ا ٗيوسبٔلا هيت٘ط ٖاٛٙػ تحت يٕتيسٍِٛا

ٝىجؿ ،ٜذؿ يحاشع يبٞذ٘بٍيِ يِٛىِٛٔ ٓدح عبػاشث ،ذؼث بث يا

دبؼثا 60 × 60 × 60 ٝ٘بٌ ٝػ يبٞسٛحٔ يبتػاس سد ْٚشتؼٍ٘آ

ٝىجؿ طبم٘ ّٝكبف ٚ تبلتخٔ

573 / 0 ْسبٟچ هي( ْٚشتؼٍ٘آ

بػ ذ٘ٛيپ َٛع

ٗثشو ٜد -

ٜبٍيبخ ٜذ٘شيٌشث سد ٝو )ٗثشو

َبؼف تسٛك ٝث ٝىجؿ ُيبف .ذؿ ٝتفشٌ شظ٘ سد ،دٛث ٜذ٘شيٌ

gpf

ُيبف سد ٜذؿ ٜشيخر يبٞشتٔاسبپ .ذيدشٌ ٜشيخر سبيتخا سد gpf

تبيّٕػ ْبد٘ا صا غپ .تػا ٝتفشٌ ساشل ذيشٌٛتا تبجػبحٔ

ٖٛيػبٔسٛف٘بو ُٔبؿ حيبت٘ ،ًٙيواد عاٛ٘ا ،َٛىِٛٔ يبٞ

ؾٙىٕٞشث ؾٙىٕٞشث ُٔبؿ ٗيئتٚشپ بث َٛىِٛٔ يبٞ

يبٞ

ٚ يثٛفٚسذيٞ ،ي٘طٚسذيٞ

-π سد دٛخٛٔ ٝٙئآ يبٞذيػا بث π

ٗيئتٚشپ َبلتا ٜبٍيبخ ُيّحت ٚ ٝيضدت ٚ ٜذٞبـٔ ُثبل بٞ

ئ

صا تبػلاعا ٗيا ٝث يثبيتػد سٛظٙٔ ٝث .ذٙؿبث

ْش٘

ساضفا يبٞ

(5)

یفشؼه

نیضًآ تاتکلا صاًطٍسذيّد طسَت

… Discovery Studio Viewer lite 4.0 ٚ ضِٛت نادٛتا

ٜدبفتػا ذؿ (Accelryslnc, San Diego, CA, USA) .

یساهآ ليلحت ٍ ِیضجت ٓيض٘آ سبٟٔ ُيػبتپ بث تبجيوشت ٝؼِبغٔ ٗيا سد pfLDH

ٚ ييبػبٙؿ سبتخبػ شث يٙتجٔ يصبدٔ يشٍِبثشغ ؽٚس عبػاشث .ذيدشٌ يفشؼٔ

یقلاخا تاظحلاه يىؿضپ ّْٛػ ٜبٍـ٘اد ظػٛت ٜطٚشپ ٗيا ٝثٛلٔ قلاخا ذو

ُيثدسا IR.ARUMS.REC.1397.138 .تػا

جیاتً

یصاجه یشگلاتشغ ٍ ًِاختاتک ليکطت ٚ فـو ٝٙئص سد :

،ييٚساد تبجيوشت يحاشع ئ VS

ياشث يشثٛٔ سٛع ٝث ذ٘اٛت

َٛىِٛٔ ةبخت٘ا تبجيوشت ٝ٘بخثبتو صا ٜٛمِبث َبؼف تؼيص يبٞ

صا ٜطٚشپ ٗيا سد .دٛؿ ٜدبفتػا فذٞ ٗيئتٚشپ ٝث َبلتا ياشث ٜداد ٜبٍيبپ PubChem

ياشث تٞبجؿ بث تبجيوشت يٛدتؼخ

70 تيوشت ٝث % 1

عبػاشث ٛدتؼخ ٗيا ٝديت٘ .ذؿ ٜدبفتػا

بث ٝ٘بخثبتو هي ُيىـت ٝث شدٙٔ ،يسبتخبػ تٞبجؿ 8733

غپػ .ذيدشٌ تيوشت غٕخ تبجيوشت يٚس شث VS

ٜذؿ يسٚآ

ظػٛت

ْش٘

ساضفا سبو ْبٕتا صا ذؼث .ذؿ ْبد٘اPyRx

1001 تيوشت

شثاشث َبلتا داصآ يطش٘ا بث صا شتلابث ٚ

Kcal/mol 79

/ 8 - ياشث

َبلتا داصآ يطش٘ا صا شتلابث ٚ شثاشث( ذ٘ذؿ ةبخت٘ا ذؼث ّٝحشٔ

تيوشت 1 ، Kcal/mol 79

/ 8 - .)

یذًٌاوٍّساد ظاَخ ٚ فـو ياشث ٟٓٔ يبٞسٛتوبف صا يىي :

يواسٛخ يٚساد هي ٖاٛٙػ ٝث َبؼف تؼيص تبجيوشت تفشـيپ يلابث تؼيص يٕٞاشف

ٖآ بٞ

يث ؾيپ ياشث .تػا تبجيوشت يٙ

يبٞسبيؼٔ ذيبث ةٛخ يواسٛخ يٚساد هي ٖاٛٙػ ٝث َبؼف تؼيص ٝو َٛىِٛٔ ؾخشچ ُثبل يبٞذ٘ٛيپ :داد ساشل ٝخٛت دسٛٔ اس شيص فبغؼ٘ا ٖاٛٙػ تحت

ٝتخبٙؿ َٛىِٛٔ يشيزپ ئ

دٛؿ ةزخ ،

ٚ ةٛخ يؿساٌٛ

يبٞذ٘ٛيپ عٕٛدٔ( ٗييبپ TPSA

ي٘طٚسذيٞ

شث ٜٚلاػ .)ٜذ٘شيزپ ٚ ٜذٙٞد

ٖآ بٞ

ٛ٘بل ، يىؼٙپيِ حٙپ ٖ

يٌظيٚ

يبٞذ٘ٛيپ شيدبمٔ ،يِٛىِٛٔ ْشخ ُٔبؿ يذٙ٘بٕٞٚساد يبٞ

ٚ ٜذ٘شيزپ ٚ ٜذٙٞد ي٘طٚسذيٞ

ئ يفشؼٔ اسLogP عٕٛدٔ .ذٙو

ئ هٕو بٞسبيؼٔ ٗيا تبيكٛلخ بث يتبجيوشت ٝو ذٙو

يفشؼٔ يواسٛخ ضيٛدت ياشث ٖبؼ٘ا ٖذث سد شتٟث هيتٙيوٛوبٔسبف يبٞشتٔاسبپ ،صبف ٗيا سد .ددشٌ

ذٙ٘بٔ ييبيٕيؿٛىيضيف CLogP

،

ٚ ،ٜذ٘شيٌ ٚ ٜذٙٞد ي٘طٚسذيٞ يبٞذ٘ٛيپ ،يِٛىِٛٔ ْشخ ،TPSA بجيوشت يٚس شث ؾخشچ ُثبل يبٞذ٘ٛيپ ّٝحشٔ صا ٜذؿ ةبخت٘ا ت

ٜدبيپ ُجل ،ًبتيبٟ٘ .ذؿ يصبػ

281 ٜذؿ شور يبٞسبيؼٔ صا تيوشت

.ذ٘داد ٖبـ٘ اس يجػبٙٔ يذٙ٘بٕٞٚساد فاٛخ ٚ ذ٘دشو تيؼجت هساف ظاَخ کيتٌيکَکا

( ADMET )

: فاٛخ ٝجػبحٔ

ٝيِٚا ييبػبٙؿ سد تبجيوشت هيتٙيوٛوبٔسبف

ٖآ بٞ

ٖاٛٙػ ٝث

ُثبل ٍِٛا تبجيوشت ئ ٝخٛت

ٝث شدٙٔ فاٛخ ٗيا يػسشث .ذؿبث

فيؼض ييٚساد يبٞذيذ٘بو فزح ئ

دٛؿ فاٛخ ّٝحشٔ ٗيا سد .

ظػٛت ٜذؿ ةبخت٘ا تبجيوشت يىيتٙيوٛوبٔسبف ٚ ييبيٕيؿٛىيضيف بٞسٚشػ ةٚ

ي swissADME ٚ

admetSAR .ذيدشٌ يػسشث

يشيزپرٛف٘ ،يتيؼيّيفٛپيِ ساذمٔ ُٔبؿ يػسشث دسٛٔ يبٞشتٔاسبپ ي٘ٛخ ذػ -

( يضغٔ

ٚ ٓؼيِٛثبتٔ ٚ ةزخ ،تيِلاح ،)BBB

ٓٞ

ٓيض٘آ سبٟٔ ٗيٙچ ٚ يذجو يبٞ

-p ئ ٗيئتٚشپٛىيٌّ

سد .ذؿبث

يبٞسٚشػ ةٚ ظػٛت ،ّٝحشٔ ٗيا swissADME

ٚ

admetSAR فاٛخ

ADMET 281

ّٝحشٔ صا تختٙٔ تيوشت

،داذؼت ٗيا صا .تفشٌ ساشل يػسشث دسٛٔ ُجل 13

ٗيشتٟث بث تيوشت

ٚساد فاٛخ حيبت٘ .ذ٘ذؿ ةبخت٘ا هيتٙيوٛوبٔسبف فاٛخ هيتٙيوٛوبٔسبف ٚ يذٙ٘بٕٞ

13 َٚاذخ سد تختٙٔ تيوشت 1

ٚ

2 تػا ٜذؿ ٜداد ٖبـ٘

.

(6)

َٚذخ 1 : ُكبح تختٙٔ تبجيوشت يذٙ٘بٕٞٚساد فاٛخ يصبدٔ يشٍِبثشغ صا

ةيکشت CLogP

TPSA MW

NON NOHNH

nROTB

CID_86764490 63

/ 3 17

/ 100 41

/ 473 9

1 6

CID_24464444 96

/ 2 17

/ 100 45

/ 469 9

1 7

CID_24342862 43

/ 3 37

/ 108 47

/ 468 9

1 8

CID_14888646 29

/ 2 79

/ 134 49

/ 441 10

4 6

CID_14348666 89

/ 1 79

/ 134 46

/ 427 10

4 5

CID_14348662 92

/ 1 79

/ 134 46

/ 427 10

4 5

CID_11524240 23

/ 3 13

/ 98 43

/ 404 8

2 5

CID_989632 78

/ 3 33

/ 92 89

/ 453 9

1 5

CID_23603337 31

/ 4 91

/ 115 90

/ 471 8

3 6

CID_23603310 50

/ 4 91

/ 115 90

/ 471 8

3 6

CID_11912184 63

/ 2 84

/ 103 46

/ 446 9

2 5

CID_11912187 08

/ 3 84

/ 103 49

/ 460 9

2 5

CID_14348655 92

/ 1 79

/ 134 46

/ 427 10

4 5

؛يجغل هيطِٛٛپٛت حغػ :TPSA ؛يِٛىِٛٔ ْشخ :MW

؛ٜذ٘شيزپ ي٘طٚسذيٞ يبٞذ٘ٛيپ داذؼت :NON NOHNH

؛ٜذٙٞد ي٘طٚسذيٞ يبٞذ٘ٛيپ داذؼت :

nROTB ؾخشچ ُثبل يبٞذ٘ٛيپ داذؼت :

َٚذخ 2 . يٌظيٚ

يصبدٔ يشٍِبثشغ صا ُكبح تختٙٔ تبجيوشت يىيتٙيوٛوبٔسبف يبٞ

GI بزج BBBرَفً P-gp شستَسا CYP1A2اْهُذٌٌک س CYP2C19ساْهُذٌٌک CYP2C9ساْهُذٌٌک CYP2D6ساْهُذٌٌک CYP3A4ساْهُذٌٌک تيوس ىطٌَيسساک ةيکشت

لابث شيخ شيخ شيخ شيخ ّٝث شيخ شيخ شيخ شيخ CID_86764490

لابث شيخ شيخ شيخ ّٝث ّٝث شيخ شيخ شيخ شيخ CID_24464444

لابث شيخ شيخ شيخ ّٝث ّٝث شيخ شيخ شيخ شيخ CID_24342862

لابث شيخ شيخ شيخ شيخ شيخ شيخ شيخ شيخ شيخ CID_14888646

لابث شيخ شيخ شيخ شيخ ّٝث شيخ شيخ شيخ شيخ CID_11524240

لابث شيخ شيخ شيخ شيخ ّٝث ّٝث شيخ شيخ شيخ CID_989632

؛يؿساٌٛ ةزخ :GI ي٘ٛخ ذػ :BBB

- ؛يضغٔ

:P-gp -P

ٗيئتٚشپٛىيٌّ

ِيثض تاؼلاطه یلَکلَه گٌيکاد یصاس

ٝيجؿ : ًٙيواد يصبػ

تِبح ٝؼِبغٔ ياشث يِٛىِٛٔ

ُخاد تختٙٔ تبجيوشت َبلتا يبٞ

سٛظٙٔ ٝث اذتثا سد .ذؿ ْبد٘ا ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ سبجتػا

يدٙػ َبؼف ٜبٍيبخ صا )َبتؼيشوٛو( ٗيوٚشّو ذ٘بٍيِ ،ًٙيواد ُىتٚشپ

ٚ ٝيضدت .ذيدشٌ ناد َبؼف ٜبٍيبخ سد ًادذدٔ ٚ ذؿ فزح ٓيض٘آ

ٝـيس ٖاٛٙػ تحت حيبت٘ ُيّحت فاشح٘ا

ٗيٍ٘بئ

غثشٔ

(7)

فشؼه ی

… ٜذؿ يفاشٌِٛبتؼيشو ٚ ٜذؿ ناد يبٞتِبح ٗيث )^RMSD(

ساذمٔ .ذيدشٌ ْبد٘ا ثRMSD

ٝ ٜذٔآ تػد ٖٛيػبٔسٛف٘بو ٗيث

شثاشث ٜذؿ َبتؼيشو تِبح ٚ ٗيوٚشّو ٜذؿ ناد 03

/ 1

ٗيث قخبؿ عبػاشث .دٛث ْٚشتؼٍ٘آ

ِٕا

ّ دبمٔ يّ

شيص شي 2

ئ ؽشيزپ دسٛٔ ْٚشتؼٍ٘آ ُىتٚشپ يدٙػسبجتػا صا ذؼث .ذؿبث

ًٙيواد حيبت٘ يػسشث ،ًٙيواد 13

ّٝحشٔ صا تختٙٔ تيوشت

يبضف تبجيوشت ٗيا ْبٕت ٝو داد ٖبـ٘ ُجل ٖٚسد اس ٝثبـٔ

ئ َبغؿا ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ .ذٙٙو

ٗيا ييبيٕيؿ سبتخبػ 13

ُىؿ سد تيوشت 3

.تػا ٜذؿ ٜداد ٖبـ٘

ًٙيواد يِٛىِٛٔ

13 تيوشت

ُكبح صا يشٍِبثشغ يصبدٔ

سد

ٜبٍيبخ

َبؼف

ٓيض٘آ pfLDH بث

ذو ييبػبٙؿ 1CET سد

ْش٘

ساضفا

ًٙيواد

ْبد٘ا َٚذخ( ذيدشٌ

3 ).

اصآ يطش٘ا ٗيشتلابث ( َبلتا د

Kcal/mol 29

/ 10 - ياشث )

ؾٙىٕٞشث CID_23603310

ٝٙئآ ذيػا بث َبؼف ٜبٍيبخ يبٞ

شيؼفت شيص تسٛك ٝث ئ

دٛؿ ُىؿ(

4 :)

ٚد ٗيث ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ

ٚ ٗيذيٕيشيپ ٝمّح ٖطٚشتي٘ ٓتا يذئآ NH

ذيػا ٚ تيوشت

ٝٙئآ Gly99 ؾٙىٕٞشث .ذؿ ُيىـت بث ذ٘بٍيِ ةٛفٚسذيٞ يبٞ

ٝٙئآ ذيػا يبٞ

Met30 ، Ile31 ، Gly27 ، Ile119 ، Asp53 ،

Phe52 ، Thr101 ، Phe100 ، Ala98 ، Thr97 ٚ Gly99

تيوشت .ذيدشٌ ٜذٞبـٔ

CID_23603337 َبلتا داصآ يطش٘ا بث

06 / 9 - ؾٙىٕٞشث َٛٔ شث يشِبوّٛيو ُىؿ( داد ٖبـ٘ اس شيص يبٞ

5 ٚ ٗيذيٕيشيپ ٝمّح ٖطٚشتي٘ ٓتا ٗيث ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ هي :)

ٝٙئآ ذيػا Gly99

ٝٙئآذيػا .ذؿ ُيىـت يبٞ

Phe100 ،

Thr97 ، Ala98 ، Val138 ، Val26 ، Phe52 ، Ile119 ، Tyr85

ٚ Ile31 تيوشت بث CID_23603337

ؾٙىٕٞشث ةٛفٚسذيٞ يبٞ

.ذ٘داد ُيىـت َبلتا تِبح

CID_11912187 َبؼف ٜبٍيبخ سد

ُىؿ سد ٓيض٘آ 6

ئ ٜذٞبـٔ

ذ٘ٛيپ ٚد تيوشت ٗيا .دٛؿ

اد ٖبـ٘ ي٘طٚسذيٞ

ٗيث ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ ٚد ؛د يذئآ ٜٚشٌNH

ٚ ُيٙف ٝمّح ٝث ُلتٔ

ذيػا ٚ ٗيذيٕيشيپ ٝمّح ٝث ُلتٔNH

ٝٙئآ Glu122 ؾٙىٕٞشث ٗيٙچٕٞ تيوشت ٗيا . ةٛفٚسذيٞ يبٞ

يبٞ ٝٙئآ ذيػا بث Ile121

، Ile119 ، Phe52 ، Ile54 ، Ala98 ،

Gly99 ٚ Phe100 .داد ُيىـت

تيوشت CID_11912184 بث

اصآ يطش٘ا َبلتا د 00 / 9 - ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ ٚد َٛٔ شث يشِبوّٛيو

ُىؿ( ذ٘داد ُيىـت 7

ٖظيؼوا ٓتا ٗيث ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ هي :)

ٝٙئآذيػا بث ِٖٛٛؼوا يد ؾخث Tyr85

ذ٘ٛيپ هي ٚ

ٗيث ي٘طٚسذيٞ

ٝٙئآ ذيػا بث ٗيذيٕيشيپ ٝمّح ٝث ُلتٔ NH

Glu122

ٝٙئآ ذيػا . يبٞ

Ile54 ، His126 ، Ile119 ، Val26 ،

Phe52 ، Gly27 ، Ala98 ٚ Asp53 ؾٙىٕٞشث تيوشت بث

.ذ٘داد ُيىـت ةٛفٚسذيٞ

ُىؿ 3 : ييبيٕيؿ يبٞسبتخبػ 13

يِٛىِٛٔ ًٙيواد ّٝحشٔ ٝث ٝتفبي ٜاس تختٙٔ تيوشت

(8)

َٚذخ :3

ٚ َبلتا داصآ يطش٘ا ؾٙىٕٞشث

بٞ

ي

ٞ ي

٘طٚسذ ي

،

ٞ ي ثٛفٚسذ π ٚ ي π- وشت ي ج تختٙٔ تب شٍِبثشغ صا ُكبح

ي صبدٔ

ي د بخ س ي

ٜبٍ

ض٘آ َبؼف ي pfLDHٓ

تاثيکشت ΔGbinding

ىطٍسذيّ یاّذًَيپ بَفٍسذيّ یاّذًَيپ

صٌکوّشت π-π

CID_86764490 90

/ 8 - Gly29, Gly99

Lys118, Glu122, Ile119, Asp53, Gly27, Thr97, Ala98, Gly32, Ile31, Ser28, Met30

-

CID_24464444 00

/ 9 - Gly99

Glu122, Ile119, Ile54, Ala98, Asp53, Gly27, Val26, Phe52

-

CID_24342862 04

/ 9 - Asp53

Lys118, Glu122, Ile119, Gly99, Ala98, Ile54, Thr97, Val55, Gly27, Gly29, Ile31, Met58

-

CID_14888646 00

/ 7 Thr101, Tyr85, -

Glu122 Ile119, Ile54, Ala98, Gly99, Phe100

Tyr85

CID_14348666 23

/ 7 Ile31, Ile54, -

Asp53, Tyr85 Ile119, Glu122, Met30, Gly29, Gly27,

Thr97, Ala98, Gly99 -

CID_14348662 79

/ 7 - Tyr85, Glu122

Ile123, Ile119, Ile31, Gly32, Gly27, Thr97, Ala98, Gly99, Ile54, Gly29 -

CID_11524240 03

/ 7 - Gly99, Asp53

Tyr85, Lys118, Glu122, Ile119, Phe52, Val26, Gly27, Ala98, Thr97, Phe100, Ser28, Gly29

-

CID_989632 29

/ 10 - Lys118, Leu115, Phe100, Glu122, -

Ile119, Tyr85, Ala98, Ile54, Asp53 -

CID_23603337 06

/ 9 - Gly99

Tyr85, Ile119, Phe52, Val26, Val138, Ala98, Thr97, Phe100, Ile31

-

CID_23603310 31

/ 8 - Gly99

Phe52, Asp53, Ile119, Gly27, Ile31, Met30, Gly29, Thr97, Ala98, Phe100, Thr101

-

CID_11912184 15

/ 7 - Tyr85, Glu122

Ile54, His126, Ile119, Val26, Phe52, Gly27, Ala98, Asp53

-

CID_11912187 86

/ 7 - Glu122

Ile121, Ile119, Phe52, Ile54, Ala98, Gly99, Phe100

-

CID_14348655 02

/ 8 Ile31, Gly99, -

Thr97 Tyr85, Glu122, Ile119, Asp53, Ile54,

Gly27, Ala98, Phe100, Thr101, Gly29 -

ُىؿ 4 : يبٟـٙىٕٞشث ٚ َبلتا تِبح A(

( يذؼث ٝػ ) يذؼث ٚد )B

تيوشت CID_23603310 ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ سد

pfLDH

(9)

یفشؼه ه

ُذٌٌکساْ

یاّ

…

ُىؿ 5 : بلتا تِبح ؾٙىٕٞشث ٚ َ يبٞ

A( ( يذؼث ٝػ ) يذؼث ٚد )B

pfLDH

ُىؿ 6 : يبٟـٙىٕٞشث ٚ َبلتا تِبح (

( يذؼث ٝػ )A يذؼث ٚد )B

pfLDH

ُىؿ 7 : ؾٙىٕٞشث ٚ َبلتا تِبح يبٞ

( ( يذؼث ٝػ )A

ٚد )B يذؼث تيوشت CID_11912184 ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ سد

pfLDH

ثحت

تٟث ٗييؼت سد ٟٓٔ سبيؼٔ ٚد ٗيشتـيث ،ٜذؿ ناد تِبح ٗيش

يفٙٔ(

ٓٞ ٚ ٜذؿ ٜدص ٗيٕخت َبلتا داصآ يطش٘ا )ٗيشت ٗيٙچ

ؾٙىٕٞشث ٗيشتـيث

ٝٙئآ ذيػا بث تػبٙٔ يبٞ

يّكا يبٞ

ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ pfLDH

ئ

.ذٙؿبث 13 بٟ٘ تيوشت بث يي

ّٝحشٔ ٝث تػبٙٔ هيتٙيوٛوبٔسبف ٚ يذٙ٘بٕٞٚساد تبيكٛلخ

ٝيجؿ صا ُكبح حيبت٘ كجع .ذٙتفبي ٜاس يِٛىِٛٔ ًٙيواد يصبػ شت سبٟچ ٕٝٞ يِٛىِٛٔ ًٙيواد

َبلتا داصآ يطش٘ا سٛوزٔ تيو

يفٙٔ

تيوشت ٚد سبتخبػ .ذ٘ا ٜداد ٖبـ٘ ٗيوٚشّو ٝث تجؼ٘ يشت CID_11912184 ٚ

CID_11912187 .تػا شٍيذىي ٝثبـٔ

سبتخبػ CID_11912187 ٝث تجؼ٘ ٝفبضا ُيتٔ ٜٚشٌ هي

CID_11912184 ئ شظ٘ ٝث ُيفٛپيِ ُيتٔ ٜٚشٌ ٗيا .دساد

ذيآ

ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ سد تيوشت َبلتا يٚس تجثٔ شثا يذح بت تجؼ٘ يشتٟث َبلتا داصآ يطش٘ا تبجيوشت ٗيا ٚد شٞ .ذؿبث ٝتؿاد

(10)

تيوشت ٚ ٗيوٚشّو ٝث 1

بـ٘

تيوشت .ذ٘داد ٖ CID_11912184

تيوشت ٚ ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ هي CID_1912187

ذ٘ٛيپ ٚد

ٝٙئآذيػا بث ي٘طٚسذيٞ

Glu122 ئ ُيىـت

تيوشت سد .ذٙٞد

CID_11912187 ٜٚشٌ

ٚ يٙيذيٕيشيپ ٝمّح ٝث ُلتٔ NH

بث ٚد شٞ يذئآ Glu122

ئ ُيىـت ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ

ٞد

ٙ سد ذ

تيوشت ٝىيِبح CID_11912184

ت بٟٙ

ٝمّح ٝث ُلتٔ NH

ئ ُيىـت ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ ٝٙئآ ذيػا ٗيا بث يٙيذيٕيشيپ .ذٞد

ذيػا بث َٛؼوا يدٚضٙث ٖظيؼوا شػ صا تيوشت ٗيا ٖآ شث ٜٚلاػ ٝٙئآ Tyr85 ئ ُيىـت ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ ٝث ٝخٛت بث .ذٞد

بث ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ ُيىـت يّجل تبؼِبغٔ ٚ ٜذؿ ٜذٞبـٔ حيبت٘

ٝٙئآ ذيػا Glu122

بث ٝؼيبمٔ سد Tyr85

شتٟث َبلتا ياشث

ٞا ياساد

ٕ ئ يشتلابث تي .ذؿبث

Glu122 ٚ تيوشت ٚد ٗيا بث

ٓٞ

بث ٝىيِبح سد داد ُيىـت ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ ٗيوٚشّو ٗيٙچ تيوشت 1 ٗياشثبٙث .دشو بفيا ؾم٘ ةٛفٚسذيٞ َبلتا ُيىـت سد

ئ شظ٘ ٝث يض٘آ بث َبلتا يساشلشث ياشث ٝٙئآذيػا ٗيا ذػس

ضئبح ٓ

ُيىـت سد ٝٙئآذيػا ٗيا ٗيـيپ تبؼِبغٔ سد .ذؿبث تيٕٞا ( تػا ٝتؿاد توشؿ ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ 15

، 14 .) تيوشت

CID_11912184 ٝٙئآذيػا بث ي٘طٚسذيٞ ؾٙىٕٞشث هي

Tyr85 ئ ٖبـ٘

تيوشت ٚ ٗيوٚشّو سد بٔا ذٞد 1

ٗيا

ؾٙىٕٞ شث ُيىـت سد ٝٙئآذيػا .دساد ؾم٘ يثٛفٚسذيٞ يبٞ

ِبغٔ سد ذ٘ٛيپ ُيىـت ياشث ٝٙئآذيػا ٗيا ٗيـيپ تبؼ

ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ سد تبجيوشت شيبػ ي٘طٚسذيٞ

pfLDH شور

( تػا ٜذؿ 16

، 15 تيوشت .) 1

ٝٙئآذيػا بث Phe52

ؾٙىٕٞشث

تبجيوشت ٝىيِبح سد تػا ٜداد ُيىـتπ-π CID_11912184

،

CID_11912187 سد ٝٙئآذيػا ٗيا بث ٗيوٚشّو ٚ

ؾٙىٕٞشث

ٞ يبٞ

سذي

ٗيا صا ؛ذ٘ا ٝتؿاد توشؿ يثٛفٚ

ًلابٕتحا ٚس

ٓيض٘آ َبؼف ٜبٍيبخ سد َبلتا ياشث ئٕٟ ؾم٘ ٝٙئآذيػا ٗيا تيوشت .ذؿبث ٝتؿاد 1

ٝٙئآذيػا بث Lys118

ٚ Thr101 سد

ؾٙىٕٞ شث يساشلشث ٚ ي٘طٚسذيٞ يبٞ

-π سد دساد ؾم٘ ٖٛيتبو

تيوشت ٚد بث ٝىيِبح CID_11912184

ٚ CID_11912187

يوٚشّو ٚ ٝٙئآذيػا .ذـ٘ ٜذٞبـٔ يـٙىٕٞشث ٗ

Gly99 بث

تيوشت CID_11912187 تيوشت ٚ ٗيوٚشّو ،

1 شث ُيىـت سد

ٝٙئآ ذيػا ٝىيِبح سد تػا ٝتؿاد توشؿ ةٛفٚسذيٞ ؾٙىٕٞ

تيوشت بث سٛوزٔ

CID_11912184 ساشلشث يـٙىٕٞشث چيٞ

ٝٙئآذيػا ٗيـيپ تبؼِبغٔ سد .تػا ٜدشى٘

Gly99 ُيىـت سد

طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ ( تػا ٝتؿاد توشؿ ٓيض٘آ بث تبجيوشت ي٘

17

، 14 .)

تيوشت ٚ ٗيوٚشّو ٚ تيوشت ٚد ٗيا 1

ٝٙئآ ذيػا بث يبٞ

Ile54 ، Ile119 ، Phe52 ٚ Ala98 ؾٙىٕٞ شث يثٛفٚسذيٞ يبٞ

ئ ُيىـت .ذٙٞد

تيوشت ٚد سبتخبػ CID_23603310

ٚ

CID_23603337 ٜٚشٌ ٝو تٚبفت ٗيا بث .تػا شٍيذىي ٝثبـٔ

يوشت سد شّو ت

CID_23603310 ٝتفشٌ ساشل بتٔ تيؼلٛٔ سد

تيوشت سد بٔا تػا CID_23603337

يبخ اسبپ تيؼلٛٔ سد

تيوشت َبلتا داصآ يطش٘ا .تػا ٝتفشٌ

CID_23603310 بث

فلاتخا 23 / 1

ّٛيو يفٙٔ َٛٔ شث يشِبو صا شت

CID_23603337

يفٙٔ ٚ تػا ٖبئ صا ٜذٔآ تػد ٝث يطش٘ا ٗيشت

13 تيوشت

بثشغ صا ُكبح ئ يصبدٔ يشٍِ

سد شّو ٜٚشٌ يشيٌساشل .ذؿبث

تيوشت ٖٛيػبٔسٛف٘بو شييغت ثػبث ًلابٕتحا بتٔ تيؼلٛٔ

ئ

دٛؿ

ٝٙئآ ذيػا بث َبلتا ياشث ٖٛيػبٔسٛف٘بو شييغت ٗيا ٝو تػبٙٔ بٞ

ٝٙئآ ذيػا بث تيوشت ٚد شٞ .تػا شت Gly99

ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ

ئ ُيىـت تيوشت سد بٔا ذٙٞد

CID_23603310

ٗيا ذيػا

ٜٚشٌ ٗئآ ٚ يٙيذيٕيشيپ ٝمّح ٖطٚشتي٘ ٓتا بث ٖبٔضٕٞ ٝٙئآ ئ ساشلشث ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ يذئآ تيوشت بث ٝىيِبح سد ذٙو

CID_23603337 ٗيا يٙيذيٕيشيپ ٝمّح ٖطٚشتي٘ ٓتا بث بٟٙت

ٜذٞبـٔ ؾٙىٕٞشث ئ

دٛؿ يذئآ ٜٚشٌ ٗئآ ييبضف شظ٘ صا ٚ

ٝو تػا ٝتفشٌ ساشل يشتسٚد ّٝكبف بث ذ٘ٛيپ ٗيا ُيىـت ييب٘اٛت

ٝٙئآ ذيػا بث اس Gly99

ئ شظ٘ ٝث ٗياشثبٙث .دساذ٘

داذؼت ذػس

ٝٙئآذيػا بث ي٘طٚسذيٞ ذ٘ٛيپ ُيىـت Gly99

تيِبؼف ياشث

سد ٝٙئآذيػا ٗيا ٗيـيپ تبؼِبغٔ سد .ذؿبث تيٕٞا ضئبح توشؿ ٝؼِبغٔ دسٛٔ ٓيض٘آ بث تبجيوشت شيبػ ؾٙىٕٞشث ُيىـت ( تػا ٝتؿاد 17

، 14 ) تيوشت سد . 1

ٝٙئآذيػا Phe52

سد

ؾٙىٕٞشث ُيىـت -π

يِبح سد تػا ٝتؿاد ؾم٘ π ٚد سد ٝى

تيوشت CID_23603310 ٚ

CID_23603337 ؾٙىٕٞشث

تيوشت سد .تػا ٜداد ُيىـت يثٛفٚسذيٞ

1 ٝٙئآذيػا

Lys118 ؾٙىٕٞشث دبديا سد

ٚ ي٘طٚسذيٞ يبٞ

-π ٖٛيتبو

بلتا ٜبٍيبخ سد ٝىيِبح سد تػا ٝتؿاد توشؿ ٓيض٘آ َ

بث سٛوزٔ ٝٙئآذيػا CID_23603310

ٚ CID_23603337