タンパク質栄養に起因する生活習慣病発症機序 - J-Stage

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化学と生物 Vol. 51, No. 12, 2013

タンパク質栄養に起因する生活習慣病発症機序

胎児期から新生児期に刻まれる栄養の記憶

低出生体重児が成人後に心血管系疾患で死亡する割合 が高くなることから^（1），英国の D. Barker  博士らに よ っ て「Fetal Origins of Adult Disease ; FOAD」 説

（成人病胎児期発症説）が提唱された^（2）．その後のさま ざまな研究から，FOADの考え方や概念は拡大し，胎 児期だけでなく乳幼児期も含めた発達期に栄養不良，過 栄養，そしてストレスや化学物質などに暴露されると疾 病の発症素因がプログラムされ，成長後の負の環境要因

（過栄養や運動不足など）との相互作用により疾病が発 症 す る と い う DOHaD （Developmental Origins of  Health and Disease） 説の概念に発展した^（3）．胎児期の 栄養環境が次世代の疾病発症と関連していることを動物 実験で初めて報告したのは，Langley-Evansらである．

これは，妊娠中の母ラットにタンパク質含量（6 〜18%

タンパク質食）の異なる飼料を給餌すると，生まれた仔 ラットの血圧は母ラットの摂取したタンパク質含量が低 いほど高くなるというものである^（4）．これ以後，妊娠中 のタンパク質栄養と次世代の血圧や血管内皮機能との関 連についての研究が盛んに行われてきた．そのほかの系 においても，ラット，マウス，ヒツジ，ブタなどを用い た研究により，妊娠中の栄養制限食や高脂肪食と次世代 の血圧，糖代謝，肥満などとの関連についての知見が蓄 積している．胎児期や授乳期の栄養環境は胎児に何らか の形で記憶されて（メタボリックメモリーもしくはメタ ボリックプログラミングと呼ばれている），さらに成長 後に加わる負の要因（過栄養や運動不足など）との相互 作用により，高血圧症や糖尿病などの疾病が発症すると 考えられている．その記憶システムにエピジェネティク スが関与していると考えられている．

妊娠中に低タンパク質食を摂取した母から生まれた仔 ラットの血圧は，対照群に比べ高くなるが，その機序と してアンジオテンシン・アルドステロン系 （RAAS） の 亢進や，グルココルチコイドに対する感受性の亢進など が報告されている^（5〜7）．筆者らの研究でも，高血圧・脳 卒中のモデルラットであるSHRSPで，妊娠中に低タン パク質食を摂取した母から生まれた仔ラットは，成長後 の食塩負荷により血圧上昇が増強し，寿命もより短くな ることを見いだしている^（8）．このモデルにおいても腎臓

や副腎におけるアンジオテンシン受容体 type2 （AT2） 

の発現量が低下し^（9），同遺伝子プロモーター領域におけ る特定の位置のメチル化の割合が影響を受けることを示 唆する結果も得ている．また，正常血圧ラットにおいて 低タンパク質食を摂取した母から生まれた仔ラットで，

副腎でのアンジオテンシン受容体 type1 （AT1b） 遺伝 子^（5），肝 臓 で の グ ル コ コ ル チ コ イ ド 受 容 体 お よ び PPAR

α

 遺伝子^（6, 10） のプロモーター領域におけるメチル 化の割合が低下していたことが報告されている．一方，

低タンパク質食に葉酸，もしくはグリシンを添加すると 仔ラットで観察された影響がキャンセルされるという報

告もある（7, 11, 12）．DNAやヒストンなどへのメチル基の

供与に重要な役割を果たしているのが，葉酸・メチオニ ン代謝である．補酵素としてテトラヒドロ葉酸 （THF） 

やビタミン B12, B6 を要し，セリン，グリシン，ヒスチ ジンなどのアミノ酸やグリシンから生じたギ酸をメチル 基の供給源とするもので，メチオニンから生成される - アデノシルメチオニン （SAM） が直接のメチル基供与体 である．この際，細胞内のSAMと -アデノシルホモシ ステイン （SAH） の比がメチル化やヒストン修飾の調節 において重要であることが明らかになってきた^{（13, 14）}． SAM : SAHの比にスレオニンなどのアミノ酸代謝が重 要な役割をもつことも示唆されている^（14）．一方で，妊 娠中に低タンパク質食を給餌した母から生まれた仔ラッ トやマウスで，血圧や血糖値への影響が認められないこ ともあり^（15），これらの結果の違いは低タンパク質食の 飼料組成が研究機関ごとに異なることが影響している可 能性もある．低タンパク質の飼料組成はタンパク質源の カゼイン含量を減らすが，カゼインに補足される含硫ア ミノ酸（AIN76組成；メチオニン，AIN93組成；シス チン）は対照群と同量にする場合と，カゼイン含量とこ れらの添加量の両方を減らす場合がある^（16）．前者の低 タンパク質食は含硫アミノ酸含量が多い組成となり，血 中のホモシステイン濃度が上昇する^（17）．ホモシステイ ンを再メチル化するために5-メチルテトラヒドロ葉酸が 消費され，SAMへのメチル基供与が低下する結果，メ チル化の割合が低下するのではないかと考えられてい る．この組成にグリシンを添加すると，胎児期低タンパ

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786 化学と生物 Vol. 51, No. 12, 2013

ク質暴露の影響がキャンセルされる^（11）．加えて，メチ ル基供与に作用する葉酸，メチオニン，グリシン，トレ オニン，ベタイン，ビタミンB12などの摂取が胎内メタ

ボリックプログラミングに影響することもしだいに明ら かになってきており，妊娠中の母獣の摂取するタンパク 質の量と質，そしてメチル基供与体の摂取バランスがメ

食事

食事

食事

食事

食事 食事

図2^■葉酸・メチオニンの代謝経路

略称：B6, ビタミンB6；B12, ビタミンB12；BHMT ベタイン・ホモシステイン- -メチル基転移酵素；CBS, シスタチオニン β 合成酵素；Cys,  システイン；DHF, ジヒドロ葉酸；DNMT, DNAメチルトランスフェラーゼ；DMG, ジメチルグリシン；Gly, グリシン；Hcy, ホモシステ イン；HDM, ヒストン脱メチル化酵素；HMT, ヒストンメチルトランスフェラーゼ；MAT, S-メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ；

Met, メチオニン；MTHFR, メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素；MT, メチル基転移酵素；MTR, メチオニンアデノシルトランスフェラー ゼ；SAM,  -アデノシルメチオニン；SAH,  -アデノシルホモシステイン；SAHase, アデノシルホモシステイン加水分解酵素；Sar, サルコ シン；Ser, セリン；SHMT, セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ；THF, テトラヒドロ葉酸；5-CH3-THF, 5-メチルテトラヒドロ葉 酸；5,10-CH2-THF；5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸   

*酵素は四角で，補酵素は丸で表記した．

図1■妊娠中に低タンパク質食を摂 取した母から生まれたSHRSPに食 塩水を与えたときの血圧 （A） と寿 命の推移 （B）^（8）

脳卒中のモデルのSHRSPで，妊娠中 に 穏 や か な タ ン パ ク 質 制 限（9%-  casein食）を受けた母親から生まれ た仔は，十分なタンパク質を摂取し た母（20%casein食）の仔と比べて，

成長後の食塩負荷による血圧上昇が 著しく，寿命が劇的に短縮した．11 週齢時から1%食塩水で飼育した．

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タボリックプログラミングに重要な役割をもつと考えら れている．

エピジェネティックな変化において胎児期から新生児 期は特に重要な時期と考えられている．この時期は，

critical window（臨界期）と呼ばれ，受精後にゲノム全 体のメチル化量がいったん大きく低下したのち，あるレ ベルまで上昇して分化・発達の各ステージ特異的なメチ ル化パターンが生じる．「オランダの飢餓の冬」事件を 妊娠期ごとに追跡調査した結果で，妊娠初期に暴露され た場合は心血管系疾患や認知症を，中期では腎機能や肺 機能の低下が，そして後期では，インスリン抵抗性や2 型糖尿病を発症しやすくなることが報告されている^（18）． この場合，飢餓状態に暴露された時期だけでなく，その 程度や暴露期間が異なるため，妊娠中のどの時期のどの ような刺激が成長後の疾病発症とかかわるかについて は，より詳細な疫学調査や動物実験の結果が待たれてい る．

一方，胎児期や新生児期以外の時期でもエピジェネ ティックな変化は生じる．この場合のエピジェネティッ クな制御による表現型の変化には，一般に長い期間を要 する．一卵性双生児の比較でも，加齢に伴う細胞のメチ ル化パターンやヒストン修飾に差異が認められる^（19）． こうした観察からも，個体を取り巻く栄養，運動など環 境がエピゲノムを変化させる要因として重要であること がわかる．高脂肪食，カロリー制限食を長期間給餌する と，microRNA-143の発現^（20）  や，ヒストン脱アセチル 化酵素 （HDAC） の活性^（21） が変化することが報告され ている．また，加齢によりゲノム全体のDNAのメチル 化が低下することと，それががんや動脈硬化，神経変性 疾患に関係している可能性が示唆されている^{（22, 23）}．カ ロリー制限は，加齢に伴うDNAの低メチル化やHDAC 活性増加に抑制的に作用することも示唆されている^（24）． 栄養や加齢によってエピジェネティックな変化が生じる のは，細胞内のシグナル伝達に重要な役割をもつSAM,  フラビンアデニンジヌレオチド （FAD）, 

α

-ケトグルタル 酸，NAD^＋  の濃度によるところが大きい．これらの変 化は，メチオニンをSAMに変換する -メチオニンアデ ノシルトランスフェラーゼ （MAT）, ヒストン脱アセチ ル化酵素，メチル化DNA酸化酵素活性を変化させ，

DNAのメチル化やヒストン修飾を変化させることがわ かってきた．タンパク質，脂質，糖質の摂取バランスに よりSAM, FAD, 

α

-ケトグルタル酸，NAD^＋ の濃度が変

化し，代謝システムが変動していることがしだいに明ら かとなってきた^（25）．母体の食事，低タンパク質食や低 栄養食，高脂肪食によって胎児期に形成された影響は直 接成熟後に子の表現型を変化させる場合もあるが，胎児 期の暴露により出生した子の高脂肪食や高食塩食に対す る感受性が変化し，肥満や高血糖，高血圧症を発症する 場合もある^（8, 26）．DOHaD説においても胎児期から新生 児期に形成されたメタボリックメモリーと，成長後の過 栄養やストレス，運動不足などの負の環境要因の2段階 の刺激で高血糖，肥満，高血圧などを発症すると考えら れている．このようなことから，胎児期から新生児期に 形成されるメタボリックメモリーは成長後の環境要因に 対する感受性を変化させるのかもしれない．

成人期の栄養の影響は単に摂取カロリーが多ければ体 重は増加し，摂取したカロリーを減らせば体重は減少す るなど，可逆的な部分が多い．一方，胎児期の栄養環境 の影響は不可逆的とも言える影響を及ぼす場合もあり，

成長後の生活習慣病の発症要因となる．胎児期から乳幼 児期の栄養環境により形成されるエピゲノムの変化の詳 細が明らかになることにより，生活習慣病の発症機序の 解明や有効な予防につながることが期待される．

  1）  D. J. P. Barker & C. Osmond : , 1, 1077 （1986）.

  2）  D. J. P. Barker, P. D. Winter, C. Osmond, B. Margetts & 

S. J. Simmonds : , 2, 577 （1989）.

  3）  P.  D.  Gluckman  &  M.  A.  Hanson : , 305,  1733 

（2004）.

  4）  S. C. Langley & A. A. Jackson : , 86, 217 

（1994）.

  5）  I. Bogdarina, S. Welham, P. J. King, S. P. Burns & A. J. L. 

Clark : , 100, 520 （2007）.

  6）  K. A. Lillycrop, E. S. Phillips, A. A. Jackson, M. A. Han- son & G. C. Burdge : , 135, 1382 （2005）.

  7）  K.  A.  Lillycrop,  J.  Rodford,  E.  S.  Garratt,  J.  L.  Slater- Jefferies, K. M. Godfrey, P. D. Gluckman, M. A. Hanson 

& G. C. Burdge : , 103, 1711 （2010）.

  8）  L.  Otani,  N.  Shirasaka,  H.  Yoshizumi  &  T.  Murakami :   , 68, 488 （2004）.

  9）  L. Otani, N. Sugimoto, M. Kaji, M. Murai, S. J. Chang, H. 

Kato & T. Murakami : , 23, 892 （2012）.

  10）  K. A. Lillycrop, J. L. Slater-Jefferies, M. A. Hanson, K. M. 

Godfrey, A. A. Jackson & G. C. Burdge : , 97,  1064 （2007）.

  11）  A. A. Jackson, R. L. Dunn, M. C. Marchand & S. C. Lang-

ley-Evans : , 103, 633 （2002）.

  12）  C. Torrens, L. Brawley, F. W. Anthony, C. S. Dance, R. 

Dunn,  A.  A.  Jackson,  L.  Poston  &  M.  A.  Hanson :   , 47, 982 （2006）.

  13）  M.  A.  Caudill,  J.  C.  Wang,  S.  Melnyk,  I.  P.  Pogribny,  S. 

Jernigan, M. D. Collins, J. Santos-Guzman, M. E. Swend- seid,  E.  A.  Cogger  &  S.  J.  James : , 131,  2811 

今日の話題

788 化学と生物 Vol. 51, No. 12, 2013

（2001）.

  14）  N.  Shyh-Chang,  J.  W.  Locasale,  C.  A.  Lyssiotis,  Y.  X. 

Zheng,  R.  Y.  Teo,  S.  Ratanasirintrawoot,  J.  Zhang,  T. 

Onder,  J.  J.  Unternaehrer,  H.  Zhu,  J.  M.  Asara,  G.  Q. 

Daley & L. C. Cantley : , 339, 222 （2013）.

  15）  J.  Tonkiss,  M.  Trzcinska,  J.  R.  Galler,  N.  Ruiz-Opazo  & 

V. L. M. Herrera : , 32, 108 （1998）.

  16）  J. A. Armitage, I. Y. Khan, P. D. Taylor, P. W. Nathani- elsz & L. Poston : , 561, 355 （2004）.

  17）  L. Petrie, S. J. Duthie, W. D. Rees & J. M. L. McConnell :   , 88, 471 （2002）.

  18）  J. C. Jimenez-Chillaron, R. Diaz, D. Martinez, T. Pentinat,  M.  Ramon-Krauel,  S.  Ribo  &  T.  Plosch : , 94,  2242 （2012）.

  19）  M. F. Fraga, E. Ballestar, M. F. Paz, S. Ropero, F. Setien,  M. L. Ballestart, D. Heine-Suner, J. C. Cigudosa, M. Uri- oste, J. Benitez  :

, 102,  10604 （2005）.

  20）  R.  Takanabe,  K.  Ono,  Y.  Abe,  T.  Takaya,  T.  Horie,  H. 

Wada,  T.  Kita,  N.  Satoh,  A.  Shimatsu  &  K. 

Hasegawa : , 376,  728 

（2008）.

  21）  K.  W.  Chung,  D.  H.  Kim,  M.  H.  Park,  Y.  J.  Choi,  N.  D. 

Kim, J. Lee, B. P. Yu & H. Y. Chung :  （2012）.

  22）  R.  J.  Wierda,  S.  B.  Geutskens,  J.  W.  Jukema,  P.  H.  A. 

Quax & P. J. van den Elsen : , 14, 1225 

（2010）.

  23）  A.  Agrawal,  J.  Tay,  G.  E.  Yang,  S.  Agrawal  &  S. 

Gupta : , 2, 93 （2010）.

  24）  A.  Vaquero  &  D.  Reinberg : , 23,  1849 

（2009）.

  25）  R.  Teperino,  K.  Schoonjans  &  J.  Auwerx : , 12, 321 （2010）.

  26）  S. O. Krechowec, M. Vickers, A. Gertler & B. H. Breier :   , 189, 355 （2006）.

（大谷りら*¹_{，村上哲男}*²_{，加藤久典}*¹，*¹_東京大学 総括プロジェクト機構，*²近畿大学農学部食品栄養 学科）

プロフィル

大谷 りら（Lila OTANI）    

＜略歴＞2004年近畿大学大学院農学研究 科応用生命化学専攻博士後期課程満期退 学／2005年同大学農学部食品栄養学科研 究員／2008年東京大学大学院農学生命科 学研究科応用生命化学専攻栄養化学研究室 特任研究員／2009年同大学総括プロジェ クト機構特任研究員，現在に至る＜研究 テーマと抱負＞タンパク質およびアミノ酸 栄養に起因する生活習慣病発症機序の解明

＜趣味＞乗馬

村上 哲男（Tetsuo MURAKAMI）   

＜略歴＞1966年近畿大学農学部農芸化学 科卒業／同年同大学薬学部助手／1983年 同大学食品科学研究所講師／1987年同大 学 農 学 部 助 教 授／1989 〜 1990年 米 国 バ ンダービルト大学医学部客員研究員（留 学）／同年医学博士（近畿大学）／1997年 近畿大学農学部教授・大学院農学研究科応 用生命化学専攻教授／2010年同大学特任 教授／2012年同大学名誉教授，帝塚山大 学客員教授＜研究テーマと抱負＞胎生期栄 養環境 （DOHaD） と循環器疾患の発症と その是正＜趣味＞ゴルフ

加藤 久典（Hisanori KATO）    

＜略歴＞1988年東京大学大学院農学系研 究科博士課程中退／同年同大学助手／1990 年農学博士（東京大学）／1991年米国NIH 客員研究員／1993年宇都宮大学農学部助 教授／1999年東京大学大学院農学生命科 学研究科助教授／2009年同大学総括プロ ジェクト機構特任教授＜研究テーマと抱 負＞さまざまなオミクス解析を組み合わせ たニュートリゲノミクスを推進させること

＜趣味＞スカッシュ，スキー