【解説】
外来「非自己」遺伝子の発現 を抑制する仕組み
白山昌樹
小分子 RNA （small RNA） と呼ばれる非コードRNAは，標 的RNAを検索することでRNA干渉 （RNAi） において中心的 な役割を担う．しかしながら，これまでの研究から，小分子 RNAのもつ役割はRNA干渉にとどまらず，ヒトを含む多く の生物で， 個体の発生や分化，がん化などの多彩な生命現象 に 密 接 に 関 与 し て い る こ と が 明 ら か と な っ て き た．こ こ で は，小分子RNAが「非自己」RNAを認識する仕組みについ て最新の知見を交えながら解説する．
一般にウイルスやバクテリアなどの「非自己」DNA やRNAは，ホストと異なる特殊な構造や修飾をもつた め，ホストのもつ特異的な受容体により認識され，自然 免疫系を通じてその感染が抑制される（1）．動植物を用い た遺伝子組換え技術は，導入したさまざまな遺伝子をホ スト内で安定的に発現させることを目的とするが，この ような組換え遺伝子も外見上ホストの遺伝子と区別がつ かないにもかかわらず，ホスト内でしばしば異物（非自 己）と判断され，やはりその発現が抑制される．ゲノム に侵入した外来遺伝子の認識とその発現抑制の詳しい仕
組みはまだ不明な点が多く残されているが，小分子 RNAの関与が報告されて以来，その謎は急速に解き明 かされている．そこでは，ホストが「非自己」外来遺伝 子を識別し，その発現を特異的に抑制するためには，ま ず「自己」遺伝子を認識する必要があることもわかって きた．
小分子RNAのもつ無限な可能性
RNA干渉において，小分子RNAは自身のもつ塩基配 列の相補性を利用し，標的mRNAを探し出すことで，
ガイドとしての役割を果たす．小分子RNAは，リボヌ クレアーゼ活性を内在するアルゴノート （Argonaute）
タンパク質と結合し，標的RNAへと誘導した後，アル ゴノートタンパク質が標的RNAを切断する（2）．
小分子RNAは，その構造的な特徴と結合するアルゴ ノートタンパク質によって大きく3つのグループ （si- RNA, miRNA, piRNA） に分けられる（3）．低分子干渉 RNA （siRNA : small interfering RNA） は21-23塩 基 対 からなる二本鎖RNAであり（アルゴノートタンパク質 には最終的に一本鎖RNAとして結合する），主にRNA Nonself RNA Recognition Pathways That Repress Gene Expres-
sion
Masaki SHIRAYAMA, マサチューセッツ大学医学部
干 渉 に 関 与 し て い る．マ イ ク ロ RNA （miRNA : microRNA） は，もともと細胞内に存在する（ゲノムに よってコードされる）21‒23塩基対からなる一本鎖RNA を言い，細胞の分化，発生に必要な遺伝子の発現を調節 する機能をもつ．piRNA（Piwi-interacting RNA，パイ RNAと発音する）は動物の生殖細胞に特異的に発現す る21‒30塩基からなる一本鎖RNAで，主にトランスポ ゾンの発現を抑制することが明らかとなっている．
アルゴノートタンパク質／小分子RNAは，RNA干渉 が発見されてから数年もたたないうちに，当初考えられ ていたよりもずっと広い生命現象に関与していることが 明らかとなった（4）．面白いことに，アルゴノートタンパ ク質／小分子RNAは，標的RNAを単純に切断する役 割にとどまらず，ガイドとしての役割に徹することで，
本来の果たすべき役割よりはるかに多様な機能を獲得す ることができた．たとえば，アルゴノートタンパク質が DNAメチル化酵素やヒストン修飾酵素と（直接あるい は間接的に）結合し，それらをゲノムの特定の位置に誘 導することで，遺伝子特異的な発現の制御がクロマチン レベルで可能となり，翻訳開始因子の阻害因子と結合す ることで，すでに転写された標的mRNAの翻訳を遺伝 子特異的に制御することができる．このように，アルゴ ノートタンパク質／小分子RNAは，特異的な酵素活性 をもつさまざまなタンパク質複合体と協調して働くこと で，その細胞内で果たす役割は無限の可能性を含む．
トランスポゾンの墓場
動く遺伝子と呼ばれるトランスポゾンはそれ自身でゲ ノム上を転移することができる寄生的な塩基配列 （nu- cleic acid parasites） で，ゲノム中に存在する最大の
「非自己」遺伝因子である（5）．トランスポゾンは，ゲノ ムの中で動き回っては正常な遺伝子に飛び込んで突然変 異を誘導し，疾患や不妊，致死の原因となる．このよう に強力な変異原にもかかわらず，驚くべきことに，ヒト を含め多くの生物のゲノムは，その大部分がトランスポ ゾン由来の塩基配列で占められている（トウモロコシで 約80%，ヒトでは約40%）．実際，生物の進化はトラン スポゾンを含めた寄生的な塩基配列との戦いの歴史であ り，これまで 生存している生物種は，少なくとも生殖 細胞内でトランスポゾンの活性をほぼ完全に抑えている ことから，トランスポゾンとの共存に成功している勝者 であると言える．
動植物はいかにして「非自己」遺伝因子であるトラン スポゾンと自己の遺伝子を区別し，膨大な種類やコピー
数のトランスポゾンの転移を包括的に抑制しているので あろうか．実はトランスポゾンの転移は必ずしも正確に 行われるわけではなく，転移を繰り返すうちに，何らか の理由で動けなくなったトランスポゾンがゲノム内に蓄 積され始める（トランスポゾンの墓場と言われる）（6）． そこで，ホストはこのトランスポゾンの墓場から，それ らの塩基配列に対して相補的となる非コードRNAを転 写し，それを細かく切断することで，小分子RNAの一 種であるpiRNAを生産することに成功した（6, 7）．これら のpiRNAは，多種多彩なトランスポゾンの塩基配列情 報をバーコードのように記憶しており，その情報と一致 する塩基配列をもつトランスポゾンをすべて探し出し，
アルゴノートタンパク質を使ってそれらの転写産物の発 現を抑制する．また，情報のない新種のトランスポゾン に対しては，それらが転移を繰り返すうちに，たまたま トランスポゾンの墓場内に迷いこんでしまうのを待ち，
そこから新たなpiRNAを生産することで，同種のトラ ンスポゾン全体を不活性化させると考えられる．生産さ れたpiRNAはトランスポゾンの発現を抑制するのみで はなく，その情報を記憶し次世代に伝達するうえでも重 要な役割を果たす．
piRNAと母性効果
細胞は侵略を受けたトランスポゾンの塩基配列の情報 をpiRNAの中に記憶しているため，過去に認識された トランスポゾンは生殖細胞内でpiRNAによってその活 性が抑制され続ける．一方，新種のトランスポゾンを抑 制するpiRNAを獲得するためには，トランスポゾンが 偶然にその墓場に着地するのを待たなければならず，ホ ストにとってあまり効率の良い方法とは言えない．実 は，トランスポゾンを含めた利己的遺伝因子との戦い は，生物の有性生殖の優位性を維持することと密接に関 連している（8）．そこでは，個々のもつpiRNAの情報を 交雑によりほかの個体と交換することで，より多様な piRNAの情報が迅速に次世代へと受け継がれる仕組み となっている．
トランスポゾンは水平伝播 （Horizontal gene trans- fer） または交雑によって拡散される．興味深いことに，
100年ほど前に野外から採集され，現在まで研究室で保 存されているショウジョウバエの系統は，トランスポゾ ンの一種であるP因子をもたない．研究室内に隔離され 続けた雌と，P因子をもつ野外の雄を交雑させると，次 世代の生殖細胞でP因子の活発な転移が起こり，ショウ ジョウバエは不妊となる（図1）．しかしながら，不思
議なことにその逆の組み合わせ（P因子をもつ雌とP因 子をもたない雄との交雑）では次世代の生殖細胞内でP 因子は不活性化されたままであり，ショウジョウバエは 健康な状態を維持できる．このハイブリッド異形成
（hybrid dysgenesis） と呼ばれる奇妙な現象は，長い 間，遺伝学者の間で解決できない謎であった．そもそ も，野外のショウジョウバエはなぜP因子をもちなが ら，健康な状態が維持できているのであろう．
野外のショウジョウバエはP因子をもつにもかかわら ず，P因子を抑制するpiRNAも同時にもつので，雌と 雄ともに不妊とならない（9）．さらに，野外の株を研究室 の株と交雑させた場合，どちらの方向からの交雑でも，
次世代の遺伝型は半分のP因子を含む染色体と半分の piRNAをコードする染色体を相続するので，結果的に ほぼ同一のはずである．それにもかかわらず，父方から piRNAを含む染色体を受け取った場合，そのpiRNAは 十分に機能せず次世代でトランスポゾンが活性化されて しまう．このことは，piRNAが効果的にトランスポゾ ンを抑制するには，母方の遺伝型が重要であることを示 している．母性効果 （maternal effect） と言われるこの 現象は，子どもの表現型はその環境や遺伝型でのみ決定 されるのではなく，母親の環境や遺伝型に影響されるこ とを意味し，動物の初期発生に広く観察される現象であ る．ショウジョウバエのpiRNAが効率良くトランスポ ゾ ン を 抑 制 す る た め に は，ゲ ノ ム で コ ー ド さ れ た piRNAが標的RNAを切断し，それを元に新たなpiRNA を生産することが必要であるが，この新規に生産された
piRNAとその生産システムは母性効果でのみ次世代に 伝達されるため，ハイブリッド異形成が観察されるので ある．
このように，小分子RNAの発見により，ハイブリッ ド異形成の謎は分子レベルで説明されるようになった が，自然界においてトランスポゾンの一種であるP因子 が，100年たらずで世界中のショウジョウバエに伝染し たこと実自体は驚くべきことで，nucleic acid parasites がいかに生物にとって脅威であるかを示している．同時 に，P因子がこれほど急速に伝染できたのは， 実はショ ウジョウバエがP因子に対抗するpiRNAを獲得してP 因子の活性を制御できたためとも考えられ，ある意味，
piRNAがP因子の伝染を助成したとも言える．ホスト がトランスポゾンそのものを排除せず，不活性化させた 状態でゲノム上に閉じ込めておくことに，何らかの優位 性が進化上あるのかもしれない．
標的RNAが存在しないpiRNA
piRNAは細胞内に侵入してきた非自己RNAを塩基配 列の相補性により認識するため，未知のnucleic acid parasitesや外来遺伝子を侵入の初期の段階で阻止する ことはできないはずである．しかし，線虫を用いた最近 の研究から，piRNAが「非自己」遺伝子を識別する段 階で，センサーのような役割を果たすことが明らかと なった．
線虫の生殖腺に遺伝子DNAをマイクロインジェク 図1■ショウジョウバエのハイブ リッド異形成とpiRNA
約100年前に採集されたショウジョ ウバエはトランスポゾンの一種であ るP因子をもたず，その雌を野外の 雄と交雑させると，次世代の雌はP 因子が活性化され不妊となる（ハイ ブリッド異形成）．逆に，野外の雌を 約100年前に採集された雄と交雑し ても，次世代の雌でP因子は活性化 されず，健康な状態を保つ．これは，
P因子の抑制因子であるpiRNAが次 世代で正常に機能するためには，母 性効果による遺伝を必要とするから である．
（100年前の株）雌 雄
（現在の野外種）
X
トランスポゾンの活性化 により不妊
X
正常
母性効果による piRNAの伝達 同一遺伝子型を持つ
F１世代の雌
（現在の野外種）雌 雄
（100年前の株）
ション法で導入すると，遺伝子DNAは，50から300コ ピーからなる一つの巨大な染色体様の構造（extrachro- mosomal array : 染色体外配列）を形成した後に核へと 取り込まれ，忠実性に欠けるものの複製と分配を繰り返 しながら娘細胞へと伝達される（10）．しかし，導入され た遺伝子は「自己」，「非自己」由来にかかわらず，その 発現は生殖腺内で強く抑制される．遺伝子発現抑制の誘 因の一つが導入遺伝子のコピー数であることは容易に推 察されるが，この仮説を検証するためには，1コピーの 遺伝子DNAを線虫の染色体上に挿入する技術の開発を 待たなければならず，およそ20年の間，未解決のまま であった．筆者らは，Jorgensenらにより開発された方 法（11） により，外来遺伝子を染色体上に1コピーで挿入 しても ，その遺伝子は「非自己」として認識され発現 が抑制されることに気づいた（12）．興味深いことに，線 虫の生殖細胞で発現している「自己」遺伝子のみを1コ ピーで導入した場合には問題なく発現し，発現抑制を誘 導するには，「自己」遺伝子の一部に，生殖細胞内で発 現したことのない（非自己）塩基配列（緑色蛍光タンパ ク質をコードする 遺伝子など）を含んでいる必要が ある．このことは，線虫が，侵入遺伝因子の物理的特徴
（二本鎖RNAや5′ 三リン酸をもつ一本鎖RNA）を認識 しているのではなく，侵入してきた遺伝子の塩基配列を 何らかの形で自己の遺伝子と比較することで「非自己」
と判断している可能性を示唆した．線虫はどのようにし て物理的特徴のない未知の外来遺伝子を，ゲノム上に1 コピーで挿入された場合でも認識しうるのであろうか．
これまで，線虫のpiRNAは，一つのトランスポゾン 種を除いてpiRNAが認識できる標的RNAが線虫内に存 在しないことから，その役割が不明であった．筆者ら は，遺伝学的手法を用いて，線虫が1コピーの「非自 己」外来遺伝子（この場合， 遺伝子）の発現を抑制 するにはpiRNAが必要であることを発見した．しかし，
当然のことながら，クラゲ由来の 遺伝子を認識しう るようなpiRNAは線虫内には存在しない．実は，線虫 のpiRNAはその標的RNAを認識するうえで，ミスマッ チ（完全な塩基対が形成されないこと）を広く許容して いたのである．ミスマッチの許容自体は，miRNAで普 遍的に見られる現象であるが，少なくともmiRNA内の 2 〜 8番目（seed領域と言われ，標的RNAを切断する のに必須の部位を含む）の塩基配列内ではミスマッチを 許容せず，標的RNAへの特異性を維持している（13）．と こ ろ が，線 虫 のpiRNAは，seed領 域 外 だ け で な く，
seed領域内の，アルゴノートタンパク質が標的RNAを 切断する部位（piRNA内の10と11番目）でもミスマッ
チを許容することがわかった（14, 15）．このことから，線 虫のpiRNAは広くミスマッチを許容することで，限ら れた種類のpiRNAをうまく利用してさまざまな未知外 来遺伝因子を認識し，その発現の抑制を誘導しているこ とがわかった（図2）．ところが，piRNAがこのように 広くミスマッチを許容すると，当然ながら，線虫の「自 己」遺伝子をも認識しその発現を抑制してしまう危険性 を伴う．実際には，線虫の「自己」遺伝子はpiRNAに よってその発現が抑制されない．このことは，線虫の
「自己」遺伝子転写産物が何らかの形でpiRNAの検索か ら逃れているか，認識されても発現の抑制を受けないこ とを示唆する．線虫は「自己」遺伝子をどのようにして piRNAから保護しているのであろうか．
図2■線虫のpiRNAは「非自己」遺伝因子の検索に関与する
線虫のpiRNA（図中のPiwiに結合し，その塩基配列はリボ核酸の ウラシル （U） から始まる）はミスマッチを許容することで，生殖 細胞内のすべての転写産物を検索する．生殖細胞内に導入された
「非自己」遺伝因子がpiRNAにより認識された場合，その標的 RNAに対するsiRNA（図中のWAGOに結合し，その塩基配列は リボ核酸のグアニン （G） から始まる）が生産され，遺伝子の表現 は抑制される．「自己」転写産物は別タイプのsiRNA（図中の CSR-1に結合し，その塩基配列はリボ核酸のグアニン （G） から始 まる）により，piRNAの検索から保護されていると推察される．
導入遺伝因子が「非自己」以外に「自己」遺伝子の塩基配列を含 む場合，その遺伝子は発現することがあるが，これは「自己」部 分がCSR-1によって保護されているためと考えられる．いったん 決定された，発現，抑制の状態は後成的遺伝により世代間を超え て維持される．クロマチンの赤丸と黒丸は，遺伝子発現に対して 抑制型と活性型のヒストン修飾をそれぞれ示す．
遺伝子発現に必要なライセンス
前述の疑問に関連して，生殖細胞内で線虫の遺伝子が 発現するには，クルマを運転するのにその免許証が必要 なように，ライセンスが必要である，そんな興味深い結 果を示す論文が，最近報告された（16）．線虫は，主に雌 雄同体株 （hermaphrodite） からなり，X染色体の1コ ピーを偶発的に失うことで雄を生み出す．線虫の 遺 伝 子 は 雌 雄 同 体 株 で も 発 現 し，そ の 変 異 遺 伝 子
（ （ : 変異型）/ （ : 変異型））をもつ雌雄 同体株は精子を生産することができずに雌化した成虫に なる．これまでの研究から， （ ）/ （ ） の 雌化した雌雄同体と野生型の雄（ （ : 野生型）/
（ : 野 生 型）） を 交 雑 す る と，次 世 代 （
（ ）/ （ ）） は野生型の表現型をもつことが知られ ていたが，そこに一つ奇妙な条件があることがわかっ た．雌雄同体株のもつ変異遺伝子 （ ） は機能を 有するタンパク質をコードしないにもかかわらず，その 遺伝子が生殖細胞内で発現していなければ，雄由来の
（ ） 遺伝子の発現までが次世代で抑制されてしま うのである．つまり， 遺伝子欠損株の雌雄同体株 を野生型の雄と交雑させると，次世代で雄由来の
（ ） の発現が抑制され，雌化した雌雄同体株が現れる．
このことは，雌雄同体株の 遺伝子の 転写産物 自体 が，その機能性の有無にかかわらず，雄由来の
遺伝子の発現を促進していることを意味する．
線虫の生殖細胞内では発現の履歴のない遺伝子は何ら かの方法でその発現が抑制され，生殖細胞内に異物が侵 入してきたときには（たとえそれが雄から導入された自 己の遺伝子だとしても），まずその発現を抑制すること が線虫にとり得策であるのかもしれない．線虫はどのよ うにして，自分の遺伝子の発現履歴を記憶しているので あろう．
「自己」RNAを識別する仕組み
線虫において， を含む外来遺伝子をゲノムに1コ ピーで導入してもpiRNA依存的にその発現が抑制され ることはすでに述べたが，実はすべての導入遺伝子の発 現が抑制されるわけではない（図2）．たとえば，複数 の独立した形質転換体株 （transgenic lines） を得た場 合，同一の導入遺伝子がゲノムのある場所に同様に導入 されているにもかかわらず， が発現している株とそ うでない株が得られる．これは線虫のpiRNAが，その 標的RNAの認識をするうえでミスマッチを広く許容し
ているため，同じ塩基配列を有する標的RNAでも100%
認識されないためだと考えられる．実際に， piRNAと 完全に相補性のある塩基配列を 遺伝子内に組み込む と，す べ て の 形 質 転 換 体 で の 発 現 は 抑 制 さ れ る（14, 15, 17）．ここで， を発現している株と発現してい ない株を交雑させると，次世代のすべての株で， の 発現は抑制されることから，発現を抑制された表現型が 優性であることがわかる（12）．これは，piRNAがその標 的RNAを認識すると，その部位にRNA依存RNAポリ メラーゼ依存した小分子RNA（機能的にsiRNAと類似 し，WAGOと呼ばれるアルゴノートタンパク質と結合 する）を生成し，それが優性的にほかの の発現は抑 制するためである．
ところが，不思議なことに，10年ほど前に作られた を含む古い導入遺伝子株（この株は を発現して いる）を上記で用いた の発現が抑制された株と交雑 させると，次世代では両方の の発現が同時に発現す るという，全く逆の結果が得られる．この交雑では，発 現した が優性の表現型を示していることになるが，
一体どのようなメカニズムにより，発現した が抑制 された を再発現させることが可能なのであろうか．
筆者らは，まず 「自己」遺伝子をpiRNAによる発現抑 制から守るような小分子RNAが存在している可能性を 考慮した．CSR-1と呼ばれるアルゴノートタンパク質は RNA依存RNAポリメラーゼにより生成された小分子 RNAと結合しているが，その小分子RNAは，奇妙なこ とに，生殖細胞で発現しているすべての「自己」遺伝子 のみを認識していることが明らかとなっている（18）．さ らに，ほかの小分子RNAと異なり，CSR-1小分子RNA はその標的RNAの発現の抑制には一切かかわっていな いため，その役割が長らくの間，謎のままであった．筆 者らは，遺伝学的手法を用い，発現した が発現抑制 された を再発現させるにはCSR-1アルゴノートタン パク質の活性が必要であることを明らかにした（未発 表）．このことは，線虫では，すべての「自己」遺伝子 は，CSR-1小分子RNAの形で記憶されており，「自己」
遺伝子をpiRNAに依存した発現抑制から防いでいるこ とを示唆する．CSR-1小分子RNAは「自己」遺伝子の 発現履歴を記憶していると考えられるが，その記憶は，
「自己」遺伝子が一時的に発現を停止してもすぐに消去 されることはない．CSR-1小分子RNAの標的遺伝子は，
そのDNAと結合するヒストンがメチル化されることで マークされていることが知られており（19），生殖細胞の 発生段階で必要に応じてその発現が一時的に中断して も，ヒストンをマークしておくことで「自己」遺伝子の
発現履歴情報が次世代に受け継がれる仕組みになってい る．ただし，先に述べた遺伝子のライセンシング機構で 見られるように，遺伝子破壊株では「自己」遺伝子の記 憶が消去される可能性がある．
「非自己」と「自己」を記憶するpiRNA
線虫のpiRNAは「非自己」，「自己」の区別なく，す べ て のRNAを 認 識 す る こ と が 可 能 で，標 的RNAが piRNAによって発現抑制されるかどうかは，CSR-1小 分子RNA によって保護されているかで決定されること が示唆された．これに対して，繊毛虫類のpiRNAは，
より直接的に「自己」または「非自己」の識別に関与し ていることが最近明らかにされた（図3）．
繊毛虫類のテトラヒメナは単細胞生物でありながら，
大核と小核の2つの核をもつ．大核は小核から分裂に よって生じ，その過程で栄養成長期に必要でないゲノム の約15%に相当する部分は切り取られてしまう．染色 体が2倍体である小核はすべての遺伝子情報を保有して いるが，栄養成長期ではすべての遺伝子の発現が抑制さ れている．一方，大核は栄養成長期に必要な遺伝子のみ を含む多倍体であり，遺伝子の高い転写活性を有する．
テトラヒメナはなぜこのような複雑な核構造を維持して いるのであろうか．大核で栄養成長期に必要な遺伝子だ けのコピー数を特異的に増やすことで，高い転写活性を 維持し細胞生長の効率を上げていることも考えられる が，現在では，「非自己」遺伝子を小核のみに閉じ込め，
そのすべての転写を阻止することで，「非自己」遺伝子 の発現を抑制していると推察されている．それでは，テ トラヒメナはどのようにして「自己」遺伝子を選別し，
その情報を大核にもち運んでいるのであろうか．
接合が始まると，それまで転写不活性だった小核に転 写装置が現れ，小核のゲノムをランダムな場所から双方 向に転写する．二本鎖を形成したRNAは細かく切断さ れることでscanRNAと呼ばれる小分子RNA（piRNA の一種と考えられている）へと変換される（20）．小核の すべての塩基情報が，まず，小分子RNA という形に取 り込まれるわけである．小分子RNAはそれから旧大核 へと移動し，そこで発現している相補的なRNAと出会 うことで，それらは取り除かれてしまう．選び抜かれた 小分子RNA （ゲノム上の「非自己」を認識する）は新 大核に移動し，小分子RNAと相補的な塩基配列をもつ ゲノム部分をDNA切断酵素を用いて取り除く．テトラ ヒメナは小分子RNAを利用して旧大核のもつ「非自己」
情報を新大核へと伝達しているのである．テトラヒメナ のDNA eliminationと 呼 ば れ る こ の 現 象 は，小 分 子 RNAが「非自己」標的RNAの発現を抑制するのみなら ず，その標的RNAをコードするDNAまでも取り除い てしまうという，遺伝子発現抑制のなかでも極端な一形 態と考えられている．赤パンカビでも小分子RNAで認 識されたDNA部分（繰返し配列）がゲノムから取り除 かれることが知られている．また，小分子RNAが直接 関与しているかは不明であるが，このようなDNAの除 去の手法は，寄生線虫 （ ） の体細胞でも行 われており，そこでは，生殖細胞特異的な遺伝子発現を 体細胞で抑制する手段として使われている．
同じ繊毛虫類でも， ではゲノム再 編成における小分子RNAの使い方がテトラヒメナと全 く正反対である（21） （図3）． の小分子RNA は，大核から取り除かれる部分ではなく，大核に残され
図3■繊毛虫のDNA除去における piRNAの役割
（A） の 新 大 核 に 局 在 し，「非自己」遺伝子部分をゲノムか ら除去するPPD1-GFP融合タンパク 質（米国ワシントン大学，Chalker提 供）．PPD1タンパク質がゲノムのど の部分を除去するかはpiRNAによっ て決定される．（B） 繊毛虫の「非自 己」遺伝子部分が新大核のゲノムか ら除去される過程で，
はscnRNA（piRNAの一種で，図中 のTWI1に結合する）を使い「非自 己」遺伝子部分を認識，記憶するの に 対 し て， で は，piRNA 様の小分子RNA（図中のOtiwi1に結 合する）を使い，逆に，保護される べき「自己」遺伝子部分を認識，記 憶する．
る部分（ゲノム上の「自己」部分）を認識している．大 核から切り取られる部分を認識するような小分子RNA を人工的に合成し に導入すると，その部分 が逆に新大核に保存されること，さらにその情報は次世 代のみではなく，その後しばらくの間世代間を超えて受 け継がれる（後成的遺伝 （epigenetic inheritance） と呼 ばれる）ことが報告されている．これらのことから，
piRNA（およびその類似小分子RNA）は，「非自己」標 的遺伝子の発現を抑制するのみに限られず，使い方に よっては「自己」標的遺伝子を記憶し，その発現を促進 していることが示された．
おわりに
ここでは，小分子RNAが「非自己」および「自己」
RNAを認識する仕組みについて最新の知見を概説した が，より詳しい分子機構に興味のある読者はオリジナル の文献を読まれることをお勧めする．また，最近の知見 から，小分子RNAによって保存されている「非自己」
と「自己」の情報は，後成的遺伝により次世代へと長く 受け継がれることがわかっている．われわれの生命の源 である卵細胞は，母親が祖母の体内に存在する期間にす でに形成されるため，後成的遺伝の観点からは，母より 祖母の経験がわれわれの遺伝子発現に影響力をもつ可能 性が指摘されている．最近の次世代シークエンスとゲノ ム解析の革命的な技術進歩により，今後，「非自己」と
「自己」の記憶を担う後成的遺伝が果たす役割がヒトを 含めた高等動物でも解析され，その高次な生命活動にど のようにかかわっているのか解明されることが期待され る．
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プロフィル
白山 昌樹（Masaki SHIRAYAMA）
＜略歴＞1990年東京大学理学部生物学科 卒業／現在，米国マサチューセッツ大学医 学部助教授＜研究テーマと抱負＞現在の研 究テーマは世代間を超えて伝わる後成的遺 伝現象の解析
