3大 感 染 症（エ イ ズ，マ ラ リ ア，結 核） お よ び 顧 み ら れ な い 熱 帯 病（Neglected Tropical Diseases: NTDs, 17疾 患 群）は，患者の多くが途上国に偏在するため，先進国で爆発的に蔓延したエイズを除き，長い間新薬研究開発の 対象としては顧みられてこなかった．近年，これら3大感染症およびNTDsに対し革新的な新薬をより効率的に開 発し蔓延国に供給する目的で，国際機関，各国政府あるいは官民が連携し研究開発の支援組織が発足している(1)． この支援のもとで国際的に新薬の開発が進められているが，なかでも天然物からの治療薬探索は有用かつ革新的 な新薬を開発しうるアプローチとして大きな期待を受けている．この分野で先駆的な成功を収めた大村らに2015 年のノーベル医学生理学賞が授与されることもその期待の表れと言えよう．大村らが発見した放線菌
の生産するエバーメクチン（avermectin）の誘導体イベルメクチン(2)（ivermectin，図1）が線虫に起因 するオンコセルカ症などの治療薬として開発され，またTuらによりマラリア治療薬としてアルテミシニン(3)（arte-
misinin，図1）が植物成分より単離されいずれも有用性の高い革新的な新薬として使用されている．本稿では，3
大感染症の一つである結核の治療薬の開発状況を天然物の視点で紹介したい．
結核は，年間の新規発生患者数900万人，死亡者数が 約150万人と推定されており，単一の感染症としては今 なお最大の感染症である(4)．結核治療薬は，過去に先進 国で蔓延しいくつかの治療薬が開発されているものの，
先進国での新規発生患者数の減少とともに新薬が開発さ れなくなった．多剤耐性結核症（MDR-TB）や既存の 抗結核薬が全く効果を示さない超多剤耐性結核症（XDR- TB）の広がりは，40年間新薬が登場してこなかったこ とも原因の一つと言える．
また，HIVとの重複感染も大きな問題である．HIV 陽性患者は世界中で約3,530万人に達し(5)，結核／HIV の合併症による死者はHIV関連死亡者160万人のうちの 25％に及ぶ．結核とHIVの治療の中心は化学療法であ るが，治療に用いる薬剤間の相互作用が同時治療を困難 にしており，その克服が結核／HIV重複感染の治療上の 課題となっている．
結核薬開発の課題
新規抗結核薬の開発について多くの製薬企業は費用に 見合うだけの利益が見込めないことから本格的な開発に は消極的であったが，近年，Global Alliance for TB Drug Development（TB Alliance）や Stop TB Partnership
（WHO）などの国際的組織が指導的役割を果たし，結核の 克服に向けた取り組みが本格化してきた．新規抗結核薬に 求められる主要な課題としては，1）治療期間の短縮化，2）
治療法の簡素化，3） MDR/XDR-TBの治療，4）結核／
HIVの同時治療，5）優れた安全性，などが挙げられる(6)． 毒性が低く，優れた抗結核菌活性をもち，また静止期 の細菌にも効果を示す薬剤は治療期間の短縮化や既感染 者からの2次感染を阻止する意味からも重要である．結 核治療においては長期併用療法が基本であるが，優れた 併用効果を示し，子どもにも安全な新しい短期結核療法 レジメンを構築しうる薬剤の登場は，同時にMDR/
XDR-TBの増加阻止にもつながる．新規な作用機序や 構造を有し，MDR/XDR-TBに有効な薬剤は緊急の課題 として求められており，さらに結核／HIVや結核／糖尿 病の同時治療においては，これらの薬剤間に薬物相互作 用のないものが求められている(6)．
【特集】
2015年ノーベル生理学・医学賞受賞記念特集： 微生物探索研究
天然物からの抗結核薬の探索と展望
五十嵐雅之
Masayuki IGARASHI, 公益財団法人微生物化学研究会微生物化学 研究所
日本農芸化学会 ● 化学 と 生物
新抗結核薬開発の現状
現在，開発途上にある抗結核薬はおおむね，1）有効 性の最適化を目的とした再評価が行われている第1選択 薬，2）ほかの感染症治療薬として開発された既存薬剤，
および抗結核薬をターゲットにした既存薬剤の次世代化 合物，3）新しい構造や作用機序をもつ新薬に分類され る(6)．1），2）は物性改善が容易な合成化合物が多く，
フルオロキノロン系化合物（モキシフロキサシン(7)，ガ チフロキサシン,(8, 9) DC-159a(10)），オキサゾリジノン系 化合物（リネゾリド,(11) Sutezolid,(12) AZD-5847(13)），ジ アミン系化合物（SQ109(14)）などが開発途上にある．フ ルオロキノロン系化合物，オキサゾリジノン系化合物 は，結核菌のみならず幅広く細菌に有効であること，ほ かの感染症治療に使われていることから交差耐性の点で
注意が必要である．
3）の新しい構造や作用機序をもつ化合物は後述する ように以前より天然物からの単離に頼る例が多いように 思われる．合成化合物では，diarylquinolin類である bedaquiline（TMC207，図2）が最近の数少ない例であ る(15, 16)．
天然物からの抗結核薬開発
現在使用されている抗結核薬は，ほかの抗生物質と異 なり結核治療に特化しており，その多くが結核菌特異的 に作用しその機序も独特であり，天然物由来の抗結核薬 のほとんどは放線菌の代謝物であることから，放線菌は 抗結核物質探索源として重要である(17〜21)．一例として リファマイシンがあり，リファンピシン（rifampicin，
図3）はリファマイシン(22)から化学的に誘導した化合物 である．現在も，リファマイシンをリード化合物とした リファマイシン系化合物（リファブチンやリファペンチ ン）が開発されている．
図1■エバーメクチン，イベルメクチン，アルテミシニンの構造
図2■Bedaquilineの構造
図3■天然物由来抗結核薬と生産微生物とその構造（発見年）
日本農芸化学会 ● 化学 と 生物
新しい構造や作用機序をもつ新薬 1. ニトロイミダゾール系化合物
ニトロイミダゾール系化合物は
の生産するアゾマイシン（azomycin，図4）(23)を リードとした化合物群で，代表的な例に，フランス，
ローヌ&プーランの研究グループが毒性低減化開発に 成功した誘導体メトロニダゾール（metronidazole）が ある．従来，ニトロイミダゾール構造を有する化合物 は，嫌気性菌による感染症， や原虫 感染症などの治療薬として使用されているが，近年，結 核菌内の酵素により活性化され，細胞内一酸化窒素ド ナーとして作用し結核菌のミコール酸合成を阻害する化 合物が抗結核薬として創出された(24)．以下にその代表 例を示す（図4）．
1） Pretomanid（PA-824，図4）
米国カイロンの研究グループが創製した新規ニトロイ ミダゾール系化合物である．結核菌の細胞壁脂質ミコー ル酸の生合成阻害と菌体タンパク質の合成阻害という 2つの作用機序を有し，その抗菌活性は結核菌群に特異 的で一般の細菌に対しては十分な活性を示さない．本剤 は増殖期の結核菌のみならず静止期の結核菌に対しても 殺菌的な活性を示し，またMDR-MTBに対しても優れ た抗菌作用を示す(25)．現在，TB Allianceによりモキシ フロキサシンおよびピラジナミドとの3剤併用療法(26)が 臨床試験第III相の開発段階にある．
また，pretomanidは治療期間の短縮化に向けて，be- daquilineおよびリネゾリドとの3剤併用療法やbedaqui- lineおよびピラジナミドとの3剤併用療法に関する第II 相の臨床試験が進行中である(27)．
2） Delamanid（OPC-67683，図4）
本邦，大塚製薬で開発されたニトロイミダゾール系化 合物で，結核菌の細胞壁脂質ミコール酸中のメトキシお よびケトミコール酸の生合成のみを阻害する．結核菌群 に対してのみ特異的な活性を示す抗菌スペクトルや物理 化学的性質などが前述のpretomanidと類似しており(28)， 両者は互いに交差耐性を示すものの，抗結核菌活性や安 全 性 はdelamanidが 上 回 っ て い る．本 剤 は2014年，
MDR-TBの治療薬として日本および欧州で承認され，
本邦において40年ぶりの新規抗結核薬となっている．
2. CPZEN-45／カプラザマイシン類(29)（caprazamy- cin，図5）
カプラザマイシン類は，既存の抗結核薬とは異なる作 用機序を有する新規物質の探索の中で sp.よ り発見された．本化合物は，細胞壁合成に関与するホス ホ- -アセチルムラミルペンタペプチド転移酵素MraYを 阻害する（図5）．類縁化合物にリポシドマイシン(30)（lipo- sidomycin，図5）が知られている．カプラザマイシン類 の構造-活性相関研究の結果創製されたCPZEN-45(31)は，
結核菌に対して特異的かつより優れた抗菌活性スペクト ルを示し，既存薬との交差耐性はなく，MDR/XDR-MTB に対しても有効である．CPZEN-45は，アラビノガラク タン生合成に関与するホスホ- -アセチルグルコサミン 転移酵素WecAを特異的に阻害することにより選択的 に抗結核菌活性（図5）を示すことが明らかになってい る(32)．感染動物モデル試験において感受性結核菌のみ 図4■ニトロイミダゾール系化合物の構造
図5■CPZEN-45／カプラザマイシン類およびリポシドマイシ
ンの構造
日本農芸化学会 ● 化学 と 生物
ならず10剤耐性のXDR-MTBに対しても高い有効性を示 し，感受性結核菌を用いた試験では，イソニアジド，リ ファンピシンとの併用療法で優れた相乗効果を示した(33)．
微生物化学研究所とリリー結核創薬イニシアチブが XDR-TB治療薬としての共同開発を進めており前臨床 段階にある．
3. Clpプロテアーゼ撹乱物質 1） A54556 A
Clp（caseinolytic protease，図7）は，細菌に普遍的 に存在するセリンプロテアーゼであり，フォールディン グの失敗や翻訳ミスにより生じた不良タンパク質の分解 を行っている．本酵素群は真核生物のプロテアソームに 相当する機能をもつが，ほとんどの細菌においては必須 酵素でない．ドイツのバイエル社のグループにより，
の生産するアシルデプシペプ チド系抗生物質A54556 A（図7）が，枯草菌のClpPサ ブユニットに結合し，機能の制御を無効化することで細 胞死を誘導する新しいタイプの抗生物質であることが発 見された(34)．ほかの多くの細菌とは異なり，結核菌に おいてはClpPが生存に必須であることから，このタイプ の抗生物質の抗結核薬として可能性が検討されている(35)． 図6■結核菌の細胞壁生合成経路と天然物由来の阻害剤
図7■A54556 A，サイクロマリンA，イラマイシンAの構造
日本農芸化学会 ● 化学 と 生物
現在，本酵素群を標的とした化合物の探索がTB Alli- anceにより進行している．
2） サイクロマリン（cyclomarin，図7）
サイクロマリンは，海洋由来放線菌の sp.より得られたヘプタペプチドである(36)．結核菌Clp のClpC1サブユニットに作用し，機能を暴走させ細胞死 を誘導する(37)（図8）．類似化合物として sp.の生産するイラマイシン(38)（ilamycin，図7）が知ら れており，サイクロマリンも含めいずれも抗酸菌特異的 に作用する．
おわりに
歴史的に見て，ストレプトマイシンの発見やリファン ピシンやピラジナミドの開発など，鍵となる薬剤の登場 は治療成績の向上に直結している．この中で，天然物 は，直接または間接的に大きな役割を果たしている．今 後も天然物，とりわけ放線菌の代謝物は，新規抗結核薬 の登場にかかわると考えられる．天然物は，人知を超え た恵みをいまだにわれわれに与えてくれている．
新規抗結核薬の開発は，結果として治療の期間短縮化 や簡素化をもたらし，治療の中断・脱落率の改善と治癒 率の向上に貢献するはずである．この複数の新しい作用 機序を有する新薬の登場によって，MDR/XDR-TBや結 核／HIV重複感染の治療法の確立も可能になり蔓延地 域の福音となることを願っている．これらの薬剤は非結 核性抗酸菌症の治療薬，とりわけNTDsである，ハンセ ン病やブルーリ潰瘍の治療薬としての可能性も秘めてい る．
筆者は，放線菌代謝物の研究を始めた頃，秦先生，大 村先生の学士院賞受賞記念講演を聴講し，微生物からの 創薬に深く感銘を覚えたのを記憶しています．それか ら，25年後，今回の大村先生の受賞は，天然物から創 薬の重要性を再確認させていただきました，天然物創薬 研究に従事している者にとって大きな励ましになること
と思います．
謝辞：本稿を作成するにあたり，校閲ならびに作図に関し協力いただい た（公財）微生物化学研究会 石﨑仁將博士に感謝いたします．
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図8■細菌のClpプロテアーゼと撹乱物質
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プロフィール
五十嵐 雅之（Masayuki IGARASHI）
＜略歴＞1987年山形大学農学部農芸化学科卒業／1989年同大学大 学院農学研究科修了／同年北興化学工業（株）開発研究所／1992年
（財）微生物化学研究会微生物化学研究所菌学部客員研究員／2000 年同客員主任研究員／2002年同生物資源探索ユニットユニット リーダー／2010年同生物活性研究部主席研究員／2015年同第2生 物活性研究部部長，現在に至る＜研究テーマと抱負＞放線菌から の生理活性物質の探索＜趣味＞テニス
Copyright © 2016 公益社団法人日本農芸化学会 DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.54.37
