真菌感染における自然免疫活性化の分子機構

(1)

【解説】

石井恵子，川上和義

近年の化学療法や移植医療の進歩およびエイズの拡大などを背景に真菌感染症が増加しており，真菌感染に対する生体防御機構の解明が重要な課題となっている．感染防御には，貪食細胞を中心とする自然免疫応答とTヘルパー細胞サブセットのバランスによって形成される獲得免疫応答が総合的に機能する．どのタイプの免疫応答が形成されるかは感染する真菌の種，形態（酵母型や菌糸型），感染部位，宿主の免疫状態によって左右されるが，その過程で重要な働きをする

Toll様受容体やC型レクチン受容体の役割が動物モデルやヒ

トの研究から明らかになってきた．

はじめに

真菌の大部分は土壌などの環境中に存在しており，空気中には真菌の胞子や乾燥した酵母が浮遊している．これらは体表に付着したり，吸入されて体内に侵入することがあるが，ほとんどは感染を起こすことはなく，感染を起こしたとしても免疫機能が正常であれば，排除され

るか常在菌として存在する．ほかの常在菌とのバランスの乱れや宿主免疫力の軽度の低下によって感染症を起こす場合もあるが，体表にとどまり，深部にまで広がることはない．しかし，免疫抑制剤の使用やエイズなどの基礎疾患により免疫力が極度に低下した患者では感染が急激に進行し，致死率も高い^（1）

．このように真菌の感染に

は宿主の免疫力が大きく影響する．本稿ではこの免疫応答の開始点である真菌認識機構にフォーカスを当て，自然免疫活性化の分子機構について概説する．

免疫力の低下と深在性真菌症

病原微生物が皮膚・粘膜バリアを超えて侵入すると，

生体は自然免疫と獲得免疫からなる一連の免疫応答システムによって感染の拡大を阻止しようとする．自然免疫では，マクロファージが侵入した微生物を認識して TNF-

α

（tumor necrosis factor-

α

）をはじめとする炎症性サイトカインを産生し，それによって惹起された炎症局所で，集積した好中球が細胞外増殖病原体を貪食・殺菌する．樹状細胞は微生物を認識するとともに貪食してリンパ節へ移行し，CD4陽性のナイーブ（まだ抗原に Molecular Mechanism for Activation of Innate Immunity in Fun-

gal Infection

Keiko ISHII, Kazuyoshi KAWAKAMI, 東北大学大学院医学系研究科

(2)

出会ったことがない）T細胞に抗原を提示することで獲得免疫を誘導する．ナイーブT細胞は周囲のサイトカインに影響されて Th （T helper）サブセットに分化し，

侵入微生物の排除に適切な獲得免疫が誘導される．Th1 型の獲得免疫ではマクロファージやCD8陽性T細胞が活性化され，細胞内増殖微生物が排除される．Th2型では抗体産生が活性化され，ウイルスや毒素の中和やオプソニン効果が高まる．またTh17型では，好中球の炎症部位への集積や貪食・殺菌能が活性化される．

このような免疫システムが十分に機能しない糖尿病や悪性腫瘍の患者，ステロイド剤投与患者，エイズ患者などでは，健康な宿主には害を及ぼさないような微生物が容易に増殖し，日和見感染症を起こす．近年，このような易感染性宿主の増加に伴って，カンジダ属，アスペルギルス属，クリプトコックス属による深在性真菌症が増加している^（2）

．カンジダ属は健常人の皮膚・粘膜に常在

しており，皮膚・粘膜バリアの破綻が起こると血中に移行し，カンジダ血症や播種性カンジダ症を起こす．アスペルギルス属は空中を浮遊する分生子（胞子）が吸入されて到達した肺胞内で増殖し，肺アスペルギローマ，慢性壊死性アスペルギルス症，侵襲性アスペルギルス症を

起こす．カンジダ属，アスペルギルス属ともに好中球による貪食殺菌が感染防御の中心であるため，好中球減少がリスクファクターになる．クリプトコックス属は鳥類の糞中などで増殖し，乾燥して舞い上がったものが吸入により肺胞内に到達するが，貪食されたマクロファージ内で殺菌に抵抗して増殖するため，基礎疾患のない宿主でも肺クリプトコックス症を起こすことがある．クリプトコックスの感染防御にはマクロファージの殺菌能を高める細胞性免疫が重要であり，CD4陽性T細胞が減少するエイズ患者では，クリプトコックス脳髄膜炎が高頻度で起こる．これらの深在性真菌症は診断・治療ともに困難であり，死亡率が高い^（3）

．代表的な深在性真菌症の

リスクファクターを表

1

_{にまとめた．}

自然免疫における真菌の認識

自然免疫応答は病原体に対する生体防御の第一線である．マクロファージ，好中球，樹状細胞をはじめとする自然免疫細胞が病原体を認識することによりスタートする．マクロファージや好中球による貪食・殺菌は細胞外の微生物を直接排除し，樹状細胞による抗原提示と自然

表1^■深在性真菌症のリスクファクター（文献3より作成）

代表的な原因真菌深在性真菌症重要な免疫機能リスクファクター

カンジダ血症

播種性カンジダ症好中球遷延する好中球減少，同種造血幹細胞移植，悪

性腫瘍，透析，細胞性免疫，免疫抑制薬，臓器移植

慢性壊死性アスペルギルス症

侵襲性肺アスペルギルス症好中球遷延する好中球減少，同種造血幹細胞移植，ステロイド大量投与，細胞性免疫抑制薬，臓器移植，糖尿病，低栄養，CD4リンパ球数の減少

（＜50/μL）

クリプトコックス脳髄膜炎細胞性免疫糖尿病，悪性腫瘍，膠原病，腎疾患，ステロイド投与，CD4リンパ球数の減少（＜200/μL）

表2^■パターン認識受容体（PRRs）

グループ受容体所在

TLRs TLR1 〜11 （human）,

TLR1 〜13 （mouse）細胞膜（TLR1, 2, 4, 5, 6）

エンドソーム膜（TLR3, 7, 8, 9）

CLRs Dectin-1, Dectin-2, MR,

Mincle, DC-SIGN 細胞膜 RLRs

（RIG-I-like receptors） RIG-I, MDA-5 細胞質

（NOD-like receptors）NLRs NOD1, NOD2, NLRC4, NALP1 inﬂammasome, NALP3 inﬂammasome

細胞質

TLRs : Toll-like receptors, CLRs : C-type lectins, MR : mannose receptor, RIG : retinoic acid-inducible gene I, MDA : melanoma differentiation-associated gene 5, NOD : nucleotide-binding oligomerization domain, NLR family, CARD domain containing 4, NALP : NTPase-domain named after NAIP, CIITA, HET-E and TP1-LRR-PYD-containing protein

(3)

免疫細胞が産生するサイトカインは病原体特異的な獲得免疫応答の性格を決定するために重要である．これらの貪食細胞は，糖や核酸など病原体に存在する繰返し構造の多い成分（pathogen-associated molecular patterns : PAMPs）を認識する複数種のパターン認識受容体（pat- tern recognition receptors : PRRs）（表

2

）を発現しており，PRRsを介して病原体を感知し，サイトカインを産生する．真菌の認識にかかわるPRRsにはTLR2，

TLR4などのToll様受容体（Toll-like receptors : TLRs）, Dectin-1や Dectin-2, Mincle, マンノースレセプターなどのC-型レクチン受容体（C-type lectin receptors : CLRs）

などがある．

PRRsによるPAMPsの認識

真菌は真核細胞であり，動物細胞と多くの共通点をもつが，環境ストレスから細胞を守る硬い細胞壁をもつ点や，酵母型から菌糸型へと形態を変えるもの（二形性真菌や糸状菌）がある点で大きく異なる．真菌の細胞壁は主にマンナン，

β

-グルカン，キチンといった動物細胞が持たない多糖で構成されており（図

1

_）

_{，これらが真菌}

のPAMPsとしてPRRsに認識される^（4）

．

β

-グルカンは

β

-1,3-グルカンに

β

-1,6-グルカンの側鎖が結合したもので，真菌に豊富に含まれる．Dectin-1のリガンドであり，自然免疫細胞を含む多くの細胞を活性化する．しかし，透過性や多孔性が低いマンナン層の内側に位置するため，真菌の状態によっては認識されにくい．では酵母の出芽痕のような限定された部位にわずかに露出したもののみがDectin-1によって認識され，菌糸はほとんど認識されない^（5）

．

の休止分生子（resting conidia）もRodAタンパク質によって形成された疎水性物質ハイドロフォビン（hydro- phobin）に覆われており，

β

-1,3-グルカンがDectin-1と結合しにくくなっている．しかし，休止分生子が肺胞で

膨潤して膨潤分生子（swollen conidia）となり，さらに発芽分生子（germinating conidia）から菌糸（hypha）

になって

β

-1,3-グルカンが露出されると，Dectin-1に認識されるようになる^（6）

．生体内で酵母型のみをとる

はグルクロノキシロマンナンとガラクトキシロマンナンからなる厚い莢膜をもっており，自然免疫応答による貪食や認識，殺菌に抵抗する．また，

β

-グルカンは主に

β

-1,6-グルカンからなっており，莢膜欠損株であってもDectin-1によって認識されない．ほかの CLRsによる認識が想定されるが，現在まで確定されていない^（7）

．カンジダ属，アスペルギルス属，およびクリ

プトコックス属の

β

-グルカンの存在位置を図

2

_に示した．

マンナンは糖タンパクの糖鎖として，あるいは遊離した状態で細胞壁の最外層に存在するため，多くのPRRs により認識される．では酵母と菌糸でマンナンの特性が異なっており，菌糸のマンナンのみが Dectin-2に認識される^（8）

．マンナンのうち， α

-マンナンはDectin-2によって認識され，N-結合マンナンは単球・

マクロファージではマンノース受容体やMincleなどによって，樹状細胞ではDC-SIGNなどによって認識される．O-結合マンナンはTLR4に，リン脂質マンナンは TLR2によって認識される．

キチンやキトサンも免疫応答の活性や抑制に関与する表3^■真菌の認識にかかわる代表的なPAMPsとPRRs

PAMP（真菌） PRR

β-1,3-グルカン Dectin-1

α-マンナン Dectin-2

グリセロ糖脂質，マンノシル脂肪酸（） Mincle

マンナン， -マンナン MR

マンナン，ガラクトマンナン DC-SIGN

リン脂質マンナン（） TLR2

-マンナン（） TLR4

DNA （ , , ） TLR9

RNA （） TLR3

RNA （） TLR7

図1^■ の細胞壁（文献18を改変）

図2■真菌における β-グルカンの所在

カンジダ属（A）やアスペルギルス属（B）クリプトコックス属

（C）の菌糸を除く形態における β-グルカンの所在を示した．

(4)

ことが報告されているが，まだ不明の点が多い^（5）

．

真菌のDNAはメチル化される頻度が低いので，

TLR9によって非自己のDNAとして認識される．われわれはやのDNAがPAMPs としてTLR9によって認識されることを示したが，

についても同様のことが示されている^（9〜11）

．

真菌のRNAもPAMPsとして機能し，では TLR7によって，ではTLR3によって認識されることが報告されている^{（12, 13）}

．

シグナル伝達 1. TLRs

TLRsはマクロファージ，樹状細胞，NK細胞，B細胞のような免疫細胞だけでなく，繊維芽細胞や上皮細胞，血管内皮細胞などの非免疫細胞でも発現が見られる．TLR1, 2, 4, 5, 6 は細胞膜にあり，TLR3, 7, 8, 9 はエンドソーム膜に発現する膜貫通型糖タンパク質で，いずれも細胞外の LRR （leucine-rich repeat）ドメイン，膜貫通ドメイン，細胞質側の TIR （Toll/IL-1-receptor）ドメインからなる．真菌の細胞壁多糖がTLR2やTLR4 に，DNAがTLR9に，RNAがTLR7に結合すると，

TIRドメインをもつ MyD88 （myeloid diﬀerentiation primary response protein 88）アダプター分子から IRAK （IL-1 receptor-associated kinase） 1, 2, 4 にシグナルが伝えられ，転写因子 NF-

κ

B （nuclear factor kap- pa-light-chain-enhancer of activated B cells）が活性化される（図

3

_）

_{．このときのNF-} κ

Bは標準的なサブユニットc-Relとp65からなり，炎症性サイトカインであ

る IL-12 （interleukin-12）や TNF-

α

（tumor necrosis factor-

α

）を発現させる^（14）

．TLR3からのシグナルはTIR

ドメインをもつ TRIF （Toll/IL-1 receptor-domain-containing adaptor-inducing interferon

β

）を介してNF-

κ

B を活性化する一方，IRF3/IRF7を活性化し，インターフェロン（IFN）-

α

および

β

, すなわちI型IFNを発現させる．TLR7のMyD88からのシグナルもIRF7を活性化し，I型IFNの産生を誘導する．最近，TLR7からのシグナルがIRF1を活性化することが感染におけるIL-12の産生に必要であることが報告された^（12）

．

MyD88を欠失したマウスは各種の真菌感染に強く感受性となるが，その上流の個々のTLRsの関与についてはさまざまな結果が報告されている^（14）

．ヒトでは逆に，

TLR1 やTLR4, TLR6, TLR3, TLR9 に遺伝子多型をも

つ患者でや感染による深在性

真菌症が発生し，MyD88や下流の IRAK-4 （interleukin-1 receptor-associated kinase 4）を欠損した患者では真菌感染防御に異常がない．このくい違いは宿主によるシグナル伝達メカニズムの違いやTLRsとほかのPRRs とのクロストークなどによるものと考えられており，解明が必要である．

2. CLRs 1） Dectin-1

Dectin-1は樹状細胞，マクロファージや好中球のほか，

γδ

T細胞や粘膜上皮細胞などに発現する．細胞外に 1個の CTLD （C-type lectin domain）, 膜貫通ドメインとシグナルモチーフである ITAM （immunoreceptor tyrosine-based activation motif）を含む細胞質ドメインから

図3^■真菌の認識にかかわるTLR およびCLRによるシグナル伝達とサイトカイン・ケモカイン産生（文献12, 14, 16, 20, 25 より作成）

真菌の認識にかかわるTLRやCLR, 直接シグナルを受けるアダプター分子，シグナル伝達経路で重要な分子，

活性化される転写因子，さらにシグナル伝達の結果発現が増加するサイトカインやケモカインをまとめた．

p65, p50, c-Rel, Rel-Bは転写因子NF- κBのサブユニットである．DC-SIGN およびDectin-1からRaf-1を経由して伝達されるシグナルはp65をリン酸化することで，TLRなどのほかのシグナル伝達とクロストークし，NF- κBの機能を変調する．

(5)

なる膜貫通型糖タンパク質である^（14）

．Dectin-1は β

-1,3- グルカンを認識し，複数のシグナル伝達経路により各種サイトカインやケモカインの複雑制御された産生に関与する（図3）

．アダプタータンパク Syk （spleen tyrosine

kinase）を介する経路では，2分子のDectin-1の細胞質ドメインにあるITAMのリン酸化により1分子のSykが活性化され，PKC

δ

を介して Card9 （caspase recruit- ment domain-containing protein 9）

・BCL-10 （B cell

lymphoma 10）

・MALT1 （mucosa-associated lymphoid

tissue lymphoma translocation gene 1）の複合体が形成される^（15）

．MALT1により標準的な構成の NF- κ

B

（p65/p50, c-Rel/p50）が活性化され，IL-6や pro-IL-1

β

, IL-12, IL-10, IL-23 などが産生される．Syk経由で NIK

（NF-

κ

B-inducing kinase）へシグナルが伝わると標準的でない構成の NF-

κ

B （p52/RelB）が活性化され，pro- IL-1

β

やIL-12が抑制される一方，ケモカインのCCL17 やCCL22が産生される．Sykから転写因子 NFAT （Nu- clear factor of activated T-cells）が活性化される経路ではIL-2やIL10が産生される．Sykを介さずRasを介して Raf-1にシグナルが伝わる経路では，Raf-1がp65をリン酸化することによりNF-

κ

Bの構成分子の作用の調整が行われる^（16）

．リン酸化p65はRelBと強く会合して不活

型のNF-

κ

Bを構成するため，活性型のp52/RelBが減少し，CCL17やCCL22の発現が抑制される．一方，リン酸化されたp65がさらにアセチル化されてp50と会合すると，転写活性が増強したNF-

κ

Bとなり，IL-6やIL-10, IL-12 の産生が増加する．このような多様なシグナル伝達経路はDectin-1がどのようなリガンドで活性化されるか，その際，ほかのPRRsとのクロストークがあるかなどによると考えられている^（16）

．

Dectin-1が

β

-グルカンの機能的な受容体であること

は，Dectin-1欠損マウスの骨髄由来樹状細胞やマクロファージが

β

-グルカンによって活性化されないことで示されている．を経気道感染させたDec- tin-1欠損マウスでは，Th17型のサイトカイン（IL-17, IL-12p40, IL-23）の産生が低く，Th17型獲得免疫が誘導されないため，真菌が排除されない^（14）

．しかし，

によるサイトカイン産生がDectin-1ではなく MyD88に依存していたことから，CLRsの役割は大きくないと考えられた^（8）

．一方，Dectin-1欠損マウスの細胞

はに結合しないという逆の報告があり，使用した株の違いによるものと説明されている．

ヒトでは，Dectin-1遺伝子多型（Y238X）が侵襲性アスペルギローシスに関与することが示された．また，下流のCard9の多型（Q295X）はTNF-

α

産生やTh17細胞数に影響を与え，カンジダ粘膜感染を起こすこと，I

κ

B

α

（NF-

κ

B inhibitor

α

）欠失患者も感染に感受性であることが示されている^（14）

．

2） Dectin-2

Dectin-2は樹状細胞，組織マクロファージ，炎症性単球などに発現しており，

α

-マンナンを認識する．細胞外ドメインは1個のCTLDからなり，細胞内ドメインはクラシカルなシグナルモチーフをもたない^（14）

．Dectin-2

からのシグナルはシグナルモチーフの ITAM （immunoreceptor tyrosine-based activation motif）をもつ FcR

γ

（Fc receptor

γ

chain）によって伝達される．

α

-マンナンを認識したDectin-2からのシグナルはFcR

γ

からSyk/

Card9経路を通って伝えられ，c-Relとp65で構成される標準的なNF-

κ

BによってIL-1

β

やIL-23p19が産生される．その結果Th17細胞の増殖が促進され，IL-17が産生される．IL-17は血管内皮細胞，末梢リンパ球，線維芽細胞や上皮細胞，マクロファージなど種々の細胞に作用

図4^■自然免疫から獲得免疫へ PRRsでPAMPsを認識した自然免疫細胞はシグナルを転写因子に伝え，

シグナルに応じたサイトカインやケモカインなどの遺伝子を発現する．

樹状細胞はサイトカインを産生しつつ，ナイーブCD4陽性T細胞に抗原を提示する．ナイーブCD4陽性T細胞は環境中のサイトカインによって Th1, Th2, Th17などのサブセットに分化する．サブセットによって異なるサイトカインが産生され，異なる機能をもつ獲得免疫応答が誘導される．

(6)

し，炎症性サイトカインやケモカイン，細胞接着因子などを誘導して好中球や単球の動員，増殖を促し，炎症を誘導するとともに真菌を排除する．では，

菌糸だけでなく酵母もDectin-2依存的にTh17応答を誘導することが示された^（8）

．ヒトのDectin-2遺伝子多型は

見つかっていないが，ヒト樹状細胞に抗Dectin-2抗体を作用させるとIL-23p19の発現が低下することが示されている^（14）

．

3） Mincle

Mincle （macrophage inducible C-type lectin）は1個のCTLDをもつ膜貫通タンパクで，活性化マクロファージや樹状細胞に発現する．Dectin-2と同様に FcR

γ

と会合しており，SykからCard9を介するシグナル伝達経路により IL-6, IL-10, TNF-

α

, KC, MIP-2 などの産生を誘導する^（14）

．カンジダ属，マラセチア属，サッ

カロミセス属などの

α

-マンナンがMincleによって認識されるが，最近，マラセチア属におけるMincleのリガンドとして，グリセロ糖脂質とマンノシル脂肪酸が同定された^（17）

．

4）マンノースレセプター（MR）

マンノースレセプターはマクロファージや樹状細胞のほか，血管内皮細胞など多種の細胞に発現する膜貫通タンパクで，8個のCTLDからなる細胞外ドメインと膜貫通ドメイン，シグナルモチーフを欠く細胞質ドメインからなる．マンノースレセプターは -マンナンを認識し，

オプソニン化されていない真菌の貪食受容体として機能する．酵母型のを結合してエンドソーム内に取り込むことが示されている^（16）

．シグナル伝達経路

はまだ不明であるが，Th17誘導型のサイトカインが産生される．マンノースレセプターの欠損によって，マウスは感染に感受性になるが，

やの感染に対してはわずかな影響

を示したのみであった．しかし，の感染で IL-17の産生が高まり，の感染でIL-8が産生されることから，マンノースレセプターからのシグナルが好中球による真菌排除にかかわっていることが示唆される．

5） DC-SIGN

DC-SIGNは樹状細胞や一部のマクロファージで発現する^（14）

．ヒトでは2種の，マウスでは8種の相同分子種

がある．DC-SIGNは1個のCTLDをもつ細胞外ドメインと膜貫通ドメインおよびYXXXLモチーフをもつ細胞質内ドメインからなる分子がテトラマーを構成している^（14）

．マンナンを認識することによって

やなど多くの真菌を認識するが，DC-SIGN

自体はサイトカインの発現を誘導しない．Raf-1を介してNF-

κ

Bのp65をリン酸化することにより，TLRsにより活性化されるNF-

κ

Bのサブユニット構成変え，サイトカイン産生を変調する^（18）

．DC-SIGNプロモーターに

変異（−139A/G）をもつヒトは侵襲性アスペルギローシスに抵抗性になることが示されている．

3. NLRs

NLRsは細胞質内に存在するPRRsで，NLRP3と NLR4Cが真菌の感染防御にかかわる．細胞質内の NLRsがどのように真菌を認識するかは明らかになっていないが，ひとたび活性化が起こると，caspase-1を含むインフラマソームが形成され，pro-IL-1

β

やpro-IL-18 がcaspase-1に切断されて活性型のIL-1

β

およびIL-18になる^（15）

．IL-18はTh1の分化に，IL-1 β

はTh17の増殖に重要である．NLRP3欠損マウスではTh17応答が成立せず，の粘膜感染から全身感染への播種を抑

制できなくなる．や感染にお

けるNLRP3インフラマソームの活性化にはSykが関与するとされるが，詳細は不明である．一方，

やで刺激した樹状細胞で，Card9/Bcl-10/

MALT1にcaspase-8が加わった複合体がIL-1

β

の成熟の中心となっていることが最近示された^（15）

．

CLRとTLRのクロストーク

真菌の認識には多数のTLRsやCLRsが関与する．それぞれが独立にリガンドと結合してシグナルを伝える一方，異なるPRRsが協働して免疫応答を誘導する場合がある．Dectin-1は

β

-グルカンを認識して，主にSykを介した経路により IL-6, IL-10, IL-23 などのサイトカインの産生を誘導するが，TNF-

α

やIL-12の産生のためには TLRsからのMyD88を介したシグナルが必要である^（15）

．

また，ヒトの末梢血単球 PBMC （peripheral blood mononuclear cells）の系でがマンノースレセプターを介してIL-17産生を誘導する際，Dectin-1と TLR2による活性化が必要であることが示された^（19）

．

DC-SIGNはなどのマンノースを含む病原体を認識して活性化すると，別のリガンドによるTLRからのシグナルで活性化されたp65をRaf-1によりリン酸化し，NF-

κ

Bの作用に影響を与えることによりクロストークする．Dectin-1もほぼ同じ機構をもち，自身の Syk経路のシグナルとTLRからのシグナルにより活性化されたp65をリン酸化する^（20）（図3）

．

(7)

獲得免疫の誘導

TLRやCLRからのシグナルはサイトカインやケモカイン，MHCクラスIIや共役分子の産生を通してナイーブT細胞の分化を方向づける（図3）

．真菌感染，特に

播種性感染に対する感染防御には，Th1型獲得免疫の誘導によって貪食細胞が感染局所にリクルートされ活性化されることが必要である．Th1型サイトカインである IL-12やIFN-

γ

遺伝子欠損マウスやヒトは ,

, , など

に感受性になる．TNF-

α

, IL-6, CXCL10, CXCL2 などのサイトカインやケモカインの欠損でも同様のことが報告されている^（21）

．

逆にIL-4やIL-13といった免疫抑制性サイトカインの産生やTh2免疫応答の誘導は貪食細胞の抗菌活性の低下を来たすとともに，Th1細胞の分化を抑制するため，

真菌感染に感受性になる^（22）

．実際，IL-4やIL-10の産生

が亢進するような遺伝子多型をもつヒトはアスペルギルス感染やカンジダ感染を起こすリスクが高い^（23）

．しか

し，IL-4がTh1応答の誘導に必要であるという報告や，

IL-10が制御性T細胞（Treg）の活性化によって炎症反応を抑制するなどの報告があり，サイトカインの複雑な働きが推測される．

Th17細胞は樹状細胞やマクロファージの Syk-Card9, MyD88, マンノースレセプター経路で産生される IL-1

β

, IL-6 やIL-23により活性化され，Th17細胞から産生されるIL-17は細胞外病原体の排除に重要である．実際，

高IgE症候群（hyper-immunoglobulin E syndrome）患者やI型自己免疫性多腺性内分泌症候群（autoimmune polyendocrine syndrome I）患者ではTh17応答の低下と真菌感染に対する感受性に関連が見られた^（21）

．しか

し，Th17応答が好中球の過剰な活性化を引き起こしたり，Th1応答を抑制することによって，真菌に対する感受性を増加させることも報告されている^（24）

．

おわりに

真菌感染に対する生体防御機構において，自然免疫細胞による真菌認識は重要な役割をもつ．本稿では真菌の特徴的なPAMPsとそれを認識したPRRsからのシグナル伝達を中心に概説した．マウスの遺伝子欠損やヒトの遺伝子多型を用いた研究から多くのことが明らかになってきたが，リガンドや受容体，シグナル伝達分子の作用機序に関して不明の点がまだ多く残されている．真菌は真核生物であるため，抗真菌薬には副作用が強いものが

多く，治療が難しい．自然免疫活性化分子の作用機序を解明していくことで，治療薬ターゲットの発見やワクチン開発へつながることを期待している．

文献

1） P. G. Pappas : , 340, 253 （2010）.

2）泉川公一，河野茂： , 49, 275 （2008）.

3）河野茂編：深在性真菌症のガイドライン，2007.

4） S. M. Levitz : , 6, e1000758 （2010）.

5） N. A. R. Gow & B. Hube : , 15, 406

（2012）.

6） A. A. Brakhage : , 13, 409

（2010）.

7） H. Yamamoto : , in press.

8） S. Saijo & Y. Iwakura : , 23, 467 （2011）.

9） K. Nakamura : , 180, 4067 （2008）.

10） A. Miyazato : , 77, 3056 （2009）.

11） Z. G. Ramirez-Ortiz : , 76, 2123

（2008）.

12） C. Biondo : , 42, 2632 （2012）.

13） M. S. Gresnigt : , 1273, 60

（2012）.

14） S. Vautier : , 58, 89 （2012）.

15） S. E. Hardison & G. D. Gordon : , 13, 817

（2012）.

16） L. Romani : , 11, 275 （2011）.

17） T. Ishikawa : , 13, 477 （2013）.

18） S. I. Gringhuis : , 26, 605 （2007）.

19） F. L. van de Veerdonk : , 5, 329

（2009）.

20） T. B. H. Geijtenbeek & S. I. Gringhuis : , 9, 465 （2009）.

21） G. D. Brown : , 29, 1 （2011）.

22） Y. Koguchi & K. Kawakami : , 21, 423 （2002）.

23） A. Cavalho : , 14, e460 （2010）.

24） T. Zelante : , 37, 2695 （2007）.

25） H. Kumar : , 420, 1 （2009）.

(8)

プロフィル

石井恵子（Keiko ISHII）

＜略歴＞1978年九州大学理学部生物学科卒業／同年同大学理学部生物学科研究生／

1979年同大学大学院理学研究科生物学専攻（理学博士取得）／1984年日本学術振興会特別奨励研究員／1986年宮崎医科大学医学部助手／1993年米国ハーバード大学医学部生物化学分子薬理学教室へ留学／

1997年東北大学医学部附属病院検査部助手／1998年同大学医学部附属病院検査部講師／2006年同大学医学部保健学科助教授／2008年同大学大学院医学系研究科准教授，現在に至る＜研究テーマと抱負＞専門は分子遺伝学，ウイルス学，感染免疫学．クリプトコックスに対するT細胞受容体のトランスジェニックマウスを作製してT細胞サブセットの分化およびメモリー T細胞の誘導と機能を研究する一方，

網内系による捕捉を回避するナノ粒子の開発に参加している＜趣味＞生活情報収集

川上和義（Kazuyoshi KAWAKAMI）

＜略歴＞1983年長崎大学医学部医学科卒業／同年同大学医学部附属病院研修医／

1985年熊本大学大学院医学研究科（医学博士取得）／1990年米国マサチューセッツ大学医学部分子遺伝微生物学教室へ留学／

1992年国立療養所長崎病院内科医／1993 年琉球大学医学部附属病院第一内科助手／

1998年同講師／2002年同助教授／2005年東北大学医学部保健学科教授／2008年同大学大学院医学系研究科教授，現在に至る

＜研究テーマと抱負＞専門は感染症学，免疫学，微生物学，特に，エイズなど免疫不全に合併する日和見真菌感染症の発症病態の解明と新規治療・予防法の開発，肺炎球菌感染防御およびワクチンの効果における自然免疫リンパ球の役割，ARDS, SIRSの発症病態の解明と新規治療法の開発に関する研究を行っている＜趣味＞音楽鑑賞

真菌感染における自然免疫 活性化の分子機構 - J-Stage

【解説】