3-АМИНОПРОИЗВОДНЫХ 1,2-ДИГИДРО-1-ИЗОХИНОЛИНОНОВ Т.Т. Кучеренко, В.М. Кисель, В.А. Ковтуненко
Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко.
E-mail: [email protected]
Соединения IVa,b известны давно [1-3] и, как показано в патенте [2] , обладают анальгетической и гипогликемической активностями. C умеренными выходами их можно получить либо нуклеофильной заменой атома хлора [1] в 3-хлоризокарбостириле (I) вторичным амином, либо вытеснением аминами метоксигруппы [2,3] в 3-метоксиизокарбостириле (II).
NH O
Cl
NH O
N R' R
NH O
OMe
+ RNHR'
+ RNHR' COOH
CN I
II
IV III
a R+R' = -[CH2]2-O-[CH2]2- b R+R' = -[CH2]5-
c R = Et, R' = C6H5
d R+R'= -[CH2]2-NCH3-[CH2]2-
В настоящей работе нами предлагается удобный способ получения соединений IVa-d, который заключается в конденсации 2-цианoметилбензойной кислоты (III) с вторичными аминами.
[1] M.D.Nais, S.R.Mehta, Indian J. Chem.,1967, 5(10), 467-70.
[2] Nakanishi M. Isocarbostyril derivatives. Japan Patent 71 12,454, April 15, 1968.
[3] S.Kimoto, M.Okamoto, K.Nogimori,Yakugaku Zasshi, 1976, 96(2), 154-9.
СИНТЕЗ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ТИОСУЛЬФОНАТОВ – ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ
Лубенец В.И., Баранович Д.Б., Стадницка Н.Є., Комаровска-Порохнявец О.З., Паращин Ж.Д., Хомицка Г.М., Гой О.В., Чура М.Б., Новиков В.П.
Национальный университет “Львивська политехника”
e-mail: [email protected]
Тиосульфокислоты встречаются среди природных соединений. Из глубоководной водоросли Echinocardium cordatum выделены две тиосульфокислоты [1]. Постоянный интерес представляют их эфиры, которые являются близкими аналогами аллицина, действующего начала чеснока [2], но более устойчивые и в несколько раз активнее аллицина. Тиосульфонаты отличаются широким спектром антимикробного действия антипростицидной активностью, а некоторые из них противолейкозным и противоопухолевым действием.
Изучение противомикробной активности тиосульфонатов показало, что наиболее высокой активностью обладают алкиловые и алкилзамещенные эфиры алкан-, циклоалкан- и арентиосульфокислот [3].
С целью поиска биологически активных соединений нами синтезированы алкиловые и алкилзамещенные эфиры различных гетероциклических и арилзамещенных тиосульфокислот общей формулы
NH N
NHCOOCH3
N S N
NH HN O
O
N S
O O
O
O Cl Cl
OCH3
NHCOCH3 R=
, , ,
, , ,
R-SO2S-CH2-R'
,
, NH N
NHCONH2
N S
NHCOCH3
Алкиловые эфиры получены алкилированием соответствующих солей тиосульфокислот различными алкилирующими агентами: диалкилсульфатами, алкилгалогенидами, солями алкилзамещенных серных кислот, эпоксидами в различных растворителях в интервале температур 20-100°С.
Изучена зависимость реакционной способности тиосульфонатов в зависимости от строения их кислотной составляющей, а также спектр их биологического действия.
Полученные тиосульфонаты представляют интерес как противомикробные средства, а некоторые из них обладают противоопухолевой активностью.
SYNTHESIS OF NEW BIOLOGIC ACTIVE THIOSULFONATES AS A POTENTIAL MEDICINAL SUBSTANTS.
Lubenets V.I., Baranovich D.B., Stadnytska N.Ye., Komarovska-Porohnyavets O.Z., Paraschyn Zh.D., Homitska H.M., Goy O.V., Chura M.B., Novikov V.P.
National University “Lvivska Polytechnika”
12. E-mail: [email protected]
Thiosulfonic acids can be be found in nature. Two thiosulfoacids were educed from deep water-seaweed Echinocardium [1]. Their esters, which are like analogues to allycine, acting element of garlis [2], but more stable and more active then allycine, are in regular interest. Thiosulfonates have a wide spectrum of the antibacterial antiprosticide activities, and some of them antileicose and antitumor activities.
Investigation of the antibacterial activity of thiosulfonates shown that the highest activity have alkyl and alkylsubstituted esters of the alkan-, cycloalkan- and arenethiosulfoacids [3].
With the aim of searching of the biologic active compounds we have synthesized alkyl- and arylsubstituted esters of different heterocyclic and arylsubstituted thiosulfoacids with general formula.
NH N
NHCOOCH3
N S N
NH HN O
O
N S
O O
O
O Cl Cl
OCH3
NHCOCH3
R=
, , ,
, , ,
R-SO2S-CH2-R'
R'= -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH=CH2, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2CN, -CH2-CH2-SO2-C6H4NH2
Alkyl esters were obtained by the alkylating of the corresponding salts of thiosulfoacids by different alkylating agents: dialkylsulfates, alkylhalogenides, salts of aklylsubstituted sulfur acids, epoxides in different solvents in the interval of temperature 20-100°C.
Dependence of reactivity of the thiosulfonates from construction of acids components and spectrum of their biologic action was investigated.
Obtained thiosulfonates have an interest as antibacterial means and some of them have antitumor activity.
ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЛИГАНДЫ ДНК КАК ЭФФЕКТИВНЫЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ
Ляхов С.А1, Андронати С.А.1, Ляхова Е.А.1, Литвинова Л.А.1, Сувейздис Я.И1, Панченко Н.Н2, Лебедюк М.Н3, Вельчева И.В.2, Хорохорина Г.А.3 , Рыбалко С.Л.4, Дядюн С.Т.4
1Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины
2 Одесский Национальный университет им И.И. Мечникова
3НИЦ ”БППП
4Киевский НИИ эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского МОЗ Украины
Репликация нуклеиновых кислот играет основную роль в развитии вирусной инфекции. Поэтому ингибиторы ее перспективны как противовирусные агенты. В большинстве случаев эта способность хорошо коррелирует с аффинностью этих агентов к ДНК. Объединение двух функциональных единиц в одной молекуле продемонстрировало эффективность такого подхода при дизайне противоопухолевых препаратов. Бифункциональные лиганды с гибкими линкерами проявили низкую цитотоксичность [1] и, с нашей точки зрения, являются перспективными как противовирусные агенты [2, 3]. Развитие этой идеи привело к синтезу и исследованию биодеградируемых бис- интеркаляторов (1), комбилексинов (2) бисинтерлексинов (3). Некоторые монофункциональные лиганды были также исследованы как модельные соединения.
NH O
R NH
Int A
NH O
R NH
Int
N NH A O O
Int Y
N N H O A
O
R' N NH
N NH
O X O Int
NH N NH
O X
O
R' 1
2; 3
2; 3
Int =
Et2N NEt2
O O
NH
N
A = (CH2)n, n = 1 – 5; R = H; CH3; i-Pr; i-Bu; PhCH2 (1, 2, 3);
X = A; CHR; Y = " ", O, C(CH3)2 (2, 3); R' = H, H (2); Int (3)
Структуры соединений 1 – 3 доказаны спектральными методами. Интеркалирующие свойства пока- заны в тестах вытеснения этидия бромистого, вискозиметрии, фотометрии. Противовирусная активность показана в экспериментах in ovo и in vitro. Ингибирование репликации охарактеризовано способностью ингибировать ПЦР. Большинство соединений проявляют высокую противовирусную активность, интерферониндуцирующие свойства и способность ингибировать репликацию нуклеиновых кислот.
Более того, полученные результаты позволяют заключить, что наличие у соединения интеркалирующих свойств является основанием для ожидания его интерферониндуцирующей активности. Синтетические методы и результаты исследований обсуждаются в докладе.
Литература
[1] Denny W.A. et all. Potential antitumor agents. 44. Synthesis and antitumor activity of new classes of diacridines: importance of linker chain rigidity for DNA binding kinetics and biological activity. J. Med. Chem.
(1985), 28 (11): 1568–1574. [2] Lyakhov S.A. Intercalative Anti viral Drugs: Mode of Action. Abstr. 6th Int.
Symp. MAC, Gdansk, Poland, 9-12 Jul., 1997, p. 137. [3] Lyakhov S.A. "Bisinterlexines" - A new perspective class of anti viral agents Abstr. 7th Intat. Symp. MAC, Gdansk, Poland, 8-11 September, 1999, p. 131.
POLYFUNCTIONAL LIGANDS OF DNA AS EFFECTIVE ANTIVIRAL AGENTS
Sergey A. Lyakhov1, Sergey A. Andronati1, Helene A. Lyakhova1, Ludmila A. Litvinova1, Yan I. Suveyzdis1, Nikolay N. Panchenko2, Michail N. Lebedyuk3, Irina V. Velcheva2, Galina A. Chorochorina3, Svetlana L.
Rybalko4, Svetlana T. Dyadyun4
1 A.V. Bogatsky Phis.-chem. Inst. of the National Academy of Sciences of Ukraine.
2 I.I. Mechnikov Odessa State University
3 SIC “SRTD
4L.V.Gromashevsky Kiev Sci.-Inv. Inst. of the epidem. and infect.
Nucleic acids replication and transcription (including reverse transcription) play the main role in the
evolution of the viral infection. That is why inhibitors of these processes are perspective as antivirals. In the most cases this ability well corellate with affinity of such agents to DNA. Two functional units combination in one molecule was shown as a highly affective approach in the anticancer drug design. Bifunctional ligands with flexible linker was shown as agents with low cytotoxicity [1] and seemes us perspective objects for the antiviral drug design [2, 3]. Development of this idea led us to synthesis and investigation of biodegradable bis-
intercalators (1), combilexins (2) and bisinterlexins (3). Some monofunctional ligands was also investigated as a model compounds.
NH O
R NH
Int A
NH O
R NH
Int
N NH A O O
Int Y
N N H O A
O
R' N NH
N NH
O X O Int
NH N NH
O X
O
R' 1
2; 3
2; 3
Int =
Et2N NEt2
O O
NH
N
A = (CH2)n, n = 1 – 5; R = H; CH3; i-Pr; i-Bu; PhCH2 (1, 2, 3);
X = A; CHR; Y = " ", O, C(CH3)2 (2, 3); R' = H, H (2); Int (3)
Compounds 1 – 3 were synthesised via multistep procedure and their structure confirmed by physico- chemical methods. Their intercalating ability was shown in tests with ethidium competition, viscosimetry and photometry. Antiviral activity was shown in ovo and in vitro. Inhibition of the nucleic acids replication was characterized as ability to the PCR inhibition. Most of the investigated compounds demonstrate high antiviral activity, interferon induction, and ability to the inhition of nucleic acids transcription and replication.
Furthermore, obtained results allow to suggest, that intercalation is sufficient ground to suppose interferon inducing properties of compounds.
Synthetic methods and investigation results are discussed.
References
[1] Denny W.A. et all. Potential antitumor agents. 44. Synthesis and antitumor activity of new classes of diacridines: importance of linker chain rigidity for DNA binding kinetics and biological activity. J. Med. Chem.
(1985), 28 (11): 1568–1574. [2] Lyakhov S.A. Intercalative Anti viral Drugs: Mode of Action. Abstr. 6th Int.
Symp. MAC, Gdansk, Poland, 9-12 Jul., 1997, p. 137. [3] Lyakhov S.A. "Bisinterlexines" - A new perspective class of anti viral agents Abstr. 7th Intat. Symp. MAC, Gdansk, Poland, 8-11 September, 1999, p. 131.
ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНОНЫ ИЗ R-КАРВОНА
*1Макаев Ф., 2Де Гроот A.
1Институт химии Академии наук Республики Молдова,
2Laboratory of Organic Chemistry, Agriculture University
*E-mail: [email protected]
Известно[1], что окисленные производные циклогексанона проявляют антибиотические, фитотоксические и цитотоксические свойства. Целью данной работы было исследование рациональных
путей получения полифункциональных, оптически активных циклогексанолов 1 на основе описанного нами ранее2 енона 2, исходя из монотерпена (-)-карвона 3.
Нами установлено, что реакция взаимодействия кетона 2 с винилмагнийбромидом проходит регио-, стереоселективно давая енол 4 (выход 90%). Паладиум (II) катализируемая трасформация терминальной С=С двойной связи в метилкетонную группу при использовании системы: PdCI2-CuCI2-O2-H2O сопровождается одновременным снятием защитной группы. Полученный продукт 5, представляет собой потенциальное промежуточное соединение в получении циклогексановых полиолов- циклитолов1.
ЛИТЕРАТУРА
Семенов А.А. Очерк химии природных соединений. Новосибирск, Наука, 2000, с. 664.
Jansen B.J., Hendrikx C.C.J., Masalov N., Stork G.A., Meulemans T.M., Macaev F.Z., De Groot A..
Tetrahedron. 2000, 56, 2075-2094.
POLYFUNCTIONAL CYCLOHEXANOLS FROM R-CARVONE
*1Macaev F., 2De Groot A.
1Institute of Chemistry, Moldavian Academy of Science2Laboratory of Organic Chemistry, Agriculture University, 2Dreijenplein 8, 6703 HB Wageningen
* e-mail: [email protected]
It is known1 that oxidized derivatives of cyclohexanol show anytibiotic, fitotoxic, and citotoxic properties.
The object of this research was development of a rational ways of preparation of polyfunctional optical active cyclohexanol 1 based on enone 2, which was prepared from monoterpene (-)-carvone 32.
We established that reaction of ketone 2 with vinylmagnesium bromide proceeds regio- and stereoselectively to produce enol 4 (yield 90%). Palladium (II) catalyzed transformation of terminal C=C double bond to
methylketone group by using PdCI2-CuCI2-O2-H2O system is accompanied by leaving of protection group. The obtained product 5 is a potential intermediate for the synthesis of cyclohexane polyols – cyclotols1.
References
Semenov A.A., Essay of Chemistry of Natural Products, Novosibirsk, Nauka, 2000, p. 664.
Jansen B.J., Hendrikx C.C.J., Masalov N., Stork G.A., Meulemans T.M., Macaev F.Z., De Groot A.
O ref.2
O
O
O O O
HO CH2=CHMgBr 90%
CHO HO
PdCI2, CuCI2, O O2, H2O 80%
OH
HO OH OH HO
2 1
3 4 5
O ref.2
O
O
O O O
HO CH2=CHMgBr 90%
CHO HO
PdCI2, CuCI2, O O2, H2O 80%
OH
HO OH OH HO
2 1
3 4 5
СИНТЕЗ (2R,3R,5S)-2-(1,3-ДИОКСАЛАН-2-ИЛ)-6-(E)-ЭТИЛИДЕН-5-ИЗОПРОПЕНИЛ-2,3- ДИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАН-1-ОНА ИЗ (-)-R-КАРВОНА
*1Макаев Ф., 2Де Гроот A.
1Институт химии Академии наук Республики Молдова,
2Laboratory of Organic Chemistry, Agriculture University,
*e-mail: [email protected]
Ранее нами было исследовано сопряженное присоединение нуклеофильных реагентов к (-)-R-карвону 1 и последующие анелирование продуктов реакции с целью приготовления функционализированных хиральных декалонов1.
Предметом данного сообщения являются результаты синтезы (2R,3R,5S)-2-(1,3-диоксалан-2-ил)-6- (E)-этилиден-5-изопропенил-2,3-диметилциклогексан-1-она 2, представляющего собой потенциальное, промежуточное соединение в энантиоселективном приготовлении ряда антифидантов – клероданов, например 6-ацетокси-2-оксолавенула 32.
O O
O O
O O O
OH
1 4 2 3
H
OAc 1. NaH, HCO2Et O
2. MeMgI 63%
Ref. 1
Реакция формилирования кетона 4 и его последующее взаимодействие с метилмагний йодидом проходит регио- и стереоселективно давая единственный продукт 2.
Литература
Jansen B.J., Hendrikx C.C.J., Masalov N., Stork G.A., Meulemans T.M., Macaev F.Z., De Groot A..
Tetrahedron 2000, 56, 2075-2094.
Liu H.J., Shia K.S. Tetrahedron 1998, 54, 13449-13458.
SYNTHESIS OF THE (2R,3R,5S)-2-(1,3-DIOXOLAN-2-YL)-6-(E)-ETHYLIDENE-5- ISOPROPENYL-2,3-DIMETHYLCYCLOHEXAN-1-ONE FROM (-)-R-CARVONE
*1Macaev F., 2De Groot A.
1Institute of Chemistry, Moldavian Academy of Science
2Laboratory of Organic Chemistry, Agriculture University
*E-mail: [email protected]
Recently we have investigated the conjugate addition of nucleophiles followed by annulation of (-)-R- carvone 1 to obtain highly functioalized chiral decalines1.
This communication deals with the synthesis of the (2R,3R,5S)-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-6-(E)-ethylidene-5- isopropenyl-2,3-dimethylcyclohexan-1-one 2, which can be used for the enantioselective synthesis of clerodanes, for example, of 6-acetoxy-2-oxokolavenool 32.
O O
O O
O O O
OH
1 4 2 3
H
OAc 1. NaH, HCO2Et O
2. MeMgI 63%
Ref. 1
The formylation of ketone 4 followed by reaction with methyl magnesium iodide precedes regio-, stereo selective and gives only compound 2.
Reaction conditions, chemical, and spectral properties of the compounds synthesized will be discussed.
References
Jansen B.J., Hendrikx C.C.J., Masalov N., Stork G.A., Meulemans T.M., Macaev F.Z., De Groot A..
Tetrahedron 2000, 56, 2075-2094.
Liu H.J., Shia K.S. Tetrahedron 1998, 54, 13449-13458.
СИНТЕЗ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ НИТРОНОВ ИЗ (+)-4α-АЦЕТИЛ-2-КАРЕНА
1∗ Макаев Ф., 1Стынгач Е., 1Кобан А., 1 Погребной С., 2Галин Ф.З., 2Касрадзе В.Г.,
2Климкин М.А.
1Институт химии АН РМ
2Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук
* e-mail: [email protected]
Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения между олефинами и нитронами является эффективным методом синтеза изоксазолидинов1, являющихся в большинстве случаев физиологически активными субстанциями2,3. С другой стороны, само присутствие нитроной группы в качестве структурного фрагмента молекулы может также привести к биоактивности4.
В синтезе хирального диполя 1 - потенциального промежуточного продукта в синтезе энантиомерно чистых изоксазолидинов 2a-b, мы исходили из доступного (+)-4α-ацетил-2-карена 35, продукта
трансформации монотерпена (+)-3-карена 4.
В докладе обсуждаются оптимальные условия для приготовления продукта 1.
Литература
Aggarwal V.K., Grainger R.S. et al. J. Org. Chem., 1998, 63, 3481-3485.
DeCory T.R., Mullen G.B. et al. Eur. J. Med. Chem.,1989, 24, 563-567.
Grünanger P., Vita-Finzi P. Isoxazoles. J.Wiley&Sons: NY, 1991.
Krimer M.Z., Macaev F.Z. et al. Russ. Chem. Bull.,1993, 42, 1995-2000.
Kropp P.J., Hecker D.C., Flant T.J. Tetrahedron., 1968, 24, 1385-1395.
SYNTHESIS OF OPTICALLY ACTIVE NITRONES FROM (+)-4α-ACETYL-2-CARENE
1*Macaev F., 1Stingach E., 1Coban A., 1Pogrebnoi S., 2Galin F., Kasradze V.G., 2Klimkin M.A.
1Institute of Chemistry, Moldavian Academy of Science
2Institute of Organic Chemistry, Ufa Research Center of the Russian Academy of Sciences e-mail: [email protected]
Reaction of 1,3-dipolar cycloaddition of olefines and nitrones is an effective method for the preparation of isoxazolidines1 obtained potential physiologically active substantions2,3. On other hand, the presence of nitrone group in the molecule can lead to biological activity, too4.
ref. 5 O N O
O +
_
N O
O
R
1 2a
4 3
N O
O
R
2b
ref. 5 O N O
+ _
N O R
N O R
The synthesis of a chiral dipole 1, which is a potential intermediate for preparation of enantiomeric pure isoxazolidines 2a-b, was started from available (+)-4α-acetyl-2-carene 35. The last one can be easy prepared from monoperpene (+)-3-carene 4.
The optimal conditions for the preparation of product 1 are discussed.
References
Aggarwal V.K., Grainger R.S. et al. J. Org. Chem., 1998, 63, 3481-3485.
DeCory T.R., Mullen G.B. et al. Eur. J. Med. Chem.,1989, 24, 563-567.
Grünanger P., Vita-Finzi P. Isoxazoles. J.Wiley&Sons: NY, 1991.
Krimer M.Z., Makaev F.Z. et al. Russ. Chem. Bull.,1993, 42, 1995-2000.
Kropp P.J., Hecker D.C., Flant T.J. Tetrahedron., 1968, 24, 1385-1395.
НОВЫЕ 5-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-2-ТИО-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛЫ ИЗ 4-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ