新發巴金森氏症與其合併失智症之存活分析

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國立臺北護理健康大學健康事業管理研究所

National Taipei University of Nursing and Health Sciences Department of Health Care Management

碩士論文 Thesis

新發巴金森氏症與其合併失智症之存活分析：

以 10 年追蹤資料分析為例

An Analysis of Survial of Parkison’s Disease and Its Complicated Dementia:

A 10-Year Population-Based Study

指導教授：李佩珍博士 Advisor: Lee, Pei-Chen Ph. D.

研究生：李詠甄 Name: Li, Yung-Chen

中華民國 106 年 6 月

June, 2017

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致謝

時光飛逝，兩年的碩士生活既充實又完美的畫下句點，本論文能順利完成，

首先，誠摯的感謝我的論文指導教授李佩珍老師，老師悉心的教導並指點我正確的方向，感謝老師不厭其煩的指出我研究中的缺失，且總能在我迷惘時為我解惑，使我在這兩年中獲益匪淺，老師對學術的嚴謹更是我輩學習的典範。

接著，要感謝在這兩年多裡的日子，陪伴在我身邊的同學們，一起在研究室裡共同的生活點滴、學術上的討論與生活上的分享，感謝各位同學的共同砥礪，妳們的陪伴讓兩年的研究生活變得絢麗多彩。

除此之外，也感謝論文口試當天，在百忙之中前來的林寬佳老師與邱尚志老師，謝謝您們仔細聆聽我的論文報告，並在報告之後提供許多精闢的見解，

使我能多方面收取不同的資訊。

最後，我也要感謝我的家人，一路上支持我並鼓勵我勇敢向前，使我順利完成碩士學位。

最後，謹以此文獻奉獻給曾經幫助我的人。

詠甄敬上 2017 年 6 月

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I

中文摘要

新發巴金森氏症與其合併失智症之存活分析：以10年追蹤資料為例背景與目的：

巴金森氏症為第二主要的神經性退化性疾病，其發病原因目前仍不清楚，此外，過去研究顯示巴金森氏症患者其死亡率高於沒有罹患巴金森氏症之族群，影響巴金森氏症存活因子也逐漸被重視，然而僅有少數研究在探討併發失智症之巴金森氏症患者其死亡風險是否高於沒有併發失智症之巴金森氏症患者，為此，本研究利用我國全民健康保險研究資料，來比較巴金森氏症患者與非巴金森氏症患者其死亡風險、以及巴金森氏症患者與巴金森氏症合併失智症患者之存活情形。

研究方法：

本研究以回溯性世代研究探討2002年新發巴金森氏症患者、非巴金森氏症患者與新發巴金森氏症合併失智症患者，在控制人口學變項後觀察其存活情形，本研究使用 1999至2012年全民健康保險研究資料庫，找出2002年新發巴金森氏症個案共3,091 人，以「性別」及「年齡」為匹配條件選出2002年非巴金森氏症個案共12,104人，

並使用Cox比例風險模型(Cox proportional hazard model)來檢驗(1)巴金森氏症與非巴金森氏症之存活情形、以及(2)巴金森氏症與巴金森氏症合併失智症之存活情形。

研究結果：

在控制性別、年齡、共病症指數與都市化程度後，巴金森氏症比非巴金森氏症高出 1.37倍的死亡風險(adjusted HR = 1.37, 95% CI = 1.24-1.50)、女性比男性的死亡風險少38%(adjusted HR = 0.62, 95% CI = 0.53-0.74)、年齡 ≥ 65歲比 < 65歲高出3.00倍的死亡風險(adjusted HR = 3.00, 95% CI = 2.27-3.97)、共病症指數2分以上比0分高出1.45倍的死亡風險(adjusted HR = 1.45, 95% CI = 1.07-1.96)。在控制性別、年齡與共病症指數變項後，合併失智症之患者比無失智症者高出1.11倍的死亡風險

(adjusted HR = 1.11, 95% CI = 0.98-1.26)。

結論與建議：

本研究結果發現巴金森氏症患者以及巴金森氏症合併失智症患者有較高的死亡風險，

本研究結果可協助患者依其不同病程之需求獲得早期介入服務及適當治療，減緩巴金森氏症患者失能的發生。並期望本研究結果亦可作為未來擬定評估與照護方針之參考依據，有助於臨床實務專家進一步發展巴金森氏症的死亡風險評估指引。

關鍵詞：巴金森氏症、失智症、死亡風險、Cox比例風險模型

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II

Abstract

An Analysis of Survial of Parkison’s Disease and Its Complicated Dementia:

A 10-Year Population-Based Study Background and Objective：

Parkinson's disease is the secondary illness among neurodegenerative diseases, however, its causes are still unclear. Besides, the past studies have shown that those who suffer from Parkinson's disease will face higher mortality rate than others. Thus, the survival factors which affect the Parkinson disease are taken more seriously. In addition to a higher risk of death, most patients would confront the complication of dementia. While, only few studies explore the hypothesis whether the risk of death is higher in Parkinson’s disease patients with dementia than those who don’t have this complication. To supplement the insufficiency, this study, aims to compare the Parkinson's disease patients with non-Parkinson's disease patients using the National Health Insurance Research Database in terms of the risk of death and make a contrast between the survival of Parkinson’s disease patients and Parkinson’s disease patients with dementia.

Methods：

We conducted a retrospective cohort study to evaluate the Parkinson’s disease patients, non-Parkinson's disease patients, and Parkinson's disease patients with dementia in 2002. Then, we observed the survival status after controlling the demographic variables. Based on the data extracted from the National Health Insurance Research Database from 1999 to 2012, we identified 3,091 Parkinson’s disease cases and matched “gender” and “age” to select 12,104 of non-Parkinson’s disease cases. Also, we used Cox proportional hazard model to analyze (1) the survival status of Parkinson’s disease patients and non-Parkinson's disease patients (2) the survival status of Parkinson's disease patients and Parkinson’s disease patients with dementia.

Results：

After controlling the variables of gender, age, Charlson Comorbidity Index (CCI) and urbanization level, we find that the mortality risk of Parkinson's disease is higher than non-Parkinson's disease, while the adjusted hazard ratio was 1.37 (adjusted HR = 1.37, 95% CI = 1.24-1.50); females have lower mortality risk than males, while the adjusted hazard ratio was 38% (adjusted HR = 0.62, 95% CI = 0.53-0.74); and the patients age ≥ 65 have higher mortality risk than < 65, while the adjusted hazard ratio was 3.00 (adjusted HR = 3.00, 95% CI = 2.27-3.97); CCI score 2 has higher mortality

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III

risk than CCI score 0, while the adjusted hazard ratio was 1.45 (adjusted HR = 1.45, 95% CI = 1.07-1.96). Under the controlled variables of gender, age and CCI, the data shows that those patients who suffer from dementia confronted higher mortality risk than non-dementia patients, while the adjusted hazard ratio was 1.11 (adjusted HR = 1.11, 95% CI = 0.98-1.26).

Conclusion and Suggestion：

We observed that Parkinson's disease patients and Parkinson's disease patients with dementia show a higher mortality risk. The study results can help patients to obtain earlier intervention services and appropriate treatment according to their needs in a different phase of disease. In this way, it can slow down the occurrence of Parkinson's disease patients with disability. In addition, we expect the results can provide

reference for future assessment and health care policy and also help clinical practitioners to get further assistance of guidelines for death risk assessment of Parkinson's disease.

Key words：Parkinson's disease, Dementia, Mortality risk, Cox proportional hazard model

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IV

表目錄

表1. 巴金森氏症發生之相關危險因子... 21

表2. 巴金森氏症與共病症相關性之文獻簡表... 33

表3. 巴金森氏症之死亡率文獻簡表... 48

表4. 巴金森氏症與失智症文獻簡表... 62

表5. 研究變項之操作型定義... 76

表6. 研究對象之描述性統計... 93

表7. 研究對象之死亡人數統計... 94

表8. 新發巴金森氏症研究對象併發失智症人數統計... 95

表9. 研究對象之死亡危險比... 95

表10. 研究對象人口學之死亡危險比... 96

表11. 共病症之疾病加權分數及國際疾病分類代碼對照表 ... 129

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VI

圖目錄

圖1. 探討臺灣巴金森氏症與非巴金森氏症之存活分析... 69

圖2. 探討臺灣巴金森氏症合併失智症之存活分析... 70

圖3. 擷取2002年新發巴金森氏症個案示意圖... 72

圖4. 擷取2002年新發巴金森氏症世代其至2012年合併失智症個案示意圖... 72

圖5. 各變項擷取時間點檢視圖... 75

圖6. 資料擷取流程圖... 87

圖7. 研究對象之存活曲線與Log-rank test結果 ... 97

圖8. 研究對象之log-minus-log plots檢定結果 ... 97

圖9. 研究對象之存活曲線與Log-rank test結果(依據變項區分) ... 98

圖10. 研究對象之log-minus-log plots檢定結果(依據變項區分) ... 98

圖11. 研究對象之存活曲線與Log-rank test結果(依據變項區分) ... 99

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第一章緒論

本章共分為四節，第一節為本研究背景與動機，第二節為本研究之問題陳

述，第三節為本研究之研究目的及研究問題與假設，第四節為本研究之重要性。

第一節研究背景與動機

巴金森氏症(Parkinson’s disease, PD)為老年人中除了阿茲海默症(Alzheimer's disease, AD)之外最普遍的神經退化性疾病，此疾病主要以行動障礙為主，症狀包含有身體會不自主發抖、僵硬、運動遲緩、步態不穩等。但對於時間、場所或人物並無分辨障礙，巴金森氏症在40歲以前極少見，之後隨年齡而逐漸增加，老年人是巴金森氏症的高危險群，臺灣的巴金森氏症盛行率約為130 人

（每十萬人），每年發生率約為10.4人（每十萬人）（何應瑞等，2009），根據衛生福利部統計，臺灣目前有超過4萬人為重度巴金森氏症患者，隨著全球老年人口增加，世界衛生組織預估，巴金森氏症人口在全世界分布可能也會加倍成長。

巴金森氏症的發病原因目前仍不清楚，過去有許多研究針對巴金森氏症危險因

子做探討，此疾病從病理上來說，巴金森氏症患者中腦部黑質神經細胞快速退化，

以致無法分泌神經傳導物質多巴胺(dopamine)，由於缺乏多巴胺，因此無法有效傳達大腦下達的指令，但多數研究顯示沒有單一的因素可以完全解釋巴金森氏症的發生，根據流行病學的相關研究指出遺傳基因(林瑞榮等，2006 ; 陳品豪等，2008 ;

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馮清世，2003 ; Dächsel et al., 2010 ; Healy et al., 2008 ; Mata et al., 2004 ; Zimprich et

al., 2004)與代謝酵素的基因型態（吳瑞美，2001 ; 林瑞榮等，2006）、傳染性疾病

(Martyn et al., 1995 ; Mattock et al., 1988 ; Toovey et al., 2011 ; Vlajinac et al., 2013)和環境中危險因子如重金屬(Gorell et al., 1997 ; Montgomery et al., 1995 )、農藥 (Semchuk et al., 1992)、選擇性破壞多巴胺神經細胞的神經毒素MPTP(1-methyl-4- phenyl -1 ,2, 3, 6 - tetrahydropyridine)(唐福瑩，1999 ; Sian et al., 1999)等之間的交互作用，對於巴金森氏症的病因佔有重要的角色。近年來有些學者認為巴金森氏症的致病機轉有兩大理論（溫瓊容，2008），一是因為細胞中蛋白質不正常的折疊與堆積導致多巴胺細胞的衰退，另一個機轉則是粒腺體的功能不良以及其相關的氧化還原壓力造成多巴胺細胞的衰退與死亡有關，而過去流行病學的研究結果顯示，造成多巴胺細胞的衰退或死亡，可能和生活與飲食型態如吸菸(朱迺欣，1999 ;

Checkoway et al., 2002 ; Searles et al., 2012 ; Tan et al., 2003)、酒精(Eriksson et al., 2013 ; Hernán et al., 2003 ; Palacios et al., 2012)，或是意外造成的頭部創傷(Davie et al., 1995 ; Goldman et al., 2006 ; Jafari et al., 2013 ; Lolekha et al., 2010; Patrick et al., 1922)等有關，因此，這些因素，皆可能為影響巴金森氏症發生的重要因素。

巴金森氏症患者有一定的機率會出現運動症狀或非運動症狀之合併症，在

運動症狀方面，約60%-90%的患者會出現語言障礙，而通常語言障礙會隨著時間而惡化，但可透過語言治療獲得改善，此外，根據臨床研究指出，巴金森氏症患者日後得到失智症(Dementia)為一般同齡者的六倍，而患者中有25%-40%

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晚期會合併失智症，50至59歲患者合併失智症的盛行率約為12.4%，而90歲以上合併失智症的盛行率則高達80至90%，另外，患者會約有50%以上的機率會出現吞嚥困難，因吞嚥問題而引起肺炎的可能性也會隨之增高，而40%的患者會出現憂鬱、記憶力減退、神智混亂等，而有研究顯示患者約有20%的機率會出現認知障礙，此外也有研究指出在非運動症狀方面，廣泛出現的合併症為睡眠障礙、焦慮、憂鬱與疲勞(Shulman et al., 2001)，因此探討巴金森氏症之合併症亦為重要的課題之一。

根據衛福部2014年20大死因統計，巴金森氏症已由2011年的第19位攀

升至第16位（衛生福利部統計處，2014），除了症狀因素引起的死亡外，合併症也是重要的因素，在一項丹麥的研究，密切追蹤超過200位確診為巴金森氏症患者的病情發展，研究發現在晚年被診斷出來、運動測試得分不佳、有精神病症狀以及失智症者，與其壽命較短有關，且男性比較可能比女性早逝世，而巴金森氏症合併失智症之患者，具有較高的死亡風險且生活品質較差(Posada et al., 2011)。

整理過去文獻有關巴金森氏症存活分析之文獻，大多是在探討基因對巴金

森氏症之發生及死亡情形的影響(Brockmann et al., 2015 ; Chung et al., 2014 ; Gao et al., 2014 ; McNaught et al., 2010 ; Tolosa et al., 2013 ; Tsang et al., 2009 ; Wang et al., 2014 ; Yalçınkaya et al., 2016)，與其他疾病對巴金森氏症之發生及死亡情形的影響(Buter et al., 2008 ; Silberman et al., 2013 ; Stubendorff et al., 2012 ; Vu et al.,

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2012 )，而近幾年有研究針對性別(Chen et al., 2006 ; Chillag-Talmor et al., 2013)、運動與非運動症狀做相關的存活比較(de Lau et al., 2014 )，以及數篇預測巴金森氏症存活率(Auyeung et al., 2012 ; Ben-Shlomo et al., 1995 ; Elbaz et al., 2003 ; Fall et al., 2003 ; Morgante et al., 2000 ; Savettieri et al., 2006 ; Willis et al., 2012)，以上文獻多半為國外之數據，而鮮少有臺灣本土相關之研究，尤其國內外對於巴金森氏症與其合併失智症及死亡的文獻與分析仍缺乏，而近年來影響巴金森氏症存活因子也逐漸被重視，故引起本研究動機來探討是否有巴金森氏症對存活情形之影響及探討併發失智症之巴金森氏症患者其死亡風險是否高於沒有併發失智症之巴金森氏症患者。

綜合上述可知，過去針對巴金森氏症危險因子的探討，至目前為止，已知

的巴金森氏症危險因子僅占三分之一，仍有其他危險因子尚待研究，而巴金森氏症危險因子除了過去已知的遺傳基因、生活型態等因素外，國內外研究亦指出巴金森氏症發生率會快速上升，其與環境的關係而造成的巴金森氏症也有相關，而國內相關研究尚缺乏是否有巴金森氏症對存活分析之相關研究，也缺乏併發失智症之巴金森氏症患者其死亡風險是否高於沒有併發失智症之巴金森氏症患者之研究，因此，本研究欲使用我國之全民健康保險研究資料，來比較巴金森氏症患者與非巴金森氏症患者、巴金森氏症患者與巴金森氏症合併失智症患者之存活情形。

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第二節問題陳述

回顧國內外文獻發現，探討巴金森氏症之存活分析研究，共二點值得注意

以及延伸探討：

第一，過去文獻所探討的對象為確診為巴金森氏症患者，並研究性別、運

動症狀與臨床特徵，大多是在探討基因對巴金森氏症之發生及死亡情形的影響 (Brockmann et al., 2015 ; Chung et al., 2014 ; Gao et al., 2014 ; McNaught et al., 2010 ; Tolosa et al., 2013 ; Tsang et al., 2009 ; Wang et al., 2014 ;Yalçınkaya et al., 2016)，與其他疾病對巴金森氏症之發生及死亡情形的影響(Buter et al., 2008 ; Silberman et al., 2013 ; Stubendorff et al., 2012 ; Vu et al., 2012 )，而近幾年有研究針對性別(Chen et al., 2006 ; Chillag-Talmor et al., 2013)、運動與非運動症狀做相關的存活比較(de Lau et al., 2014 )，以及數篇預測巴金森氏症存活率(Auyeung et al., 2012 ; Ben-Shlomo et al., 1995 ; D'Amelio et al., 2006 ; Elbaz et al., 2003 ; Fall et al., 2003 ; Morgante et al., 2000 ; Willis et al., 2012)，但以上文獻多半為國外之數據，且本土探討巴金森氏症患者與非巴金森氏症患者、巴金森氏症患者與巴金森氏症合併失智症患者之存活分析甚少。

第二，過去研究大多都以醫院為基礎招募研究對象，進行世代研究，但此

方法無法觀察到大筆資料且研究對象容易流失，因此本研究欲使用臺灣健保資料庫並運用存活曲線圖 (Kaplan-Meier curve) 和Cox比例風險模型 (Cox

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proportional hazard model) 來比較巴金森氏症患者與非巴金森氏症患者、巴金森

氏症患者與巴金森氏症合併失智症患者之存活情形。

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第三節研究目的及研究問題與假設

為了彌補上述之問題陳述，本研究利用行政院衛福部中央健保局委託國家

衛生研究院釋出的全民健康保險研究資料庫（以下簡稱：全民健保資料庫）進行回溯性研究，我國全民健康保險之納保率達到99%以上，使得健保資料成為醫藥衛生相關領域研究中具有代表性的實證資料，其研究成果可作為醫藥衛生政策的參考（全民健康保險研究資料庫，2016），本研究目的為比較臺灣巴金森氏症患者與非巴金森氏症患者之存活情形，此外，也進一步探討巴金森氏症患者與巴金森氏症合併失智症患者其死亡風險比(Hazard Ratio, HR)，根據過去文獻的研究結果(Auyeung et al., 2012 ; Ben-Shlomo et al., 1995 ; D'Amelio et al., 2006 ; Elbaz et al., 2003 ; Fall et al., 2003 ; Morgante et al., 2000 ; Willis et al., 2012) 而提出以下個研究問題及研究假設：

研究問題

1.在控制人口學變項後，巴金森氏症患者與非巴金森氏症患者何者死亡率高？

2.巴金森氏症合併失智症患者之死亡風險與死亡相關的危險因子為何？

研究假設

1.在控制人口學變項後，巴金森氏症患者比非巴金森氏症患者有較高的死亡風險。

2.巴金森氏症合併失智症患者有較高的死亡風險，且與死亡相關的危險因子和性別、年齡、共病症指數有關。

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第四節研究之重要性

本研究使用全民健保資料庫及巴金森氏症資料來探討巴金森氏症之存活分析，

本研究結果將有助於彌補上述問題陳述不足外，亦可作為未來相關研究參考之依據。本研究之重要性如下：

一、本研究結果有助於瞭解我國巴金森氏症存活與死亡情形之相關知識。

二、研究結果將可提供衛生及環境相關單位與醫療照護指引上之參考，並進一步擬定政策與照護上之策略，增進其患者之生活品質。

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第二章文獻探討

本章節回顧過去文獻，共分為六節，第一節為巴金森氏症流行病學及其危險因子之探討，第二節為抗巴金森氏症藥物，第三節為巴金森氏症與共病症相關性之研究，第四節為巴金森氏症之死亡率，第五節為巴金森氏症與失智症，

第六節為文獻總結。

第一節巴金森氏症流行病學及其危險因子之探討 (一)巴金森氏症發生率與盛行率

巴金森氏症乃因腦部中區基底核中黑質(substantia nigra)細胞退化死亡，而減少多巴胺(dopamine)的分泌，使得基底核至運動皮質之神經傳導路徑受抑制，因而引起運動功能異常（謝美芬、顏兆熊，2010）。巴金森氏症為僅次於阿茲海默症外，第二種常見的神經退行性疾病(Akbar et al., 2015)，疾病盛行率隨年齡增長而增加，而此疾病之病程長且易出現其他慢性疾病之共病症（呂以榮等，2012）。

巴金森氏症的平均診斷年齡為65歲，而其主要的臨床症狀與運動功能障礙(motor dysfunction) 有關的包含：僵硬(rigidity)、靜止時顫抖(resting tremor)、

動作遲緩(bradykinesias)、與姿勢不平衡(postural instability)；除了與運動功能障礙有關的症狀外，非運動功能障礙(non-motor dysfunction)的症狀包含有：嗅覺功能障礙、焦慮與憂鬱等也常困擾著病患，而這些運動或非運動功能性障礙造成的症狀，不但會造成病人生理與心理上的殘障，且嚴重的影響病人的生活品

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質。常見的巴金森氏症主要是原發性(idiopathic Parkinson’s disease)，約佔全部巴金森氏症患者的70%-80%，而次發性巴金森氏症(secondary parkinsonism)為另一種臨床上的疾病，此疾病與原發性巴金森氏症不同的是，次發性巴金森氏症的病人若給予治療原發性巴金森氏症的藥物後，其臨床症狀多半不會改善，其原因為次發性巴金森氏症患者並非罹患巴金森氏症，而是主要由外在因素如：

頭部受感染、腦室水腫、中風或精神科藥物的使用等所造成之巴金森氏症症狀，雖然這類病人也會出現與原發性巴金森氏症之步態不穩與僵硬的症狀，但病人有時會在停用精神科藥物或治療腦室水腫後症狀即可改善。

在臺灣，巴金森氏症年齡標化盛行率從2004年的84.8人（每十萬人）增

加到2011年的147.7人（每十萬人），每年增長7.9%，其中男性中老年群體有

較高的盛行率與發生率(Liu et al., 2016)，依據我國衛生福利部公佈之2012年全民健康保險醫療統計年報，全臺灣門、住診合計巴金森氏症（ICD-9-CM 診斷碼為 332）患者總人數為102,158人，男性50,365人、女性51,793人，佔當年年中人口數的千分之4.39，罹患人口隨年齡的增加而增加，而一生之中罹患有巴金森氏症的機率男性為2%；而女性為1.3%（林靜嫻，2011），男性對女性的

比例為1.49(95% CI = 1.24-1.95)，在北美的研究中，巴金森氏症總發生率為11

人至13人不等（每十萬人），65歲或以上的發生率為224人（每十萬人）

(Wirdefeldt et al., 2011)，2003年美國AHRQ(Agency for Healthcare Research and

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Quality)估計全世界巴金森氏症之盛行率大約為31人至328人（每十萬人），65

歲以上人口大約有1%罹患此病，且發病率和盛行率隨年齡增加而增加。

Hirtz等學者(2007)估計巴金森氏症平均標準化發生率在已開發國家為14

人（每十萬人），在65歲或以上平均標準化發生率為160人（每十萬人），依照此數據估計美國每年會新增59,000個巴金森氏症新病例。

由於巴金森氏症的發病原因還不是很清楚，從研究上而言，很難找到導致巴金森氏症的單一因素（唐福瑩，1999），但多數研究認為此疾病之發生可能涉及遺傳和環境因素的影響（馮清世，2003），因此，找出影響巴金森氏症之相關危險因素亦相當重要，本研究將於下段回顧過去文獻以了解罹患巴金森氏症之危險因子有哪些。

(二)危險因子之相關研究探討

雖然過去十年多來在神經科學與流行病學領域對巴金森氏症的致病機轉研究進展極速，但是真正的致病原因目前仍舊未明，有學者認為可能是因為腦部協調運動的多巴胺神經傳導物質失衡，導致流口水、肢體顫抖、僵硬、動作減緩與身體不平衡等症狀（余勁毅等，2011），流行病學的相關研究，顯示不同種族或相同種族間不同的居住地理環境，巴金森氏症的發生率和盛行率均有差異，因此多數學者認為基因遺傳、環境與其他危險因子之間的交互作用對於巴金森氏症的病因佔有重要的角色(吳瑞美，2001 ; Dächsel et al.,2010)，其中過去許多被探討的巴金森氏症危險因子包含(1)基因（遺傳因子及代謝酵素基因）(2)

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環境（傳染性疾病、重金屬、MPTP、農藥）(3)生活型態（吸菸、酒精）(4)頭部創傷等，以下將針對上述巴金森氏症之危險因子進行論述：

(1)基因與遺傳

有許多證據顯示個體基因在巴金森氏症的易感受性上扮演重要角色（馮清世，2003），基因與遺傳的研究目前已經找到超過十個體顯性或體隱性基因與巴金森氏症發生有關，有10%至15%的巴金森氏症患者其一等親或二等親也有巴金森氏症（陳品豪等，2008），一些大型的巴金森氏症或巴金森氏症候群的家族研究發現某些基因（例如：α-synuclein及parkin），可能在巴金森氏症的致病機轉上佔有某種重要角色（林瑞榮等，2006），α-synuclein是連接巴金森氏症的第一個基因(Mata et al., 2004)，此基因扮演的角色為影響突觸前蛋白質，

突觸功能的缺陷會造成中腦部黑質細胞退化死亡，而引起巴金森氏症的發生，

Zimprich等學者(2004)發現了另一個導致顯性遺傳巴金森氏症的致病基因

Leucine-rich repeat kinase 2(LRRK2)，根據過去西方國家的統計，在具有顯性遺傳巴金森氏症家族史的病人中有5%-8%被發現具LRRK2基因的突變，LRRK2 基因的突變可說是目前引起顯性遺傳以及巴金森氏症最重要的一個基因(Dächsel et al.,2010 ; Healy et al., 2008)。經由研究發現，巴金森氏症患者發生某些基因突變的情形較一般族群常見，因而推論基因的變異可能直接或間接與巴金森氏症有關，多數研究發現變異的基因為代謝酵素的基因且與氧化壓力有關，人體中代謝酵素的基因分為兩大類，一類涉及多巴胺的生合成及分解，包括酪胺酸羥

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化酶(tyrosine hydroxylase)、單胺氧化酵素(monoamine oxidase B, MAOB)、兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-O-methytransferase, COMT)、多巴胺運輸蛋白

(dopaminetransporter, DAT)及多巴胺接受體(dopamine receptors)；另一類是人體重要的解毒酵素細胞色素P450(cytochrome P450, CYP450)、N-乙醯轉移酵素 (Nacetyltransferase-2, NAT2)和麩胺酸S轉移酵素(Glutathione S-transferases, GST)；以及與氧化壓力有關的基因有超氧歧化酶(superoxide dismutase, SOD)與 NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1)，所有這些易感受性基因當中有研究顯示NAT2、MAOB與谷胱甘肽S轉移酶T1(glutathione S-transferase theta 1, GSTT1)基因多形性與巴金森氏症的致病感受性有關聯性（林瑞榮等，2006），

由於巴金森氏症主要病理變化是中腦部多巴胺神經元退化，因此和多巴胺代謝有關的酵素，如MAOB, COMT在基因上的變異性可能會影響個體罹患巴金森氏症的感受性（吳瑞美，2001），Wu等學者(2001)在病例對照研究發現，巴金森氏症患者有較高之比例其基因型態為MAOB-G基因型，男性為G基因型，

女性為G/G基因型，另外也發現，若單一具有COMT基因型，則與罹患巴金森氏症風險較無相關性，然而，在同時有COMTL和MAOB-G基因型的情況下，則具有協同增強的作用，增加巴金森氏症發生的機會。

(23)

14

(2)環境因素傳染性疾病

過去有關傳染性疾病與巴金森氏症發生之相關性研究中，其中最著名的例子是在1910年代末期，發生流行性感冒大流行期間，昏睡性腦炎(encephalitis lethargica)患者臨床上通常會出現巴金森氏症的徵象(Toovey et al., 2011)，這現象顯示中樞神經系統的感染可能是巴金森氏症的致病原因，Vlajinac等學者(2013) 在病例對照研究發現，巴金森氏症和腮腺炎(Adjusted Odds Ratio, AOR = 7.86, 95% CI = 3.77-16.36)、猩紅熱(AOR = 12.18, 95% CI = 1.97-75.19)、流行性感冒 (AOR = 8.01, 95% CI = 4.61-13.92)、百日咳(AOR = 19.90, 95% CI = 2.07-190.66) 與單純皰疹感染(AOR = 11.52, 95% CI = 2.25-58.89)有顯著相關，Mattock等學者在1988年的研究發現，出生於1890至1930年代的人，其日後來發生巴金森氏症的機會較高，這項研究結果也顯示巴金森氏症和流感大流行之間的關聯，而此研究團隊臆測胎兒在子宮內曝露於流感病毒的感染而導致胎兒的黑質神經細胞的受損，黑質神經細胞為具有神經毒性的A型流感病毒之最主要侵襲部位，

以致於成年後容易發生巴金森氏症。Martyn等學者(1995)的研究顯示，子宮內胎兒和兒童時期的感染與成年期的巴金森氏症發病有關，而患者在兒童期似乎有較高的白喉、格魯布性喉頭炎、風濕熱等感染疾病的病史。

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重金屬

過去有關重金屬與巴金森氏症發生之間相關性的結果仍未有一致，有些重金屬被懷疑可能形成自由基，增加神經細胞的氧化壓力而導致巴金森氏症，其中鐵和錳與神經系統疾病的發生有相關，通常這些神經系統相關的疾病與環境暴露或在體內重金屬累積有關，而在體內的重金屬則會影響位於大腦的基底神經節，導致基底節的黑質緻密部神經元遭到破壞，動作會變得紊亂。巴金森氏症是最常見的運動障礙之一(Montgomery et al., 1995)，Gorell等學者(1997)的病例對照研究發現，在調整性別、種族、年齡與吸菸狀況後，研究對象暴露於銅 (Odd Ratio, OR = 2.49, 95% CI = 1.06-5.89)和錳(OR = 10.61, 95% CI = 1.06-

105.83)的環境中超過20年，其罹患巴金森氏症的機率會顯著上升，而暴露於鉛

與銅(OR = 5.24, 95% CI = 1.59-17.21)，鉛與鐵(OR = 2.83, 95% CI = 1.07-7.50)和鐵與銅(OR = 3.69, 95% CI = 1.40-9.71)的多重曝露環境中超過20年，其罹患巴金森氏症的機率比暴露於單一金屬要來的高，研究結果顯示，重金屬可以單獨或組合來影響疾病的發生，但也有研究發現，巴金森氏症的發病與長期曝露於錳、汞或鋁的環境並無相關(Semchuk et al., 1992 ; Vieregge et al., 1995)。

MPTP( 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)

目前為止對巴金森氏症病因之研究，仍以MPP +(1-methyl-4-

phenylpyridinium)所導致的細胞毒性之研究較為完整，且引起MPP +對多巴胺細

胞毒性之探討，1984年Langston等學者發現合成出來的假海洛英含有雜質

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MPTP，該化合物進入大腦之後，會被神經膠質細胞產生的單胺氧化酶B代謝

成有毒的陽離子MPP +，從而選擇性的危害黑質腦細胞，使得多巴胺神經元的線粒體中毒死亡，導致巴金森氏症病徵的出現，MPTP本身是無毒物質，且是一脂溶性高的物質，可經由周邊組織吸收後，迅速通過血腦障壁層而進入腦部循環，再經由單胺氧化酶B型，將其代謝成MPP +的有毒物質(Sian et al.,

1999)，而MPP +主要的破壞發生在黑質紋狀體的多巴胺系統，因而導致巴金森

氏症狀(Burns et al., 1983)。

農藥

過去研究指出農藥與巴金森氏症發生之間有相關(Semchuk et al., 1992)，由於發現MPTP會造成類似巴金森氏症的病變，許多研究人員因而積極尋找生活環境中類似的物質與巴金森氏症發生的關係，結果發現有類似MPTP和MPP + 代謝產生之毒素的物質，被用於名為賽伯刈(cyperquat)和巴拉刈(paraquat)的除草劑，Tanner等學者(2011)利用Agricultural Health Study(AHS)研究，探討使用抑制粒線體酵素複合體I(mitochondrial complex I)與具有氧化壓力(oxidative

stress)的農藥是否與巴金森氏症有關，研究發現，使用抑制粒線體酵素複合體I

的農藥與巴金森氏症有關(OR = 1.7, 95% CI = 1.0-2.8)，如：魚藤酮(Rotenone) (OR = 2.5, 95% CI = 1.3-4.7)，而具有氧化壓力的農藥也與巴金森氏症有關(OR = 2.0, 95% CI = 1.2-3.6)，如：巴拉刈(OR = 2.5, 95% CI = 1.4-4.7)。Priyadarsh等學者(2000)指出，在美國大多數研究報告農藥暴露會增加罹患巴金森氏症風險(OR

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= 1.94, 95% CI = 1.49-2.53)，接著，Elbaz等學者(2006)使用病例對照研究，探討長期暴露在除草劑和殺蟲劑的環境下與巴金森氏症的關係，研究發現，特別是在男性，暴露於殺蟲劑(OR = 2.2, 95% CI = 1.1-4.3)，特別是有機磷類

(organochlorine)殺蟲劑(OR = 2.4, 95% CI = 1.2-5.0)與除草劑(OR = 1.4, 95% CI = 0.7-2.6)和巴金森氏症的發生有關。

(3)生活型態吸菸

流行病學研究一致的發現吸菸可能會降低巴金森氏症的發生，尼古丁或煙草的成分具有神經保護作用(Searles et al., 2012)，尼古丁可刺激多巴胺的釋放，

充當抗氧化劑(de Lau, Breteler, 2006)，兩項美國著名的長期社區疾病調查，包含麻州的佛明罕(Framinghan)社區疾病調查，和夏威夷州的檀香山心臟病調查，

這兩項社區的長期追蹤調查皆顯示，吸菸對巴金森氏症的發生有減低的作用

（朱迺欣，1999），Tan等學者(2003)研究發現吸菸數量達到每天三包且持續十年者，其罹患巴金森氏症風險可減少62%(OR = 0.384, 95% CI = 0.204-0.722)，

Checkoway等學者(2002)研究發現，不吸菸者罹患巴金森氏症風險是吸菸者的一半，與從不吸菸者相比，最近戒菸者其罹患巴金森氏症風險會減少，戒菸菸齡分別為小於10年、10-19年和20年以上其巴金森氏症相對風險分別為0.2(95% CI

= 0.1-0.6)、0.6(95% CI = 0.3-1.2)及0.7(95% CI = 0.5-1.0)，此結果皆達統計顯著差異(p < .05)，綜合所有的研究結果發現，吸菸者其罹患巴金森氏症的風險的確

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較非吸菸者低。

酒精

過去有關酒精與巴金森氏症發生之間相關性的結果仍未有一致，雖然酒精總數攝取量與罹患巴金森氏症風險不明確，但研究發現，飲用啤酒者罹患巴金森氏症比不飲用啤酒飲用者減少30%的發病率，其中可能的生物機制為除乙醇外的啤酒某些成分，可能可以減少罹患巴金森氏症的風險(Hernán et al., 2003)，

但也有研究指出，過度飲酒會增加罹患巴金森氏症發生的風險，酒精會直接影響包括多巴胺的釋放，慢性酗酒可具有多巴胺神經毒性作用，廣泛損害中樞神經系統，包括大腦皮質和小腦的兩個區域(Eriksson et al., 2013)，三個較早期的研究，包括休閒世界研究、檀香山心臟計劃、和鹿特丹研究，比較飲酒者與非飲酒者其巴金森氏症發生的風險，研究結果發現飲酒對於降低罹患巴金森氏症風險沒有顯著差異(Palacios et al., 2012)。

(4)頭部創傷

過去有關頭部創傷與巴金森氏症發生之間相關性的結果仍未有一致，但是許多臨床病例報告及流行病學的研究發現頭部創傷和巴金森病氏症的風險增加有關係，早期Patrick等學者(1922)分析巴金森氏症的病因，其發現15%的患者與頭部創傷有關，此關聯性最可能的解釋為顱腦損傷所引起的神經性發炎，神經性發炎已被認為是巴金森氏症的發病機制，顱腦損傷可以破壞血腦障壁，可引起白血球浸潤和小膠質細胞活化，頭部創傷也可能會破壞線粒體功能，引起

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麩氨酸興奮毒性(glutamate excitotoxicity)，這兩種物質牽涉神經退化性疾病，包括巴金森氏症(Jafari et al., 2013)，而拳擊手腦病綜合症(Punch-drunksyndrome)是一種較為熟知的臨床疾病，通常出現在拳擊手，導因於重覆的頭部重擊而出現巴金森氏症候群，Davie等學者(1995)針對這類型的患者進行核磁共振圖譜檢查 (MRS)，研究發現這類患者腦部神經元的喪失主要發生在豆狀核被殼(putamen) 及蒼白球(Globus pallidum)，而非典型的巴金森氏症的黑質，因此認為這種好發於職業拳擊手的疾病和典型的巴金森氏症不同，罹患拳擊手腦病綜合症的臨床患者除了出現運動異常的症狀外，患者也會出現拳擊手失智(dementia

pugilistica)的症狀，Lolekha等學者(2010)針對704位退休拳擊手的研究結果發

現，造成神經退化性疾病原因之一，是反覆的頭部創傷累加所造成的結果，但也可能是因為回憶誤差而造成偏差(bias)或是其他複雜因素如：腦中風與潛在腦血管疾病，美國學者Goldman等人(2006)針對93對退休雙胞胎軍人驗證相同的假說，並且發現同一對雙胞胎內有過創傷性腦損傷者，其患有巴金森氏症的風險為沒有創傷性腦損傷者的3.8倍(95% CI = 1.3-11)，而若有兩次以上的創傷性腦損傷經驗者或是有因為創傷性腦損傷而住院者，其患有巴金森氏症的危險性更加增大(Goldman et al., 2006)。

小結，由上述文獻可知過去研究探討巴金森氏症相關危險因子有許多，其中較明確的危險因子有遺傳因子及代謝酵素基因(吳瑞美，2001 ; 林瑞榮等，

2006 ; 陳品豪等，2008 ; 馮清世，2003 ; Dächsel et al., 2010 ; Healy et al., 2008 ;

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Mata et al., 2004 ; Wu et al., 2001 ; Zimprich et al., 2004)，而結果尚未一致的有重金屬曝露、傳染性疾病、MPTP、農藥、吸菸、酒精、與頭部創傷，由於巴金森氏症的發病原因還不是很清楚，從研究上而言，很難找到導致巴金森氏症的單一因素（唐福瑩，1999），目前已知的危險因子僅占三分之一，仍有其他危險因子尚待研究。雖然巴金森氏症為不可逆的疾病，但可使用藥物治療來控制此疾病所產生的症狀，藥物治療是處理巴金森氏症最重要的一環，因此本研究將於第二節介紹抗巴金森氏症藥物，而巴金森氏症的發生率與死亡率會上升，除了上述危險因子與其他因素所共同造成之外，共病症也是造成巴金森氏症生活品質下降進而造成死亡的影響因子，所以共病症的相關議題是不容忽視。本研究將於第三節介紹巴金森氏症與共病症之相關性，並於第四節進一步探討巴金森氏症患者之死亡率。

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表1

巴金森氏症發生之相關危險因子

變項與巴金森氏症發生之關係參考文獻

遺傳基因有相關林瑞榮等(2006) ; 陳品豪等(2008) ; 馮清世(2003) ; Dächsel et al (2010) ; Healy et al (2008) ; Mata et al (2004) ; Zimprich et al (2004)

代謝酵素基因有相關吳瑞美(2001) ; 林瑞榮等(2006) ; Wu et al (2001) 傳染性疾病有相關 Martyn et al (1995) ; Mattock et al (1988) ;

Toovey et al (2011) ; Vlajinac et al (2013) ;

重金屬有相關 Gorell et al (1997) ; Montgomery et al (1995)

無相關 Semchuk et al (1993) ; Vieregge et al (1995)

農藥有相關 Brown et al (2006) ; Priyadarsh et al (2000) ;

Semchuk et al (1992)

MPTP 有相關唐福瑩(1999) ; Burns et al (1983) ; Sian et al (1999)

吸菸具保護作用朱迺欣(1999) ; Checkoway et al (2002) ;

de Lau et al (2006) ; Searles et al (2012) ; Tan et al (2003)

酒精有相關 Hernán et al (2003)

無相關 Eriksson et al (2013) ; Palacios et al (2012) 頭部創傷有相關 Davie et al (1995) ; Goldman et al (2006) ;

Lolekha et al (2010) ; Patrick et al (1922)

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第二節抗巴金森氏症藥物

巴金森氏症通常是以藥物治療為主，而藥物治療是處理巴金森氏症最重要的

一環，當運動功能干擾到日常生活時才需開始用藥（謝美芬、顏兆熊，2010）。

根據巴金森氏病的病理機轉，能夠增加多巴胺(dopaminergic)的刺激或減少膽鹼素性(cholinergic)和麩胺酸(glutamateric)刺激的藥物都可以用以減輕其症狀，適當的藥物治療可以減輕患者的臨床症狀避免干擾其日常活動，然而這類藥物的副作用也比一般藥物來的嚴重，使用不當反而會影響患者的生活品質（施議強等，

2003），以下將介紹各種治療巴金森氏症的藥物：

左旋多巴(Levodopa)

左旋多巴為多巴胺的前驅物，可通過腦血屏障進入腦部，經脫羧反應

(decarboxylation)變成多巴胺而產生作用（謝美芬、顏兆熊，2010），左旋多巴是目前所知最有效的治療巴金森氏症藥物(Davie, 2008 ; Nutt, Wooten, 2005 ; Worth, 2013)。研究顯示長期服用左旋多巴藥物(大約五到八年後)之患者，可能會出現與劑量相關的臨床症狀起伏及運動困難，早成運動併發症，像是非自主運動(Clarke, 2004 ; Quinn, 1995)。長期使用左旋多巴可能會產生運動方面的併發症，例如：藥效波動(motor fluctuations)的問題，當藥效存在時病人的運動正常，一旦藥效消失，病人就會出現較差的運動狀態(例如：顫抖、僵硬或是活動緩慢)，因此當藥效失效時，除了增加服用的頻率外，也可搭配緩釋劑型使用或是合併其他類藥品

（謝美芬、顏兆熊，2010）。

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多巴胺致效劑(Dopamine agonists)

經由直接刺激多巴胺接受器而產生作用，可以改善巴金森氏症患者的運動症

狀(謝美芬、顏兆熊，2010；Clarke, 2004 ; Quinn, 1995)，其療效不及左旋多巴，

但比較不會引起症狀波動與動作遲緩(陳昭姿，2012：Worth, 2013)，是抗巴金森氏症藥物的替代第一線藥物(Nutt, Wooten, 2005 ; Worth, 2013)，藥物如：

bromocriptine、pergolide、pramipexole、ropinirole、apomorphine、piribedil等，其副作用會引起精神混亂、幻覺、嗜睡或衝動控制障礙(Impulse Control Disease, ICD)，因此許多研究建議投藥對象為較年輕的患者(謝美芬、顏兆熊，2010；Nutt, Wooten, 2005 ; Worth, 2013)。

單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B inhibitors)

Selegiline與Rasagilin為單胺氧化酶之B型同功酶之抑制劑，可抑制多巴

胺的代謝，增加可用之多巴胺，可減少的巴金森氏症患者之失能、需要使用左旋多巴的時機、減少運動功能波動，且不會增加併發症或死亡率（謝美芬、顏兆熊，2010）。此類藥物單獨使用於早期的巴金森氏症可以改善運動方面的症狀，並可延緩開始使用左旋多巴時間，使用於晚期的巴金森氏症時，則可以降低左旋多巴所需的劑量，年紀大的病人使用本類藥品後，容易出現類似左旋多巴的副作用，像是異動症或是精神疾病的症狀（如譫妄），這些副作用是因為腦內多巴胺的量增加所導致，此時則需要降低左旋多巴的劑量，常見的副作用為噁心、姿態性低血壓、頭痛及失眠。

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COMT抑制劑(COMT inhibitor)

Entacapone和Tolcapone這兩類藥物是作用於周邊Catechol-O-

Methyltransferase的COMT抑制劑，能減少左旋多巴的代謝，增加血液中左旋

多巴的濃度（謝美芬、顏兆熊，2010），且可以作用於晚期患者減少波動的產生(Davie, 2008)，其主要的副作用為肝功能衰竭(Gárdián et al., 2010)。

抗膽鹼藥物(anticholinergics)

抗膽鹼藥物可矯治中樞神經系統內多巴胺與乙醯膽鹼活性不平衡的情形，能

夠有效緩解顫抖的症狀，但對於其他僵硬運動遲緩或平衡的問題無法發揮效用，

像是Benzhexol和Orphenadrine就是此類藥物(Clarke, 2004 ; Fernandez, 2012 ; Quinn, 1995 ; Worth, 2013)。但這類藥物可能影響認知功能，影響記憶力與專注力，且會產生幻覺，通常不建議使用於老人或失智症患者，突然將此藥停用會使病情惡化，需逐漸減量(謝美芬、顏兆熊，2010 ; Quinn, 1995)。

阿曼他丁(Amantadine)

Amantadine可增加神經細胞釋出，用於治療早期之巴金森氏症患者，能治

療左旋多巴所引起的運動障礙(Worth, 2013)，副作用為腿種、網狀青斑(Livedo Reticularis)、認知障礙與皮膚病變(謝美芬、顏兆熊，2010 ; Clarke, 2004 ; Quinn, 1995)。此類藥物通常與其他藥物(左旋多巴或多巴胺致效劑)合併使用。

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第三節巴金森氏症與共病症之相關性

巴金森氏症通常會伴隨著其他疾病症狀的出現，患者常伴隨運動症狀或非

運動症狀之合併症，最常見運動症狀合併症有運動徐緩、肌肉僵硬、步態障礙與靜止型震顫，而巴金森氏症病人的非運動障礙症狀也受到重視和廣泛研究，

這些非運動障礙症狀常會影響病人生活品質，且其影響可能更甚於運動障礙，

以下將詳述過去巴金森氏症與共病症相關之研究內容：

Wu等學者(2016)以臺灣健康保險研究資料庫，探討巴金森氏症患者運動前驅症狀與預後之相關性，此研究主要研究對象為2001年1月至2008年12月被診斷為巴金森氏症者，並排除擷取對象之門診與住院診斷為巴金森氏症小於三次者、在確診為巴金森氏症者其前三個月使用三次或以上的抗多巴胺藥物、非典型巴金森氏症、診斷為巴金森氏症後從未使用抗多巴胺藥物的患者，最後共

1,213位患者納入研究，此研究主要觀察患者的運動前驅症狀，包括快速動眼睡

眠行為障礙症(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)、憂鬱症與便祕，此外，此研究並觀察巴金森氏症伴隨有運動前驅症狀者其預後（包括死亡、精神疾病、意外傷害、失智症與吸入性肺炎）的發生情形，此研究主要發現，有運動前驅症狀的巴金森氏症患者與沒有運動前驅症狀患者相比，其死亡風險增加1.07倍(95% CI = 1.06-1.08)，其失智症風險增加1.08倍(95% CI = 1.06-1.09)，其吸入性肺炎風險增加1.49倍(95% CI = 1.12-1.97)。

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Lin等學者(2015)以臺灣健康保險研究資料庫之2005年百萬抽樣歸人檔，

探討焦慮與巴金森氏症之相關性，此研究主要研究對象為2005年1月至2005 年12月，具有焦慮之診斷（ICD-9-CM code為300、309.24和293.84），或在 2004年使用抗焦慮劑[Anatomical Therapeutic Chemical (ATC)為N05B]，則定義為焦慮，並排除年齡小於十八歲者、年齡超過一百歲者、缺乏持續保險至2004 年者、有中風患者、頭部創傷患者、失智症患者、精神分裂症患者與雙向情感障礙患者（即躁鬱症）、進入研究前確診為巴金森氏症者，最後共174,776位患者納入研究，並將研究對象依使用抗焦慮劑劑量分為輕度焦慮（一年內使用

< 5次抗焦慮劑）、中度焦慮（一年內使用 ≥ 5次抗焦慮劑且 < 27次抗焦慮

劑）及重度焦慮（一年內使用 ≥ 27次抗焦慮劑），此研究主要發現，在平均追

蹤5.5年後，共2,258位患者罹患巴金森氏症，有焦慮症狀比起無焦慮症狀，將

增加38%罹患巴金森氏症的風險，在調整年齡、性別、合併症和伴隨用藥後，

患者有焦慮比起無焦慮，更容易發展成巴金森氏症(adjusted hazard ratio, AHR = 1.38, 95% CI = 1.26-1.51)，而罹患巴金森氏症的風險，則與焦慮的嚴重程度與藥物劑量依存(dose-dependently)有關，輕度焦慮罹患巴金森氏症的風險增加1.27 倍(95% CI = 1.11-1.44)，中度焦慮罹患巴金森氏症的風險增加1.35倍(95% CI =

1.19-1.53)，重度焦慮罹患巴金森氏症的風險增加2.36倍(95% CI = 2.13-2.62)。

Li等學者(2015)，使用臺灣健康保險研究資料庫，以病例對照研究探討慢性阻塞性肺部疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)與巴金森氏症

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之間的關係，此研究主要研究對象為1998-2008年確診為COPD患者，並排除在診斷為COPD日期前已罹患巴金森氏症、未滿二十歲與年齡性別資訊不完整之患者，最後共20,728位COPD患者以及41,147位非COPD對象納入研究，

研究發現，在COPD患者之巴金森氏症發生率比非COPD患者高出57%，而調整年齡、性別與合併症後，追蹤觀察13年發生巴金森氏症的風險比為1.37倍

(95% CI = 1.25-1.50)，在性別方面，有COPD的女性患者，其巴金森氏症的發

病率，比無COPD女性患者高出1.67倍，調整年齡、性別與合併症後，風險比為1.47倍(95% CI = 1.24-1.74)，隨著年齡的增加，巴金森氏症在特定年齡的發生率也隨之上升，在65歲以上的老年人，COPD患者比非COPD患者有較高的風險發生巴金森氏症(AHR = 1.59, 95% CI = 1.19-2.12)，在調整年齡、性別與合併症後的風險比，COPD患者和非COPD患者相比，COPD患者發生巴金森氏症之合併症的風險更為顯著(AHR = 1.41, 95% CI = 1.27-1.55)。

Konitsiotis等學者(2014)，探討希臘巴金森氏症患者之臨床特徵，此研究於

2007年8月至2009年7月招募於希臘17家運動障礙門診，經由英國巴金森氏症學會腦庫診斷標準為原發性巴金森氏症，且不排除遺傳因素，由醫生收集單獨的、隨機的和具代表性的病人與檢查資料，排除拒絕參加的患者後，最後共 986位對象納入研究，此研究主要發現，Hoehn & Yahr分級量表與年齡(OR = 1.1, 95% CI = 1.0-1.1)以及疾病持續時間(OR = 1.1, 95% CI = 1.0-1.1)有顯著相關、震顫嚴重程度與男性相關(OR = 1.3, 95% CI = 1-1.4)、運動遲緩與年齡相關

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(OR = 1.2, 95% CI = 1-1.3)，但和診斷時的年齡呈負相關(OR = 0.9, 95% CI = 0.8- 1)、步態障礙也與年齡相關(OR = 1.2, 95% CI = 1.1-1.4)，和診斷時的年齡呈負相關(OR = 0.9, 95% CI = 0.8-1)，在合併症方面，研究對象裡有40%的巴金森氏症患者被診斷為高血壓，高血壓的發生與年齡相關(OR = 1.4, 95% CI = 1.1-1.8, p

= .01)，但和診斷時的年齡(OR = 0.7, 95% CI = 0.6-0.9, p = .01)與疾病持續時間 (OR = 0.7, 95% CI = 0.6-0.9, p = .007)具顯著負相關，而有18.2%的巴金森氏症患者被診斷為失智症，疾病持續時間(OR = 1.29, 95% CI = CI 1.1-1.51, p = .001)、

診斷時的年齡(OR = 1.24, 95% CI = 1.06-1.46, p = .005)和疾病的嚴重程度(OR = 3.11, 95% CI = 2.2-4.4, p < .001)是增加失智症風險的顯著獨立因素，且有31.7%

的患者正在治療憂鬱症，疾病嚴重程度(OR = 1.8, 95% CI = 1.4-2.4, p < .001)和家族史(OR = 1.6, 95% CI = 1-2.5, p = .04)是憂鬱症的顯著獨立因素，有10%的患者罹患糖尿病，而疾病嚴重程度(OR = 1.5, 95% CI = 1.1-2.3, p = .03)與糖尿病相關。

King等學者(2014)以Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric(CIRS-G)量表、全面性步態評估、平衡(Mini-BESTest)與體能測試，透過自我評估的篩檢工具探討巴金森氏症患者共病症頻率、類型與嚴重程度，並確定合併症和活動能力之間的關係，此研究主要研究對象招募於美國奧勒岡州運動障礙診所與社

區、年齡40-80歲間、診斷為巴金森氏症患者、能獨立行走但允許使用輔具之

對象共100位，並排除日常生活需要協助、不能說話或無閱讀能力、每周超過

(38)

29

十小時以上的運動、已參加過研究與有認知功能障礙之對象共24位，最後為 76位患者進入研究，此研究主要發現為，最常見之合併症至少有一半是發生於眼睛和耳朵(89%)、精神疾病(68%)、肌肉骨骼(64%)、下消化道(62%)、呼吸系統(60.5%)、上消化道(59.2%)和泌尿生殖器(53.9%)，且CIRS-G總得分與步態(r

= -0.53, p = .0001)、平衡(r = -0.43, p = .0003)和生理功能(r = -0.36, p = .0041)之活動能力有顯著相關。

Lubomski等學者(2014)使用New South Wales Ministry of Health數據資料庫，收集入院患者資料數據(Admitted Patient Data Collection, APDC)，以病例對照研究，探討巴金森氏症患者之急診入院方式、社會人口學與共病症在澳洲的新南威爾斯州(New South Wales)，此研究主要研究對象為2008-2012年診斷為巴金森氏症，或是具有巴金森氏症之共病症患者，排除次發性或非典型巴金森氏症、血管性巴金森氏症候群(vascular parkinsonism)、巴金森附加症候群 (Parkinson-plus syndromes)、需復健、血液透析與精神疾病而入院治療之患者，

最後共5,637位巴金森氏症患者以及8,143位非巴金森氏症對象納入研究，此研

究主要發現，巴金森氏症患者發生以下合併症而入院，約為非巴金森氏症患者的兩倍，例如：跌倒或骨折(19.8% vs. 8.6%)、失智症(14.4% vs. 5.1%)、精神疾病(13.6% vs. 7.9%)，胃腸併發症如大腸憩室症、便秘或吞嚥困難(13.3% vs.

6.5%)、姿位性低血壓(11.5% vs. 3.8%)、泌尿道感染(10.6% vs. 4.6%)、譫妄

(39)

30

(10.3% vs. 1.8%)、運動波動(10.1% vs. 4.5%)、肺炎(9.8% vs. 5.5%)、脊椎疼痛 (5.5% vs. 3.0%)，藥物不良事件(5.1% vs. 1.7%)與其他創傷等(4.3% vs. 2.0%)。

Chung等學者(2013)使用失眠嚴重度量表(Insomnia Severity Index)、愛普渥斯嗜睡度量表(The Epworth Sleepiness Scale, ESS)、統一巴金森氏症評定量表 (Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS)、貝克憂鬱量表(Beck Depression Inventory, BDI)、疲憊嚴重度量表(Fatigue Severity Scale)、自主神經症狀及39項巴金森氏症調查問卷，探討運動症狀與非運動症狀對巴金森氏症之潛在睡眠問題，此研究主要招募於美國密西根州運動障礙診所就醫患者，且依據英國巴金森氏症學會腦庫診斷標準為巴金森氏症之128位患者，並為38為患者進行睡眠多項生理檢查(polysomnography)與多次入睡生理監測檢查(Multiple Sleep Latency Test, MSLT)，此研究主要發現，主觀性失眠與情緒抑鬱(OR = 1.79, 95% CI = 1.01-3.19)、自主神經症狀(OR = 1.77, 95% CI = 1.08-2.90)、疲憊(OR = 1.19, 95%

CI = 1.02-1.38)、以及年齡(OR = 0.61, 95% CI = 0.39-0.96)具獨立相關，而主觀性白天嗜睡與多巴胺藥物劑量(OR = 1.74, 95% CI = 1.08-2.80)、以及疲勞(OR = 1.14, 95% CI = 1.02-1.28)有相關，而睡眠多項生理檢查結果發現，更長的睡眠潛伏期與自主神經症狀(Spearman's rho, rho = 0.40, p = .01)、統一巴金森氏症評定量表第一部分-非運動症狀(rho = 0.38, p = .02)相關，睡眠效率的減少與自主神經症狀相關(rho = -0.42，p < .0001)，非運動症狀似乎與主觀性失眠相關，而疲勞和多巴胺藥物與主觀性白天嗜睡相關。

(40)

31

Jones等學者(2012)以National Parkinson Foundation Quality Improvement Initiative (NPF-QII)資料，以橫斷性方式，探討巴金森氏症盛行率與合併症，所探討合併症包括六個共同條件為臨床醫生認定是存在和嚴重的（心臟與循環系統、糖尿病、關節炎、癌症、呼吸系統疾病和其它神經系統疾病），研究對象

為2009-2010年間診斷原發性巴金森氏症，且沒有進行腦深層刺激術

(undergoing deep brain stimulation, DBS)之患者，最後共1,948位對象納入研究，此研究主要發現為，關節炎(47%)與心臟循環問題(36%)是最常見的合併症，糖尿病則是較少被提到的合併症(9%)，然而心臟循環(p < .001)、糖尿病(p

< .001)、癌症(p < .001)與關節炎(p < .001)，這些合併症的罹病率隨著年齡而顯著增加。

Dissanayaka等學者(2011)，使用統一巴金森氏症評定量表(UPDRS)與

Hoehn & Yahr分級量表，探討憂鬱症與巴金森氏症之間的關係，此研究對象主

要招募於2005年澳洲布里斯本神經內科門診，老年人精神抑鬱量表(Geriatric

Depression Scale, GDS)得分大於6分者，或經由醫師處方治療憂鬱症患者，且

依據英國巴金森氏症學會腦庫診斷標準為巴金森氏症，並排除簡易智能量表 (Mini-mental state examination, MMSE)小於24分、有罹患阿茲海默氏症

(Alzheimer's disease)或其他失智症之病史、目前有認知功能障礙之患者，最後共 639位對象納入研究，此研究主要發現，較高的教育程度會減少罹患憂鬱症的風險(OR = 0.81, 95% CI = 0.70-0.94)，而較高的UPDRS量表分數，UPDRS-II-

(41)

32

ADL分數(OR = 2.11, 95% CI = 1.66-2.69)、UPDRS-III-motor分數(OR = 1.83, 95% CI = 1.46-2.31)和較高的Hoehn & Yahr分級量表(OR = 2.77, 95% CI = 1.71- 4.50)與增加憂鬱症之疾病嚴重程度相關，另外，合併症如焦慮、記憶問題、幻覺、睡眠障礙和姿位性低血壓在憂鬱症合併巴金森氏症患者更為常見。

小結，整理上述研究發現，巴金森氏症並不是單一疾病，共病症與巴金森

氏症有著密不可分的關係(Chung et al., 2013 ; Dissanayaka et al., 2011 ; Jones et al., 2012 ; King et al., 2014 ; Konitsiotis et al., 2014 ; Li et al., 2015 ; Lin et al., 2015 ; Lubomski et al., 2014 ; Wu et al., 2016)，而共病症隨著年齡增加而增加(Jones et al., 2012 ; Konitsiotis et al., 2014 ; Li et al., 2015)，進而增加死亡的風險(Wu et al., 2016)，有關巴金森氏症之死亡率的相關文獻將會於下一節做探討。

(42)

33

表2

巴金森氏症與共病症相關性之文獻簡表

作者(年代) 地點資料來源研究對象研究主題研究結果

Wu et al (2016)

臺灣健康保險研究資料庫 2001-2008年診斷為巴金森氏症患者共1,213位。

探討巴金森氏症患者運動前驅症狀與預後之相關性。

1. 有運動前驅症狀的PD患者 (+) 死亡 (HR = 1.07, 95% CI = 1.06-1.08)

2. 有運動前驅症狀的PD患者 (+) 失智症 (HR = 1.08, 95% CI = 1.06-1.09)

3. 有運動前驅症狀的PD患者 (+) 吸入性肺炎 (HR = 1.49, 95% CI = 1.12-1.97)

Lin et al (2015)

臺灣健康保險研究資料庫 2005年1月至12月，具有焦慮之診斷，或在 2004年使用抗焦慮劑者共174,776位。

探討焦慮與巴金森氏症之相關性。

1. 焦慮與藥物劑量依存 (+) 巴金森氏症 (HR = 1.38, 95% CI = 1.26-1.51) 2. 輕度焦慮 (+) 巴金森氏症 (HR = 1.27, 95% CI = 1.11-1.44) 3. 中度焦慮 (+) 巴金森氏症 (HR = 1.35, 95% CI = 1.19-1.53) 4. 重度焦慮(+) 巴金森氏症 (HR = 2.36, 95% CI = 2.13-2.62)

（續下頁）

(43)

34

Li et al (2015)

臺灣健康保險研究資料庫 1998-2008年共20,728位

COPD患者以及41,147

非COPD患者。

探討慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)與巴金森氏症之相關性。

1. COPD (+) 巴金森氏症

(HR = 1.37, 95% CI = 1.25-1.50)

2. COPD女性患者 (+) 巴金森氏症

(HR = 1.47, 95% CI = 1.24-1.74)

3. COPD 65歲以上患者 (+) 巴金森氏症 (HR = 1.59, 95% CI = 1.19-2.12)

4. COPD患者 (+) 巴金森氏症之合併症

(HR = 1.41, 95% CI = 1.27-1.55) Konitsiotis

et al (2014)

希臘希臘地區17家運動障礙門診

2007-2009年診斷為原發

性巴金森氏症患者，共 986位。

探討希臘巴金森氏症患者之臨床特徵。

1. Hoehn & Yahr分級量表 (+) 年齡 (OR = 1.1, 95% CI = 1.0-1.1)

2. Hoehn & Yahr分級量表 (+) 疾病持續時間 (OR = 1.1, 95% CI = 1.0-1.1)

3. 震顫嚴重程度 (+) 男性 (OR = 1.3, 95% CI = 1-1.4) 4. 運動遲緩 (+) 年齡相關 (OR = 1.2, 95% CI = 1-1.3) 5. 運動遲緩 (-) 診斷時的年齡

(OR = 0.9, 95% CI = 0.8-1) 6. 步態障礙 (+) 年齡

(OR = 1.2, 95% CI = 1.1-1.4) （續下頁）

(44)

35

7. 步態障礙 (-) 診斷時的年齡 (OR = 0.9, 95% CI = 0.8-1) 8. 高血壓 (+) 年齡

(OR = 1.4, 95% CI = 1.1-1.8, p = .01) 9. 高血壓 (-) 診斷時的年齡

(OR = 0.7, 95% CI = 0.6-0.9, p = .01) 10. 高血壓 (-) 疾病持續時間

(OR = 0.7, 95% CI = 0.6-0.9, p = .007) 11. 失智症 (+) 疾病持續時間

(OR = 1.29, 95% CI = 1.1-1.51, p = .001) 12. 失智症 (+) 診斷時的年齡

(OR = 1.24, 95% CI = 1.06-1.46, p = .005) 13. 失智症 (+) 疾病的嚴重程度

(OR = 3.11, 95% CI = 2.2-4.4, p < .001) 14. 憂鬱症 (+) 疾病嚴重程度

(OR = 1.8, 95% CI = 1.4-2.4, p < .001) 15. 憂鬱症 (+) 家族史

(OR = 1.6, 95% CI = 1-2.5, p = .04) 16. 糖尿病 (+) 疾病嚴重程度

(OR = 1.5, 95% CI = 1.1-2.3, p = .03)

（續下頁）

(45)

36

King et al (2014)

美國美國奧勒岡州運動障礙診所與社區

在奧勒岡州運動障礙診所與社區，年齡40-80歲間、診斷為巴金森氏症患者，共76位患者。

探討巴金森氏症患者共病症頻率、類型與嚴重程度。

1. 最常見之合併症為眼睛和耳朵(89%)、精神疾病 (68%)、肌肉骨骼(64%)、下消化道(62%)、呼吸系統(60.5%)、上消化道(59.2%)和泌尿生殖器 (53.9%)

2. CIRS-G量表總得分 (-) 活動能力-步態 (r = -0.53, p = .0001)

3. CIRS-G量表總得分 (-) 活動能力-平衡 (r = -0.43, p = .0003)

4. CIRS-G量表總得分 (-) 生理功能 (r = -0.36, p = .0041)

Lubomski et al (2014)

澳洲 New South Wales Ministry of Health數據資料庫，收集入院患者資料數據

(Admitted Patient Data

Collection, APDC)

2008-2012共5,637位巴金森氏症患者以及8,143 位非巴金森氏症患者。

探討巴金森氏症患者之急診入院方式、社會人口學與共病症。

巴金森氏症患者發生以下合併症而入院，約為非巴金森氏症患者的兩倍，例如：

跌倒或骨折(19.8% vs. 8.6%)、失智症(14.4% vs.

5.1%)、精神疾病(13.6% vs. 7.9%)，胃腸併發症如大腸憩室症、便秘或吞嚥困難(13.3% vs. 6.5%)、

姿位性低血壓(11.5% vs. 3.8%)、泌尿道感染(10.6%

vs. 4.6%)、譫妄(10.3% vs. 1.8%)、運動波動(10.1%

vs. 4.5%)、肺炎(9.8% vs. 5.5%)、脊椎疼痛(5.5% vs.

3.0%)、藥物不良事件(5.1% vs. 1.7%)與其他創傷等 (4.3% vs. 2.0%)

（續下頁）

(46)

37

Chung et al (2013)

美國美國密西根州運動障礙診所

在美國密西根州運動障礙診所，診斷為巴金森氏症，共128位患者。

探討運動症狀與非運動症狀對巴金森氏症之潛在睡眠問題。

1. 主觀性失眠 (+) 情緒抑鬱 (OR = 1.79, 95% CI = 1.01-3.19) 2. 主觀性失眠 (+) 自主神經症狀 (OR = 1.77, 95% CI = 1.08-2.90) 3. 主觀性失眠 (+) 疲憊

(OR = 1.19, 95% CI = 1.02-1.38) 4. 主觀性失眠 (+) 年齡

(OR = 0.61, 95% CI = 0.39-0.96) 5. 主觀性白天嗜睡 (+) 多巴胺藥物劑量 (OR = 1.74, 95% CI = 1.08-2.80) 6. 主觀性白天嗜睡 (+) 疲勞 (OR = 1.14, 95% CI = 1.02-1.28)

7. 更長的睡眠潛伏期 (+) 自主神經症狀 (rho = 0.40, p = .01)

8. 更長的睡眠潛伏期 (+) UPDRS-非運動症狀 (rho = 0.38, p = .02)

9. 睡眠效率減少 (-) 自主神經症狀 (rho = -0.42, p < .0001)

（續下頁）

(47)

38

Jones et al (2012)

美國 National Parkinson Foundation Quality Improvement

Initiative (NPF-QII)資料

2009-2010年診斷為巴金

森氏症，共1,948位患者。

探討巴金森氏症盛行率與合併症。

關節炎(47%)與心臟循環問題(36%)是最常見的合併症，糖尿病則較少(9%)，心臟循環(p < .001)、糖尿病(p < .001)、癌症(p < .001)與關節炎(p < .001)，這些合併症的患病率隨著年齡而顯著增加。

Dissanayaka et al (2011)

澳洲澳洲布里斯本神經內科門診

2005年神經內科門診，

老年人精神抑鬱量表 (Geriatric Depression Scale, GDS-15)量表得分大於6分者，或經由醫師處方治療憂鬱症患者，共639位患者。

探討憂鬱症與巴金森氏症之間的關係。

1. 較高的教育程度 (-) 憂鬱症 (OR = 0.81, 95% CI = 0.70-0.94)

2. 較高的UPDRS-II-ADL分數 (+) 憂鬱症疾病嚴重程度

(OR = 2.11, 95% CI = 1.66-2.69)

3. 較高的UPDRS-III-motor分數 (+) 憂鬱症疾病嚴重程度

(OR = 1.83, 95% CI = 1.46-2.31)

4. 較高的Hoehn & Yahr分級量表 (+) 憂鬱症疾病嚴重程度

(OR = 2.77, 95% CI = 1.71-4.50) 註. +表示兩者之間呈正相關；-表示兩者之間呈負相關

新發巴金森氏症與其合併失智症之存活分析

國立臺北護理健康大學健康事業管理研究所

National Taipei University of Nursing and Health Sciences Department of Health Care Management

碩士論文 Thesis

新發巴金森氏症與其合併失智症之存活分析：

以 10 年追蹤資料分析為例

An Analysis of Survial of Parkison’s Disease and Its Complicated Dementia:

A 10-Year Population-Based Study

指導教授：李佩珍 博士 Advisor: Lee, Pei-Chen Ph. D.

研究生：李詠甄 Name: Li, Yung-Chen

中華民國 106 年 6 月

June, 2017

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指導教授：李佩珍博士 Advisor: Lee, Pei-Chen Ph. D.

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