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健國 康立 事臺 業北 管護 理理 所健 康 大 學. 國立臺北護理健康大學健康事業管理研究所 碩士論文 Graduate Institute of Health Care Management National Taipei University of Nursing and Health Sciences Master Thesis. 碩 士 論 文. 研 究 使 用. 研究使用 GenoType 及 GeneXpert 檢測對抗藥結核病. The Efficacy of Reducing Rifampicin Resistant Pulmonary. 及. Tuberculosis Transmission by Using Genotypic Rapid. GeneXpert. GenoType. 的治療成效. 檢 測 對 抗 藥 結 核 病 的 治 療 成 效. Diagnostic Tools. 指導教授：李枝新 博士 Advisor: LEE, CHIH-HSIN DrPH 共同指導教授：邱尚志 博士 Advisor: CHIOU, SHANG-JYH DrPH. 研 究 生 ： 趙 蒨 萍. 一 百 零 七 年. 研究生：趙蒨萍撰 Name: CHAO, CHIEN-PING. 中華民國一七年一月 Jan, 2017.

摘要 研究所別：健康事業管理研究所碩士班 論文名稱：研究使用 GenoType 及 GeneXpert 檢測對抗藥結核病 的治療成效 指導教授：李枝新 博士 共同指導教授：邱尚志 博士 研 究 生：趙蒨萍. 背景：抗藥性結核病在全球是重要的公共衛生課題，2015 年期間， 全球約有 58 萬名病患是感染 rifampicin 抗藥的結核菌株所引起的結 核發病，其中有 48 萬人是多重性抗藥性結核病患。台灣在 2007 年起 導入分子生物學快速藥敏檢驗，期能縮短早期偵測抗藥性結核病並儘 早啟動二線抗結核藥物治療，痰液培養陰轉是評估抗結核治療成效重 要的指標，然而國內針對抗藥性結核病痰液陰轉因素的探討卻少之又 少。 目的：探討快速藥敏檢測方式是否能有效縮短抗藥性結核病的診 斷延遲，進而縮短抗藥性結核病患痰液陰轉所需的時間。 方法：本研究採取病歷回顧性世代分析研究，收案 104 位於 2007 i.

年 5 月至 2016 年 12 月針對「多重抗藥性結核病醫療照護體系」中「臺 北市立萬芳醫院團隊」之 rifampicin 抗藥性結核病患進行分析，依 藥敏檢驗分式分為兩組，其中 32 位病患使用分子生物學快速藥敏檢 驗，其餘 72 筆則為傳統藥敏檢測組，以治療後二個月(60 天內)是否 痰液陰轉和痰液陰轉所需的治療時間做為評估抗結核治療成效的指 標，進行多變量邏輯斯迴歸分析及 Cox 存活分析。 結果：收案病患中有 37 人(35.6%)在治療兩個月內達成痰液陰轉， 男性(勝算比 0.247，95%信賴區間 0.093-0.657)及胸部 X 光病開洞病 灶 4 公分以上（勝算比 0.080，95%信賴區間 0.014-0.499）的病患較 不易痰液陰轉，而使用分子生物學快速藥敏檢測的病患，有較高的機 會兩個月內痰液陰轉(勝算比 2.993，95%信賴區間 1.088-8.231） ，多 變量 Cox 迴歸分析顯示，男性(風險比 0.352，95%信賴區間 0.166-0.741)及胸部 X 光開洞病灶 4 公分以上(風險比為 0.012，95% 信賴區間 0.024-0.610)的病患需要較長時間的抗結核治療才能達到 痰液陰轉，使用快速藥敏檢測方式的病患，兩個月痰液陰轉所需的時 間相較於只使用傳統藥敏檢測方式的病患(風險比為 2.334，95%信賴 區間 1.120-4.860)更短。 結論：研究發現使用分子生物學快速藥敏檢測可有效縮短抗藥性 結核病患痰液陰轉時間，建議進一步推廣快速藥敏檢測，運用於抗藥 ii.

性結核病高危險族群的診斷常規中，藉此縮短藥物敏感性結果的等待 時間。使更多病患能夠有效縮短痰液陰轉時間，減少抗藥性結核病的 傳播。 關鍵詞：抗藥性肺結核、分子生物學藥敏檢測、痰液陰轉、 GenoType/GeneXpert. iii.

Abstract BACKGROUND: Rifampicin-resistant pulmonary tuberculosis (RR-TB) is an emerging public health threat globally. In 2015, it is estimated that 580000 patients developed RR-TB globally. Among them, about 480000 patients were multidrug-resistant tuberculosis. Genotypic drug-susceptibility tests (DST) were implemented among high risk subjects for drug-resistant tuberculosis in Taiwan since 2007. Sputum culture conversion is an important indicator to evaluate the effectiveness of anti-tuberculosis treatment. However, studies investigating possible interventions to enhance sputum culture conversion among RR-TB were scarce. OBJECTIVE: The study investigated the impact of implementation of genotypic DST on the efficacy for anti-tuberculosis treatment among patients with RR-TB. DESIGN: The retrospective cohort study enrolled 104 patients who were treated at Wan Fang hospital during 2007-2016 for RR-TB. Among them, genotypic DST were performed in 32 patients and another 72 patients were diagnosed only with conventional DST. The primary outcome was the two-month sputum culture conversion. The secondary outcome was time to sputum culture conversion. Multivariate logistic regression and Cox regression were performed to determine the independent predictors for sputum culture conversion. RESULTS: The two-month sputum culture conversion was achieved in 37 (35.6%) of the patients enrolled. Two-month sputum conversion rate was lower in men than that in women [odds ratio (OR) 0.247, 95% confidence interval (95%CI) 0.093-0.657]. Large cavitation on chest x ray were associated with a poorer sputum conversion rate (OR 0.080, 95%CI 0.014-0.499). Higher sputum conversion rate was noted among patients who were diagnosed with genotypic DST (OR 2.993, 95%CI 1.088-8.231). Multivariate Cox regression revealed that men [adjusted hazard ratio (HR) 0.352, 95%CI 0.166-0.741] and large cavitation on chest x ray (HR 0.012, 95%CI 0.024-0.610) were associated with a longer iv.

time to culture conversion. Performing genotypic DST was shown to shorten the time to culture conversion (HR 2.334, 95%CI 1.120-4.860). CONCLUSIONS: Genotypic DST reduces the time to sputum culture conversion among patients with RR-TB. The result of the present study supports the policy of implementing genotypic DST among high risk for drug resistant tuberculosis. To shorten the waiting time for DST result and to avoid transmission of drug-resistant tuberculosis, it is advised to promote the utilisation of genotypic DST in the diagnosis routine for subjects suspected to have RR-TB. KEY WORDS: Rifampicin resistant pulmonary tuberculosis, Genotypic rapid diagnostic tools, Sputum conversion, GenoType/GeneXpert. v.

目錄. 碼 摘要 .................................................... i Abstract ............................................... iv 目錄 ................................................... vi 表目錄 ................................................. ii 圖目錄 ................................................ iii 第一章 前言 ............................................. 1 第一節 研究動機 ...................................... 1 第二節 問題陳述與重要性 .............................. 4 第三節 研究目的 ...................................... 9 第四節 研究問題 ..................................... 10 第二章 文獻查證 ........................................ 11 第一節 多重抗藥性肺結核 ............................. 11 第二節 社區進階都治(DOTS-plus) ...................... 17 第三節 GeneXpert 及 GenoType ......................... 19 第四節 小結 ......................................... 22. vi.

第三章 研究方法 ........................................ 24 第一節 研究架構及研究假說 ........................... 24 第二節 研究設計、樣本與研究材料 ..................... 27 第三節 研究變項 ..................................... 31 第四節 分析方法 ..................................... 34 第四章 結果 ............................................ 36 第一節 描述性統計分析 ............................... 36 第五章 討論與結論 ...................................... 48 第一節 研究結果驗證 ................................. 48 第二節 研究結果討論 ................................. 51 第三節 研究限制 ..................................... 55 第四節 未來研究方向 ................................. 55 第五節 結論與建議 ................................... 56. i.

表目錄 表 1 依變項名稱、變項尺度及操作型定義........................................ 32 表 2 自變項名稱、變項尺度及操作型定義........................................ 33 表 3 卡方檢定分析 104 位抗藥性結核病患，藥敏檢測方式與相關變 項之結果 ........................................................................................ 39 表 4 卡方檢定分析 104 位抗藥性結核病患，痰液陰轉結果與相關變 項之結果 ........................................................................................ 41 表 5 曼-惠特尼 U 檢定分析 104 位抗藥性結核病患，藥敏檢測方式對 痰液陰轉花費時間之結果 ............................................................. 42 表 6 邏輯斯迴歸分析 104 位抗藥性結核病患，痰液陰轉結果與相關 變項之結果 .................................................................................... 45 表 7 多變量 Cox 迴歸分析 104 位抗藥性結核病患，痰液陰轉花費時 間的影響因子................................................................................. 46. ii.

圖目錄. 圖 1 研究架構 ...................................................................................... 25 圖 2 研究資料篩選流程圖 ................................................................... 29 圖 3 快速藥敏檢測示意圖 ................................................................... 30 圖 4 藥敏檢測方式對痰液轉陰所需花費時間之盒鬚圖 .................... 43 圖 5 藥敏檢測方式對痰液陰轉結果之發生率曲線 ............................ 47. iii.

第一章 前言 本章共分為四節，包括第一節、研究動機，第二節、問題陳述與重要 性，第三節、研究目的，第四節、研究問題。. 第一節 研究動機 結核病(Tuberculosis, TB)是一種目前仍普遍存在於世界各地的慢 性傳染性疾病，尤其在未開發及開發中國家更是常見。結核病是由結核 桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染所致病，在初感染時，大約 95 ％的病患會因自身的免疫力而未發病，但仍有終身再活化（Reactivation） 的潛在風險，只有 5％的病患在初感染後結核菌經由血液或淋巴液散播造 成肺內或肺外結核病 (魏秋芳、郭金龍、黃小娟、廖甄齡、李黛苹、顏 慕庸，2012)。臨床上，肺結核病患發病後常見的症狀有咳嗽、胸痛、體 重減輕、倦怠、食慾不振、發燒、咳血等，這些症狀在其他慢性胸腔疾 病亦會出現，所以要診斷肺結核必須綜合臨床表現及放射線學變化，最 後再佐以實驗室檢驗，整體評估及診斷才算完整 (Taiwan Centers of Disease Control, 2017)。 「多重抗藥性結核病」 （multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB） 1.

是指對抗結核一線治療藥物中的 isoniazid 及 rifampicin 同時產生抗藥 性，依據世界衛生組織(World Health Organization,WHO) 2016 年提出 的治療指引建議，只要是 rifampicin 抗藥的結核病，不論對 isoniazid 是否敏感，都應該合併二線抗結核藥物的治療 (WHO Press, 2016)。抗 藥性結核病的治療除了要有經驗豐富的醫療團隊外，高品質的檢驗系統、 專門的二線藥物治療及全程加強監督亦是缺一不可，而抗藥性結核病治 療期間較一般結核病的治療時間長，且一旦病菌傳播，所造成的危險性 與對公共衛生的衝擊，遠比無抗藥性結核病高，是當前傳染疾病值得公 眾重視的議題 (Taiwan Centers of Disease Control, 2017)。 肺結核的早期診斷對於抗結核藥物治療和感染管制措施方面具有非 常重要的角色。台灣目前大多數醫院仍仰賴胸部 X 光檢查、痰液抹片檢 查以及細菌培養作為肺結核的診斷標準，藉由培養陽性之藥物敏感性檢 測 (Yu, Chen, Wu, Huang, Kuo, Yu & Jou, 2011)判斷是否對於一線抗 結核藥物具有敏感性，以上試驗方法對抗藥性結核病的治療有深遠的影 響。 傳統藥物敏感性檢測須等待細菌培養報告確認後，才能送檢菌種試驗 及藥物敏感性檢測，但是細菌培養之結核菌固態培養法耗時 4 至 8 週 (World Health Organization, 2007)，且結核病的確診仍然需要經過菌 種鑑定的步驟，耗時冗長 (陸坤泰，1997)。一般而言，痰液檢查中陽性 2.

的病患代表其細菌量較多，傳染力也較高，由於痰液中帶有結核菌的病 患，因其具有傳染性，也是結核病防治的重點對象。 GeneXpert(Cephid, California, US)和 GenoType assay (Genotype MTBDR plus, Hain Lifescience, Nehren, Germany)屬於核酸增幅檢驗 (nucleic acid amplification test, NAA test)的一種，和過去其它結核菌核酸 增幅檢驗(Mycobacterium tuberculosis-Polymerase chain reaction)不同之處 是可以透過已知的 rifampicin 的抗藥基因型(rpoB)快速偵測結核菌是否有 rifampicin 的抗藥(莊珮君、黃偉倫、吳玫華、張筱玉、王亭方、周如文， 2014)。GeneXpert 藉由一個自動化檢驗平台，將病患的檢體簡單且初步 處理之後放入檢測匣(cartridge)，即可進行分析並在兩小時之後得知檢 測結果 (Boehme, Nicol, Nabeta, Michael, Gotuzzo, Tahirli, & Huang, 2011)，此外，GeneXpert 亦能同時偵測 rifampicin 的抗藥性，敏感性與 特異性分別為 97.6%和 98.1% (盧珉如、許建邦、李政益、黃彥芳、陳昶 勳，2014)，而 GenoType 還能同時偵測 isoniazid 的抗藥基因。 快速藥敏檢測(GenoType/GeneXpert)診斷上的一大突破，也受到全球 結核病防治的重視 (WHO Press, 2016)。本研究旨在評估快速藥敏檢測 對於診斷抗藥性結核病的貢獻，分析使用 GenoType/GeneXpert 檢測對抗 藥性結核病是否能縮短痰液抹片檢查陰轉的時間，減少抗藥性結核病傳 播的風險，作為未來公衛防治之參考。 3.

第二節 問題陳述與重要性 結核病在全球仍是重要的公共衛生課題。世界衛生組織估算，2015 年結核病在全球引起約 1040 萬人發病和 180 萬人死亡，造成嚴重的健康 危害、生命損失和醫療資源的損耗 (WHO Press, 2016)。依據疾病管制署 最新公佈的結核年報，2015 年台灣結核病新案數仍有 10,711 人，依舊 是目前最盛行的傳染病之一 (Taiwan Centers of Disease Control, 2017)。 結核病的臨床表現千變萬化，初發病時往往沒有明顯或特異性的症 狀，且症狀過程緩慢，臨床上肺結核病患常見的症狀有咳嗽、胸痛、食 慾不振、體重減輕、倦怠、發燒、咳血等。研究指出，約有二分之一到 三分之二的病患會咳嗽、體重減輕及疲倦，二分之一的病患會發燒或夜 間盜汗，三分之一的病患發生胸痛或呼吸困難，四分之一的病患會咳血。 大多數的病患幾乎沒有症狀，或只有輕微的症狀，因此使得肺結核疾病 察覺不易，診斷困難 (Taiwan Centers of Disease Control, 2017)。 另一方面，抗藥性結核病在全球 127 個國家中總體的治療成績並不理 想， 2013 年通報開始治療抗藥性結核病的病患中只有 52%治療成功，死 亡的比例是 17%，失落的比例是 15%，尚有 9%治療失敗，7%沒有報告 治療結果 (WHO Press, 2016)。世界衛生組織早在 1999 年提出加強型都 治(DOTS-plus)，希望能妥善治療多重抗藥性結核病，減少社區傳播。2006 4.

年世界衛生組織再次警告指出， 「抗藥性肺結核蔓延」是一個威脅全球的 重大公衛問題 (黃淑華、林千惠、詹珮君、黃頌恩、楊靖慧、邱展賢，2009)。 根據台灣衛生福利部疾病管制局的資料顯示，國內多重抗藥性結核 病的比例從 1984-1990 年 0.2%一直逐年往上升至 2%。有鑑於此，為有效 控制多重抗藥性結核病疫情，同時避免演化成超級多重抗藥性（Extended spectrum drug resistance, XDR）結核病的危機，自 2006 年起建立 MDR-TB 通報系統，推動進階都治計畫以及時監控所有多重抗藥性結核病患 (劉璟 函、鄭憶雯、朱柏威、王貴鳳、周如文、黃彥芳、詹珮君，2016)，避免 衍生出更多抗藥性結核病患。 我國於 2007 年 5 月成立「多重抗藥性結核病醫療照護體系」 （Taiwan Multidrug Resistant Tuberculosis Consortium, TMTC），由五個結核病專業 醫療照護團隊，收治抗藥性結核病患，並訓練關懷員執行社區進階都治 工作 (黃淑華、王貴鳳、詹珮君、楊靖慧、陳昶勳，2012)，給予病患專 業完整之照護，執行成效顯著。及時找出抗藥性結核病患，可增進收治 至「多重抗藥性結核病醫療照護體系」接受治療的效率，萬芳醫院是台 北區團隊的核心醫院，也是收治抗藥性結核病患數最多的團隊。 肺結核的早期診斷對於抗結核藥物治療和感染管制措施方面具有非 常重要的角色。在台灣，大多數醫院仍依賴胸部 X 光檢查、痰液抹片檢 查以及細菌培養來診斷肺結核，並配合細菌培養陽性之藥物敏感性檢測 5.

判斷是否為抗藥性結核 (Yu et al., 2011)。 傳統結核病的篩檢包含顯微鏡檢查、細菌培養、菌種鑑定及藥物敏 感性檢測等四種檢驗方法。病患的痰液檢體歷經 4 至 8 週的細菌培養 (World Health Organization, 2007)，待報告確認出爐後，方可送檢菌種試 驗及藥物敏感性檢測，若不幸結果為抗藥性結核病，需重新更改治療處 方，延長治療時間，期間除了身心靈不適及煎熬外，更提高治療困難和 公衛防治問題。 GenoType/GeneXpert 雖然費用較高，且需要有合適的硬體設施，但由 於檢驗時間相較於傳統藥物敏感性檢測短，大幅減低等待報告期間所耗 費的人力、物力 (楊淑珍、陳家豪、鄭高珍、陳麗芳，2010)， 2010 年 世界衛生組織推薦建議使用 GeneXpert 作為第一線診斷肺結核的診斷工 具，其可於 2 小時內同時完成結核菌群鑑定與 rifampicin 抗藥性檢測，且 此方法不會受到非結核分枝桿菌的干擾 (World Health Organization, 2010) 疾病管制局昆陽實驗室自 2007 年提供 GenoType 服務，主要針對於抗 藥高風險之痰液抹片陽性結核病患，包括結核病再治病患(失落、失敗、 復發)、曾為 MDR-TB 接觸者之病患、居住花蓮縣卓溪鄉、萬榮鄉、秀林 鄉之結核病新發病患、境外停留 MDR-TB 高負擔國家累積時間達一個月 以上者，提供快速藥敏檢測 (邱珠敏、林怜伶、蔡璧妃、吳俊賢、劉慧蓉、 顏哲傑，2015)，2013 年起臺灣遵照世界衛生組織建議引進 GeneXpert 檢 6.

測方法，藉由使用上述的分子生物學抗藥性檢驗，可以早期發現抗藥性 結核，並及時更正處方，避免因使用無效的一線抗結核藥物，而延遲使 用有效的二線藥物的時機，進而縮短痰液陰轉所需的時間，減少抗藥性 結核傳播的風險，以及對公共衛生的危害。 我國現有文獻中，研究肺結核為題的相關研究相當多，然而，探討 抗藥性結核病議題的研究相當有限，尤其針對影響抗藥性結核病痰液陰 轉因素的探討。類似議題研究指出，雖然肺結核能夠經由飛沫傳染給任 何人，但免疫力低下、老年人及幼童 (Van Rie, Beyers, Gie, Kunneke, Zietsman & Donald, 1999)、男性、低教育程度 (Hsueh, Liu, So, Liu, Yang & Luh, 2006)、低社經地位 (Reichman & Hershfield, 2000)、抽菸 (Wang & Shen, 2009)、喝酒 (Barnes & Cave, 2003; Verver, Warren, Munch, Vynnycky, Helden, Richardson & Beyers, 2004)、糖尿病 (Hsueh et al., 2006)、癌症、 塵肺症、末期腎臟病及 HIV 感染 (Komati, Shaw, Stubbs, Mathibedi, Malan, Sangweni & Hassim, 2010)、使用免疫抑制劑 (Reichman et al., 2000; Bhatti, Law, Morris, Halliday & Moore-Gillon, 1995)等人口學因素都有可能造成 較高風險的致病機會，而在台灣地區，糖尿病、原住民等特殊族群也發 現有較高比例的多重抗藥性結核病 (Lei, Yu & Chan, 2008)。 國外文獻指出，初始痰液檢驗菌數較高、胸部 X 光空洞病灶、年齡 65 歲以上以及藥敏檢測介入 (Dominguez-Castellano, Muniain, 7.

Rodriguez-Bano, Garcia, Rios, Galvez & Perez-Cano, 2003; Telzak, Fazal, Pollard, Turett, Justman & Blum, 1997; Güler, Ü nsal, Dursun, AydIn & Capan, 2007; Singla, Osman, Khan, Al-Sharif, Al-Sayegh & Shaikh, 2003)等因素對 於結核病患痰液陰轉時間都具有顯著的影響，但國內卻缺乏相關研究證 實上述結論是否適用於台灣地區，因此藉由此次研究希望能夠印證臨床 介入[包含性別、年齡、body mass index (BMI)、胸部 X 光病灶嚴重度、 胸部 X 光開洞病灶、系統共病、藥敏檢測方式、痰液陰轉結果等]，是否 能有效縮短抗藥性結核病患痰液陰轉的時間。. 8.

第三節 研究目的 由於抗藥性結核病較一般結核病患治療困難，治療花費約為一般肺結 核病患的百倍，二線抗結核藥物副作用大，且疾病預後差，更重要的是， 間接造成感染控制的問題，除治療時間冗長外，抗結核藥物導致的副作 用、藥物毒性及因疾病治療造成的身體心向改變 (van Altena, de Vries, Haa, de Lange, Magis-Escurra, van den Hof, van Soolingen, Boeree, van der Werf, 2015) ，若能夠在傳統藥敏檢測結果前，早一步發現抗 藥性，縮短等待傳統藥敏檢測結果及服用無效抗結核藥物而不自知的時 間，爭取及早提供後續完整的治療與照顧，便能達到早日完成治療、降 低傳染風險的目的。本回顧性研究目的為(一)評估各種臨床介入，是否 能有效縮短抗藥性結核病患痰液陰轉的時間；(二) 探討快速藥敏檢測方 式是否能有效縮短抗藥性結核病的診斷延遲；(三) 探討影響抗藥性結核 病患痰液陰轉所需時間的因子，減少抗藥性結核病傳播的風險；(四)期 望藉由此次研究作為未來公衛結核病防治之參考；(五)期望藉由此次研 究能夠讓參與研究人員學習臨床研究方法。. 9.

第四節 研究問題 目前結核病在多重抗藥性因素、都治施行等面臨許多臨床上急待解 決之問題，正確、快速的檢驗與診斷是掌握根治傳染病「早期診斷、早 期治療」的首要關鍵，結核病防治致力於提升實驗室檢驗能力，加速抗 藥性結核病診斷速度及準確性，以早期發現病患。本研究藉由病歷回顧 性世代分析研究臺北市立萬芳醫院之抗藥性結核病患(對一線抗結核藥 物 Rifampicin 抗藥)資料，評估性別、年齡、BMI、胸部 X 光病灶嚴重度、 胸部 X 光開洞病灶、系統共病、藥敏檢測方式等變項對於「痰液陰轉結 果」及「痰液陰轉花費時間」的影響，評估快速藥敏檢測對於診斷抗藥 性結核病的貢獻，了解快速藥敏檢測方式是否能有效縮短抗藥性結核病 的診斷延遲。. 10.

第二章 文獻查證 本章共分為四節，包括第一節、多重抗藥性肺結核，第二節、社區進 階都治(DOTS-plus)，第三節、GeneXpert 及 GenoType，第四節、小結 。. 第一節 多重抗藥性肺結核 結核病是由結核菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的飛沫傳染病， 1944 年鏈黴素（Streptomycin）發明，是為第一個有效的抗結核藥物 (Herzog, 1998)，其後抗結核藥物陸續問世，全球的結核病發生率和死亡 率在 2005 年後逐年改善 (WHO Press, 2016)，近年來國際間共同推行結 核病的防治工作有明顯的成效，超有 2200 萬名的結核病患透過結核病防 治計畫接受抗結核藥物治療，改善了健康並減少了死亡 (Zumla, George, Sharma, Herbert, Baroness, 2013)。但結核病在全球仍是重要的公共衛生課 題，世界衛生組織估算，2015 年結核病在全球引起約 1040 萬人發病和 180 萬人死亡，造成嚴重的健康危害、生命損失和醫療資源的損耗 (WHO Press, 2016)。 台灣地區 2004 年期間新通報之結核病患計 24,161 人，經確診為結 核病新案者 16,784 人，結核病發生率為每十萬人口 74.1 人，佔所有通. 11.

報傳染病患數之 70%，是人數最多的應通報傳染病 (Taiwan Centers of Disease Control, 2017)。因此自 2006 年起，行政院衛生署推動「結核病十 年減半計畫」(Centers for Disease Control , 2006)，為期十年做為國家結核 病防治的綱領，持續修訂結核病臨床診治指引，落實並資訊化結核病的 通報和管理，追蹤並篩檢結核病高危險族群如結核病接觸者等，建置結 核病都治關懷服務以提高服藥順從性，減少治療失敗、失落和抗藥性結 核的產生，希望能夠在 2015 年達成結核病發生率降到每十萬人口 34 人。 雖然結核病防疫工作成效斐然，但作為「十年減半計畫」而言效果並未 達標，疾病管制署最新公佈的結核年報顯示，2015 年台灣結核病新確診 結核病患數為 10,711 人，結核病發生率為每十萬人口 45.7 人，相較於 2005 年，下降 37.0%；2015 年台灣地區結核病死亡人數為 571 人，每十萬人 口 2.4 人，以 2005 年為基準，下降 43.4% (Chou, 2017)。 由於許多國家的結核病防治工作並不完善，部分的結核病患在治療 期間失落或管理不當，引發抗藥性結核菌株的產生，目前在世界各國， 均有抗藥性結核病患的報告，而抗藥性結核病的疫情進一步發展，造成 人與人之問的擴散傳播，許多抗藥性結核的病患，過去並未曾接受過抗 結核藥物的治療 (WHO Press, 2016)。抗藥性結核中，若同時對一線抗結 核藥物 isoniazid 和 rifampicin 抗藥，對治療影響最大，稱為多重抗藥性結 核病。2016 年以後，世界衛生組織修訂治療指引，建議所有 rifampicin 12.

抗藥的結核病患，都應使用多重抗藥性結核處方治療 (WHO Press, 2016)。 推估 2015 年期間，全球約有 58 萬名病患是感染 rifampicin 抗藥的結核菌 株所引起的結核發病，其中有 48 萬人是多重抗藥性結核病患。抗藥性結 核的診斷需投入更多的實驗室設備，但是治療困難且處方昂貴，治療過 程伴隨很高的風險發生重大的治療不良反應 (Deshmukh, Dhande, Sachdeva, Sreenivas, Kumar, Satyanarayana, Parmar, Moonan, Lo, 2015)，使 當前結核防治工作，面臨前所未有的重大挑戰。在全球 127 個國家，2013 年通報開始治療抗藥性結核的病患，只有 52%治療成功，總體的治療成 績並不理想 (WHO Press, 2016)。 造成抗藥性結核病絕大多數的原因是人為因素，尤其和抗結核藥物 治療不適當有關係，包括使用單一抗結核藥物治療，或失敗療程中僅再 加入單一藥物，或一開始未做培養而對已具抗藥性之結核病作不適當之 治療，或使用抗結核藥物數目不足，或劑量不恰當，或不適當的採取 isoniazid 預防性治療，或因部份病患對藥物的人體利用率不同，或是不規 則服藥，或曾直接接觸到抗藥性結核病患傳染等等都是造成抗藥性結核 病之原因 (Boehme et al., 2011)。然而傳統藥敏檢驗的結果約需 2-3 個月 才能確認，因此在診斷的初期，臨床醫師只能依所在地區的各種藥物抗 藥菌株的盛行率和病患的過往病史推測，給予經驗性療法，快速藥敏檢 測，能在治療初期提供最重要的一線抗結核藥物感受性的資訊，使臨床 13.

醫師即時修正治療處方，減少不正確處方的機會，也減少製造新的抗藥 菌株的風險。 得到抗藥性結核病後，治療所用的二線抗結核藥物不但藥效差、藥 量多、副作用大、價格昂貴、容易發生續發抗藥性，而且治療時間可能 延長至兩年，更導致服藥順從性差，治療成功率僅 52%，復發率則約 10%。 甚至衍生而來的超級抗藥性結核病不但抗藥性更強，治療遠比抗藥性結 核病更為棘手，一旦感染後失敗率及死亡率更高，也使結核病防治更加 困難，已是目前全球公共衛生的重要課題。台灣 2300 萬人口多數聚居在 人口密集且流動性大之城市，加上開放觀光、外勞引進、國際往來頻繁， 以及逐年增加之愛滋病合併結核病患的影響 (Chou, 2017)，出現超級抗藥 性結核病是可預期的事情，一旦無法控制及改善，可使用的有效抗結核 藥物將越來越少，防治也將越來越困難。 台灣是全球人口老化最快速的國家之一，結核病的防治包含抗藥性 結核病的治療，也面臨床到人口快速老化的影響。全球結核病的發病年 齡，主要集中在 45-55 歲這個區間 (Byng-Maddick, Noursadeghi, 2016)， 而台灣的結核病患平均年齡則是 65 歲 (Chou, 2017)，老年人在結核病患 的比例高於其它國家。相較於年青人，65 歲以上的結核病患，不但治療 期間嚴重不良反應和死亡的風險較高，順利完成治療的機會較低，有更 高的比例罹患如糖尿病、高血壓、心率不整、慢性腎病、慢性阻塞性肺 14.

病和癌症等等的系統性慢性疾病 (Lee, Wang, Lin, Lin, Chang, Suk, Lee, Lan, Bai, 2017)。在治療結核病的同時，發生藥物交互作用的風險也隨之 增加。用藥劑量上，也常需要考量營養、肝功能或腎功能代償不良對藥 物劑量的影響。 依據世界衛生組織最新的診治指引，二線抗結核藥物分為 ABCD 四 個大類，A 類是 Quinolones，包含 moxifloxacin, levofloxacin 和 gatifloxacin， 其中國內最常用的是 moxifloxacin；B 類是注射劑型的 aminoglycosides， 包含 kanamycin, amikacin, capreomycin 及 streptomycin，國內比較常用的 是 kanamycin 及 amikacin；C 類藥物包含 ethionamide/ prothionamide, cycloserine/ terizidone, linezolid 和 clofazimine，國內使用較多的是 prothionamide 和 cylcoserine；D 類藥物不列在抗藥性結核的核心藥物中 (WHO Press, 2016)，用來輔助抗藥性結核處方的強度(add-on agents)。一 個理想的抗藥性結核處方，應該包含一個 A 類、一個 B 類和 2 個 C 類的 藥物，再加上 pyrazinamide，在加強期給予至少 5 種可能有效的藥物，若 無法找到足夠的有效藥物，再由 D 類藥物中挑選適合的藥物，強化治療 處方。加強期最短為 8 個月，之後再維持 3-4 個二線抗結核藥物治療，整 個治療期程不短於 20 個月(Brown, Dooley & Backer, 2016)。 依據世界衛生組織的資料，對一線抗結核藥物 rifampicin 單一抗藥 的結核病患建議給予二線抗結核藥物治療 (WHO Press, 2016)，並盡速 15.

送檢傳統藥物敏感性檢測確認菌種抗藥性，避免藥物劑量不足無法有效 治療及降低傳染力，衍伸多重抗藥的風險 (Schön, Juréen, Chryssanthou, Giske, Kahlmeter, Hoffner & Ängeby, 2013)，因此， 2017 年 10 月修訂的台灣結核病治療指引中建議使用五種有效抗結核藥物， 包含： pyrazinamide 及其他四種二線用藥(A 類一種、B 類一種、C 類兩 種) (江振源、王振源、余明治、李仁智、李秉穎、李品慧、周如文、林 錫勳、姜義新、洪健清、索任、陸坤泰、黃伊文、黃淑華、詹珮君、蘇 維鈞，2017)。 抗藥性結核的治療，因同時給予多種二線抗結核藥物，每日吞服的藥 物，往往超過 10 顆，而且治療期程長達 20-24 個月以上，加上治療前期， 尚需每日注射針劑，整個療程針劑注射需持續 6-8 個月 (江振源等人， 2017)，對病患來說，是非常辛苦的治療。常用的二線抗結核藥物引起嚴 重不良反應的比例，fluoroquinolones 約 1.2-2.8%、二線針劑藥物約 7.3%、 prothionamide 約 8.2%、cycloserine 約 4.5%、linezolid 約 14.7%；多種二 線抗結核藥物同時使用時，發生嚴重不良反應的比例更高 (WHO Press, 2016)。因此，多重抗藥性結核的治療，需要有經驗的臨床團隊，詳細的 評估病情及治療反應，適時的調整處方，並給予病患有系統的衛教，使 病患充分的了解治療中可能遇到的問題和解決方法，並提供周密的支持 系統，由醫院到社區全程陪伴，才有可能成功。 16.

第二節 社區進階都治(DOTS-plus) 早年台灣地區多重抗藥性結核病的比例從 0.2% (1984-1990)逐年往 上升至 2% (1997-2000)，十年期間增加為 10 倍。有鑑於此，行政院衛生 署從 2006 年起建立多重抗藥性結核病通報系統，以便即時掌握國內抗藥 性結核病疫情，並於 2007 年成立「多重抗藥性結核病醫療照護體系」， 由 5 個醫療照護團隊包括「台北市立萬芳醫院團隊」 、 「衛生福利部桃園 醫院團隊」、 「衛生福利部彰化醫院團隊」、「衛生福利部胸腔病院團隊」、 「中華民國防癆協會團隊」收治多重抗藥性結核病患，為困難治療的多 重抗藥性結核病患開創新契機，也使我國結核病防治與國際接軌，向結 核病「十年減半」之路邁開大步 (黃淑華等人，2009)。 依世界衛生組織之診治指引進行診治 (World Health Organization, 2006)，「多重抗藥性結核病醫療照護體系」團隊照護包含安整的臨床治 療和社區進階都治關懷，給予病患完整且持續之照護。目前全國的多重 抗藥性結核病或是 rifampicin 抗藥性結核病患超過 90%均由這五個專責 照護團隊收案治療，其中「萬芳醫院結核病中心」為台北區照護團隊， 也是收案人數最多的團隊。在國家結核計畫的推動下，台灣地區的多重 抗藥性結核病治療成績大幅改善，治療成功的比例由 62%提高到 82% (Chan, Huang, Yu, Lee, Huang, Chien, Lee, Taiwan 17.

Multidrug-Resistant Tuberculosis Consortium, 2013)，遠遠超越全 球目前的治療成功率 52%。每年多重抗藥性結核病的新確診病患數，由 2008 年的 159 人， 2009 年的 176 人，逐漸下降， 2015 年新確診的病 患數為 117 人，佔全部新通報結核病患的 1.1% 。 2007-2014 年期間 所收案 1331 名多重抗藥性結核病患中，有 17.1% 的病患對 fluoroquinolone 抗藥， 5.5 %的病患對二線針劑藥物(aminoglycoside) 抗藥， 3.8% 為同時對 fluoroquinolone 和二線針劑藥物抗藥的廣泛抗 藥性結核病 (Chuang, Wu, Fan, Lin, Jou, 2016)。 在世界衛生組織大力推行下都治計畫行之有年，而在全球結核病況 看似已在控制範圍內時，多重抗藥性結核病例的大幅度攀升給了結核防 疫人員一記迎頭痛擊，尤其多重抗藥性結核病治療選擇所使用的抗結核 二線藥物費用遠高於一般肺結核，在各國財政資源有限的情況下，都治 計畫對於多重抗藥性結核病的治療成效並不如預期。日趨便利的全球交 通網絡，可能促使多重抗藥性結核病快速擴散全球，同時人類免疫缺乏 病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)合併肺結核的疫情升溫，更 形成都治計畫策略推行的重大障礙 (Huang, Wang, Chan, Yang & Chen, 2012)。世界衛生組織因此在 1999 年發表了加強型都治的概念 (World Health Organization, 2000)，加強型都治與都治計畫的基本架構訴求 相同，最大差異在於加強型都治為了使各國在執行時能夠穩定持續提供 18.

抗結核藥物，世界衛生組織與藥物廠商談積極進行藥價協議，特別是降 低抗結核二線藥費，讓多重抗藥性結核病患能減輕經濟負擔，同時規範 抗結核二線藥使用條件，避免藥物不當使用促使結核菌快速產生抗藥 性。 「加強型都治」為進階的都治計畫，由整體團隊聘請關懷員積極來 為抗藥性的結核病患執行都治工作，原則提供每週至少五天、每天依治 療處方頻率安排都治服務的關懷，嚴格監督病患服藥過程，確保病患規 則服下每一顆藥 (黃淑華等人，2009)，克服多重抗藥性結核病患出院後， 於社區接受醫療照護的困難，並適時給予精神的支持，協助病患在治療 多重抗藥的漫長歲月中，逐漸重拾健康。. 第三節 GeneXpert 及 GenoType 肺結核的早期診斷對於抗結核藥物治療和感染管制措施方面具有非 常重要的角色，痰液檢查中陽性的病患代表其細菌量較多，傳染力也較 高，由於痰液中帶有結核菌的病患，因其具有傳染性，也是結核病防治 的重點對象。一般結核病的傳統檢驗包含四種項目：顯微鏡檢查、細菌 培養、菌種鑑定及藥物敏感性檢測。 全球大多數國家由於醫療資源及經費限制，仍然持續使用顯微鏡抹 19.

片檢查技術。雖然臨床上仍仰賴抹片檢查結果能迅速提供抗酸菌感染的 初步診斷，後續能監測病患接受治療的進展，亦可作為直接藥物敏感性 檢測時稀釋倍數的參考，但該方法的敏感度對於一般檢體僅有 40%至 60%，每毫升檢體中約需有 5,000-10,000 個抗酸菌數才能由抹片顯微鏡 檢查驗出；若為孩童、結核菌株及愛滋病毒共同感染者的檢體，則降低 到 20%。此方法的準確性與檢體品質及細菌量、人員訓練及工作態度相關， 敏感性與專一性亦不高 (Huang, Chen, Kuo & Jou, 2009)。再者，雖然 細菌培養方法相較於顯微鏡檢查而言敏感度較高，敏感度為 80%至 85%， 特異度為 98%，但是培養需耗時 4 至 8 週，更何況結核病的確診仍然 需要經過菌種鑑定的步驟，若實驗室所使用生物化學方法，需要再等待 約 3 週不等，一旦經鑑定為結核菌株後，則需要再進行為期 4 週的藥 物敏感性檢測(Boehme et al., 2011)。 新一代發展的實驗室臨床檢驗技術及方法，須具經濟效益及容易被 臨床實驗室運用於例行性檢驗的特性，因此，分子生物學抗藥性檢驗包 括 GenoType 及 GeneXpert，則被列為首要選擇對象。 世界衛生組織在 2014 年作出了以下的政策建議： 1. 在懷疑是多重抗藥或是 HIV 相關的結核病疑似病患中，GeneXpert 應該取代顯微鏡鏡檢與痰液培養及藥物敏感性檢測，成為第一線的診斷 工具。 20.

2. 在其他的結核病疑似病患中，GeneXpert 可能可以取代傳統鏡檢與 痰液培養及藥物敏感性檢測，成為第一線的診斷工具，或是可以當作抹 片檢查陰性但仍為疑似病患的後續(第二線)檢查。而這方面的選擇取捨 (一線或是二線使用)則是由各個國家依據醫療資源上的考量自行決定 (Taiwan Centers of Disease Control, 2017)。 分子抗藥性檢驗包括利用分生線性探針檢測法分析抗藥性基因突變 點的 GenoType 及以即時聚合酶連鎖反應為主的 GeneXpert (莊珮君等人， 2014)。 以上快速藥敏檢測缺點是費用昂貴，且需要有合適的硬體設施，反 之，優點是檢驗時間相較於傳統藥物敏感性檢測短得多，由原本的 4 週， 大幅縮減為 2 小時，顯著減低等待報告期間所耗費的人力、物力 (楊淑 珍等人, 2010)，因此 2010 年世界衛生組織推薦建議使用 GeneXpert 快 速藥敏檢測，其可於 2 小時內同時完成結核菌株鑑定與 rifampicin 抗藥 性檢測，且此方法不會受到非結核分枝桿菌的干擾。以往相關研究結果 顯示 GeneXpert 藥敏檢測方法，於第一套痰液檢體中檢測抹片陽性培養 陽性和抹片陰性培養陽性的敏感性，分別為 98.2%和 72.5%，專一性為 99.2%，而相較於傳統藥物敏感性檢測，GeneXpert 藥敏檢測方法對 rifampicin 抗藥的偵測敏感性和特異性，分別為 97.6%和 98.1% (莊珮君 等人，2014)。 21.

疾病管制局昆陽實驗室自 2007 年提供 GenoType 服務，對於抗藥高 風險之痰液抹片陽性結核病患，包括結核病再治病患(失落、失敗、復發)、 曾為多重抗藥性結核病接觸者之病患、居住花蓮縣卓溪鄉、萬榮鄉、秀 林鄉之結核病新發病患、境外停留多重抗藥性結核病高負擔國家累積時 間達一個月以上者，提供快速藥敏檢測 (邱珠敏等人，2015)，臺灣地區 自 2013 年起引進 GeneXpert 檢測方法，使用上述的快速藥敏檢測，可以 早期發現抗藥性結核病，並及時更正處方，避免因使用無效的一線藥物， 而延遲有效的二線藥物的時機，進而縮短痰液陰轉所需的時間，減少抗 藥性結核病傳播的風險，以及對公共衛生的危害。. 第四節 小結 多重抗藥性結核病以往多因結核病患未遵照醫囑規則服藥或醫師用 藥不當而產生，近年來社區內感染已成為病患來源的另一個隱憂。根據 世界衛生組織統計，近年全球多重抗藥性結核病佔年度新發生結核病患 的比例有下降趨勢，顯示全球在多重抗藥性結核病的防治努力已見初步 成效。由於多重抗藥性結核病的傳染期長，平均治療時間需 18-24 個月， 治療花費及死亡率較高，多重抗藥性結核病仍然是全球重要的公共衛生 與經濟議題。由於多重抗藥性結核病在診斷、治療與藥物副作用處理的 22.

複雜性，多重抗藥性結核病的治療除了強調健全的處方內容外，更強調 要在社區進階都治關懷下按規服藥的重要性，如何透過醫療機構與公共 衛生系統協調合作，提升多重抗藥性結核病診斷品質、治療及管理的效 率，實為每個國家及全球結核病防治計劃的重點工作。 GeneXpert 快速藥敏檢測方法為 2010 年世界衛生組織推薦之快速藥 敏檢測工具，具備靈敏度高、操作簡便及檢驗時間短等特性 (盧珉如等 人，2014)。多重抗藥性結核病對全球結核病防治是一大挑戰，目前全球 幾個高發病國家在抗藥性結核病的快速診斷、治療及管理上皆有其難以 突破的障礙。如何推廣更快速準確的檢驗技術、研發更有效的藥物、規 劃更有效率的管理模式，實為當前全球抗藥性結核病防治的重要議題 (楊文達、黃丞正，2013)。. 23.

第三章 研究方法 本章共分為兩節，包括第一節、研究架構及研究假說，第二節、研究 設計、樣本與研究材料，第三節、研究變項，第四節、分析方法。. 第一節 研究架構及研究假說 一、 研究架構 本研究旨在評估各種臨床介入，是否能有效縮短抗藥性結核病患痰 液陰轉的時間，經由文獻蒐集結果並且考量病歷資料所記載之變項後， 本研究採行之自變項為(1)人口學特徵：包括性別、年齡、身體質量指數； (2)胸部 X 光檢查：包括病灶程度及開洞大小；(3)系統共病：依病患接 受治療時病歷紀錄之有無系統共病進行分類，分為無共病史、有共病史， 系統共病種類包含糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、慢性腎臟疾病、 癌症；(4)藥敏檢測方式：分為傳統檢測、快速檢測，其中快速檢測方式 包含 GenoType 及 GeneXpert。依變項則為(1)痰液陰轉結果：痰液陰轉花 費時間≦兩個月者為成功陰轉結果，反之，則為失敗；(2) 痰液陰轉花 費時間：以抗結核藥物用藥日期為治療起始日，至痰液陰轉日期所需花 費時間，以月為單位計算。研究架構如圖 1 所示。 24.

自變項 人口學特徵 性別 年齡 BMI 胸部 X 光檢查 病灶程度 開洞大小 依變項 系統共病 糖尿病 慢性阻塞性肺疾病 肝硬化 慢性腎臟疾病 癌症. . 痰液轉陰所需時間. . 兩個月內痰液轉陰結果. 藥敏檢測方式 快速檢測(GenoType/GeneXpert) 傳統檢測. 圖 1 研究架構. 25.

二、 研究假說 本研究探討人口學特徵、胸部 X 光檢查、系統共病、藥敏檢測方式， 是否能有效縮短抗藥性結核病患痰液陰轉的時間。因此，依據研究目的 提出以下四點假說： (一). 假設：人口學特徵顯著影響抗藥結核病患痰液陰轉的時間. (二). 假設：胸部 X 光檢查顯著影響抗藥結核病患痰液陰轉的時間. (三). 假設：系統共病顯著影響抗藥結核病患痰液陰轉的時間. (四). 假設：藥敏檢測方式顯著影響抗藥結核病患痰液陰轉的時間. 26.

第二節 研究設計、樣本與研究材料 本研究採取病歷回顧性世代分析研究，資料分析來源取自於 2007 年 5 月至 2016 年 12 月針對「多重抗藥性結核病醫療照護體系」中「臺北市 立萬芳醫院團隊」收案之抗藥性結核病患(對一線抗結核藥物 Rifampicin 抗藥)資料來進行分析，研究資料篩選步驟如圖 2 所示，研究通過臺北醫 學大學暨附屬醫院聯合人體研究倫理委員會(JIRB 編號 201705034)。 步驟一：針對研究計劃提出人體試驗/研究計劃案申請，2017 年 6 月人體 試驗/研究計劃案申請通過。 步驟二：由「臺北市立萬芳醫院團隊」收案之抗藥性結核病患中，收集 對一線抗結核藥物 Rifampicin 抗藥之病患清單，總計 218 筆。 步驟三：針對所篩選對一線抗結核藥物 Rifampicin 抗藥之病患，再排除 「未依治療指引使用標準正確處方治療之病患」共 38 筆、「一線藥物治 療失敗，產生抗藥性之病患」共 18 筆、 「開始用藥治療前已陰轉之病患」 共 5 筆及「痰液抹片為陰性之病患」共 53 筆，總計 104 筆。 步驟四：以病歷中 GenoType、GeneXpert 報告日期之註記，篩選出 32 筆 有使用藥敏檢測方式為 GenoType、GeneXpert 之病患，此為快速藥敏檢 測組之病患清單，其餘 72 筆則為傳統藥敏檢測病患清單。. 27.

另，快速藥敏檢測研究介入流程如圖 3，在費時兩小時的痰液抹片檢 查後介入快速藥敏檢測病患定義為「快速藥敏檢測組」 ，而在費時 4-8 週 的痰液培養報告後介入傳統藥敏檢測病患則定義為「傳統藥敏檢測組」。. 28.

2017 年 6 月人體試驗/研究計劃案申 請通過。. 收集對一線抗結核藥物 Rifampicin 抗藥之病患清單，共 218 筆。. 排除以下條件：  未依治療指引使用標準正確處方治療之病   . 患，共 38 筆。 一線藥物治療失敗，產生抗藥性之病患，共 18 筆。 開始用藥治療前已陰轉之病患，共 5 筆。 痰液抹片為陰性之病患，共 53 筆。. 使用 GenoType/GeneXpert 快 速藥敏檢測方式，共 32 筆。. 使用傳統藥敏檢測方式，共 72 筆。. 痰液陰轉結果：  成功(轉陰費時≦2 個月)，共 15 筆。  失敗(轉陰費時>2 個月)，共 17 筆。. 痰液陰轉結果：  成功(轉陰費時≦2 個月)，共 22 筆。  失敗(轉陰費時>2 個月)，共 50 筆。. 圖 2 研究資料篩選流程圖 29.

疑似肺結核. 痰液培養. 抹片檢查 陽性. 陰性. 結核分枝桿 菌核酸增幅 檢驗(PCR) 快速藥物敏 感性檢測. 陽性. 給予一線抗結 核藥物. 待痰液培養 報告 陰性. 待痰液培養 報告. 陽性 抗藥. 更改二線抗 結核藥物處 方. 陰性. 無抗藥 給予一線抗 結核藥物. 給予一線抗 結核藥物. 傳統藥物敏 感性檢測 一般結核病檢驗路徑. 抗藥. 排除肺結核. 菌種鑑定. 無抗藥. 快速藥敏檢驗路徑 更改二線抗 結核藥物處 方. 給予一線抗 結核藥物. 圖 3 快速藥敏檢測示意圖 30.

第三節 研究變項 本研究之痰液陰轉定義為，以抗結核藥物用藥日期為治療起始日， 病歷紀錄的痰液培養結果從陽性轉為陰性的時間差。研究變項列於表 1 及表 2，包括： 一、. 依變項. (一). 痰液陰轉結果：痰液陰轉花費時間≦兩個月者為成功陰轉結. 果；反之，則為失敗。 (二). 痰液陰轉花費時間：以抗結核藥物用藥日期為治療起始日，. 至痰液陰轉日期所需花費時間，以月為單位計算。係因臨床醫師痰液 檢查多以每個月為單位至少留取三套檢體為原則，因此雖樣本日期仍 以「日」計算，但統計部分以「月」為單位呈現。 二、. 自變項. (一). 人口學特徵. 1.. 性別：分為男性、女性。. 2.. 年齡：依病患接受治療時之實際年齡進行分類，分為 34 歲以. 下、35-44 歲、45-54 歲、55-64 歲、65 歲以上。 3.. BMI：依 BMI 指數進行分類，分為過輕 BMI< 18.5 kg/m2、正. 常 18.5 kg/m2≦BMI< 24 kg/m2、過重 24 kg/m2≦BMI。 31.

(二) 1.. 胸部 X 光檢查 病灶程度：依胸部 X 光檢查病灶之嚴重程度，並進行分類，. 分為輕度、中度、重度。 2.. 開洞大小：依胸部 X 光檢查開洞之大小，分為無開洞/開洞大. 小< 4 cm、開洞大小≧4 cm。 (三). 系統共病：依病患接受治療時病歷紀錄之有無系統共病進行. 分類，分為無共病史、有共病史，系統共病種類包含糖尿病、慢性阻 塞性肺疾病、肝硬化、慢性腎臟疾病、癌症。 (四). 藥敏檢測方式：分為傳統檢測、快速檢測，其中快速檢測方. 式包含 GenoType 及 GeneXpert。 表 1 依變項名稱、變項尺度及操作型定義 依變項名稱 痰液陰轉結果. 痰液陰轉 花費時間. 變項尺度. 操作型定義. 類別. 依據病歷記載之痰液陰轉花費時間≦兩個月者為「成 功」，痰液陰轉花費時間>兩個月者則為「失敗」，將 其區分為兩組 依據病歷記載之痰液陰轉花費時間，以服用抗結核藥. 連續. 物用藥日期為治療起始日，至痰液陰轉日期所需花費 時間，以「月」為單位計算. 32.

表 2 自變項名稱、變項尺度及操作型定義 自變項名稱. 變項尺度. 操作型定義. 類別. 依據病歷中記載之病患性別分為「男性」及「女性」兩 類. 人口學特徵 性別. 年齡. 類別. 依病歷中記載之病患接受治療時實際年齡進行分類，分 為「34 歲以下」 、 「35-44 歲」 、 「45-54 歲」 、 「55-64 歲」、 「65 歲以上」五組. 類別. 依病歷中記載病患之身高及體重計算出其 BMI 指數進行 分類，分為「過輕 BMI< 18.5 kg/m2」、「正常 18.5 kg/m2 ≦BMI< 24 kg/m2」、「過重 24 kg/m2≦BMI」三組. 病灶程度. 類別. 依照臨床醫師判斷之胸部 X 光檢查病灶之嚴重程度進行 分類，分為「輕度」、「中度」、「重度」三組. 開洞大小. 類別. 依照臨床醫師判斷之胸部 X 光檢查開洞之大小，分為「無 開洞/開洞大小< 4 cm」、「開洞大小≧4 cm」兩組. 無系統共病. 類別. 依病患接受治療時病歷紀錄之有無系統共病進行分類兩 組. 糖尿病. 類別. 依病患接受治療時病歷紀錄之有無糖尿病進行分類兩組. 慢性阻塞性肺 疾病. 類別. 依病患接受治療時病歷紀錄之有無慢性阻塞性肺疾病進 行分類兩組. 肝硬化. 類別. 依病患接受治療時病歷紀錄之有無肝硬化進行分類兩組. 慢性腎臟疾病. 類別. 依病患接受治療時病歷紀錄之有無慢性腎臟疾病進行分 類兩組. 癌症. 類別. 依病患接受治療時病歷紀錄之有無癌症進行分類兩組. 類別. 依照病歷中記載之藥敏檢測方式分為「傳統檢測」、「快 速檢測」兩組，其中快速檢測方式包含 GenoType 及. BMI. 胸部 X 光檢查. 系統共病. 藥敏檢測方式 傳統檢測/ 快速檢測. GeneXpert 33.

第四節 分析方法 一、. 統計分析工具 將 2007 年 5 月至 2016 年 12 月針對「多重抗藥性結核病醫療照護體. 系」中「臺北市立萬芳醫院團隊」收案抗藥性結核病患之資料，以 Microsoft Excel 軟體編碼建檔，執行病患資料去辨識，並刪除病患姓名 及病歷號碼，而有意義的統計機率閾值訂在雙尾 0.05。統計分析部份則 使用 IBM SPSS Statistics 22 套裝軟體進行研究假設驗證。 二、. 分析計畫 (一). 描述性統計. 描述各研究變項之分佈情形，以百分比、平均數、標準差說明研究 對象人口學特徵、系統共病、胸部 X 光檢查結果及痰液陰轉結果。 (二) 1.. 推論性統計 卡方檢定(Chi-Square test)：檢視對一線抗結核藥物. Rifampicin 抗藥之病患人口學特徵、胸部 X 光檢查結果、系統共病、 藥敏檢測方式與痰液陰轉結果之相關性。 2.. 曼-惠特尼 U 檢定(Mann-Whitney U test)：檢視對一線抗結. 核藥物 Rifampicin 抗藥之病患所使用之不同藥敏檢測方式及痰液陰轉 所需花費時間之差異。由於研究中痰液陰轉花費時間之時間分布呈一偏 34.

斜分布，並非常態分布，不適用於獨立 T 檢定，為研究不同藥敏檢測方 式對於痰液陰轉的時間是否相同，故利用無母數檢定中的 Mann-Whitney U test 檢定兩組之中位數是否相同。 3.. 邏輯斯迴歸分析(logistic regression analysis)：分析對. 一線抗結核藥物 Rifampicin 抗藥之病患人口學特徵、藥敏檢測方式、 胸部 X 光檢查結果、系統共病與痰液陰轉結果的影響因素。 4.. Cox 迴歸分析(Cox regression analysis)：根據痰液陰轉結. 果情況，預測對一線抗結核藥物 Rifampicin 抗藥之病患痰液陰轉所需 花費時間之情形。. 35.

第四章 結果 第一節 描述性統計分析 本研究對象為 2007 年 5 月至 2015 年 12 月針對「多重抗藥性結核病 醫療照護體系」中「臺北市立萬芳醫院團隊」對於一線抗結核藥物 Rifampicin 抗藥之病患，共 218 位，符合本研究條件病患共 104 位，其 中使用快速藥敏檢測(GenoType/GeneXpert)者有 32 位，占 30.8%，使用 傳統藥敏檢測者有 72 位，占 69.2%，並利用敘述性統計，從收集到的樣 本資料中取得描述樣本或變數之特徵的數值，如次數分配、百分比、平 均數等方法進行單變量分析。 一、. 樣本結構. 本研究以「性別」、 「年齡」、 「BMI」、 「胸部 X 光病灶嚴重度」、 「胸部 X 光開洞病灶」 、 「系統共病」 、 「藥敏檢測方式」 、 「痰液陰轉結果」等變項， 對樣本結構概況進行描述分析。 由表 1 所示，在性別方面，病患以男性較多，分別有男性 71.2%(n=74) 及女性 28.8%(n=30)；在年齡方面，各年齡層比例相近，其中以 55~65 歲、 65 歲以上者最多，各占整體病患 22.1%(n=23)；而身體質量指數 BMI 方 面，則以正常體位(18.5kg/m2≦BMI< 24kg/m2)為最多，占整體病患 5 成 36.

以上；在胸部 X 光病灶嚴重度方面，則以中度為最多，亦占整體病患 5 成以上；在胸部 X 光開洞病灶，病患以無開洞/開洞大小< 4cm 比例較多， 分別有無開洞/開洞大小< 4cm 者占 80.8%(n=84)及開洞大小≧4cm 者占 19.2%(n=20)；病患大部份皆無系統共病，無系統共病者占 72.1%(n=75)， 而有系統共病者占 27.9%(n=29)，其中以患有糖尿病者為最多；在藥敏檢 測方面，病患使用傳統藥敏檢測者比例較高，分別為使用傳統藥敏檢測 者 69.2%(n=72)，及使用快速藥敏檢測者 30.8%(n=32)；而痰液陰轉結果 中 ， 痰 液 於 兩 個 月 內 陰 轉 成 功 者 有 35.6%(n=37) ， 失 敗 者 則 有 64.4%(n=67)。 二、. 差異性分析. (一). 藥敏檢測方式與樣本結構之差異. 表 3 顯示對一線抗結核藥物 rifampicin 抗藥之病患於收案後有無使 用快速藥敏檢測方式進行單變量卡方檢定。 性別比例在傳統檢測組及快速檢測組中男性皆高於女性；年齡層方 面，傳統檢測組以 65 歲以上病患居多(佔 25%)，而快速檢測組則以 35 歲 -45 歲為大宗(佔 31.3%)；以身體質量指數而言，傳統檢測組及快速檢測 組皆以正常體位(18.5kg/m2≦BMI< 24kg/m2)為最多(分別為 54.2% 及 53.1%)；而胸部 X 光病灶嚴重度中，傳統檢測組以中度病灶人數最多(佔 43.1%)，快速檢測組則以重度病灶佔多數(佔 43.8%)；胸部 X 光開洞檢查 37.

而言，傳統檢測組及快速檢測組皆以無開洞/開洞< 4 公分佔多數(分別 為 86.1% 及 68.8%)；系統共病中，兩組皆以無共病史為主，但在所有具 共病史的病患中，兩組皆是糖尿病患為多數，傳統檢測組及快速檢測組 分別佔 20.8%及 9.4%；痰液陰轉結果而言，在傳統檢測組中，痰液陰轉 花費時間≦ 2 個月者佔 30.6%，快速檢測組痰液陰轉≦ 2 個月佔 46.9%， 快速檢測組成功陰轉比例大於傳統檢測組。最後，無論是傳統檢測組或 是快速檢測組，對於各變量之卡方檢定皆無顯著影響，顯示收案對象非 特定特徵病患，與臨床特徵相似，相關證據佐證將於討論中闡述。. 38.

表 3 卡方檢定分析 104 位抗藥性結核病患，藥敏檢測方式與相關變項之結果 藥敏檢測方式 項目. 分類. 總數(%). 傳統檢測 人數(%). 快速檢測 人數(%). p-Value. 性別. 女性 男性. 30(28.8) 74(71.2). 18(25.0%) 54(75.0%). 12(37.5%) 20(62.5%). 0.242. 35 歲以下. 19(18.3). 14(19.4%). 5(15.6%). 35~45 歲 45~55 歲 55~65 歲 65 歲以上. 20(19.2) 19(18.3) 23(22.1) 23(22.1). 10(13.9%) 13(18.1%) 17(23.6%) 18(25.0%). 10(31.3%) 6(18.8%) 6(18.8%) 5(15.6%). BMI(kg/m ). < 18.5 18.5≦BMI< 24 ≧24. 28(26.9) 56(53.8) 20(19.2). 22(30.6%) 39(54.2%) 11(15.3%). 6(18.8%) 17(53.1%) 9(28.1%). 0.219. 胸部 X 光 病灶嚴重度. 輕度 中度 重度. 24(23.1) 43(41.3) 37(35.6). 18(25.0%) 31(43.1%) 23(31.9%). 6(18.8%) 12(37.5%) 14(43.8%). 0.544. 胸部 X 光 開洞檢查. 無開洞/開洞大小< 4cm 開洞大小≧4cm. 84(80.8) 20(19.2). 62(86.1%) 10(13.9%). 22(68.8%) 10(31.3%). 0.058. 系統共病. 無共病史 有共病史 糖尿病 慢性阻塞性肺疾病 肝硬化 慢性腎臟疾病 癌症. 75(72.1) 29(27.9) 18(17.3) 6(5.8) 3(2.9) 7(6.7) 5(4.8). 47(65.3%) 25(34.7%) 15(20.8%) 6(8.3%) 3(4.2%) 6(8.3%) 5(6.9%). 28(87.5%) 4(12.5%) 3(9.4%) 0(0.0%) 0(0.0%) 1(3.1%) 0(0.0%). 痰液陰轉結果. 成功(陰轉花費時間≦2 個 37(35.6) 月) 67(64.4) 失敗(陰轉花費時間>2 個 月). 22(30.6%) 50(69.4%). 15(46.9%) 17(53.1%). 年齡. 2. 0.323. 0.031* 0.175 0.174 0.551 0.433 0.182. 0.125. 39.

(二). 痰液陰轉結果與樣本結構之差異. 表 4 顯示對開始用藥治療後兩個月內痰液培養成功陰轉或開始用藥 治療後兩個月內痰液尚未陰轉之病患針對性別、年齡、身體質量指數、 胸部 X 光病灶嚴重度、胸部 X 光開洞檢查結果進行單變量分析，結果顯 示性別、胸部 X 光病灶嚴重度、胸部 X 光開洞檢查為顯著影響，具統計 意義。 性別而言，對一線抗結核藥物 rifampicin 抗藥之病患於開始用藥治 療後兩個月內痰液陰轉結果男性(80.6%)失敗比例明顯高於女性(19.4%)； 對於女性方面，兩個月內痰液陰轉成功比例(45.9%)則明顯高於失敗比例 (19.4%)。胸部 X 光病灶嚴重度為重度者失敗比例高於成功(分別為 43.3%、 21.6%)；而失敗病患中又以中重度病灶為大宗，分別為 40.3%、43.3%。 就胸部 X 光開洞檢查而言，開洞< 4 公分病患成功比例較高(94.6%)，開 洞≧ 4 公分失敗比例高於成功(分別為 26.9 及 5.4%)。. 40.

表 4 卡方檢定分析 104 位抗藥性結核病患，痰液陰轉結果與相關變項之結果 痰液陰轉結果 項目. 分類. 失敗 人數(%). 成功 人數(%). p-Value. 性別. 女性 男性. 13(19.4%) 54(80.6%). 17(45.9%) 20(54.1%). 0.006*. 35 歲以下. 11(16.4%). 8(21.6%). 35~45 歲 45~55 歲 55~65 歲 65 歲以上. 13(19.4%) 14(20.9%) 14(20.9%) 15(22.4%). 7(18.9%) 5(13.5%) 9(24.3%) 8(21.6%). < 18.5 18.5≦BMI< 24 ≧24. 20(29.9%) 34(50.7%) 13(19.4%). 8(21.6%) 22(59.5%) 7(18.9%). 0.677. 11(16.4%) 27(40.3%) 29(43.3%). 13(35.1%) 16(43.2%) 8(21.6%). 0.038*. 0.009*. 年齡. 2. BMI(kg/m ). 輕度 胸部 X 光病灶嚴重 中度 度 重度 胸部 X 光開洞檢查. 無開洞/開洞大小< 4cm 開洞大小≧4cm. 49(73.1%) 18(26.9%). 35(94.6%) 2(5.4%). 系統共病. 無共病史 有共病史 糖尿病 慢性阻塞性肺疾病 肝硬化 慢性腎臟疾病 癌症. 45(67.2%) 22(32.8%) 13(19.4%) 5(7.5%) 2(3.0%) 5(7.5%) 4(6.0%). 30(81.1%) 7(18.9%) 5(13.5%) 1(2.7%) 1(2.7%) 2(5.4%) 1(2.7%). 藥敏檢測方式. 傳統檢測 快速檢測. 50(74.6%) 17(25.4%). 22(59.5%) 15(40.5%). 0.884. 0.172 0.591 0.418 1.000 1.000 0.653 0.125. 41.

(三). 藥敏檢測方式對於抗藥性結核病患痰液陰轉的時間影響. 本研究為了解傳統檢測組與快速檢測組之病患對於痰液陰轉花費時 間的差異情形，其結果分析如表 5 所示，傳統藥敏檢測組有 72 人，快速 藥敏檢測組有 32 人，而使用傳統藥敏檢測組之病患與使用快速藥敏檢測 組之病患在等級平均數方面，各為 56.17 等級和 44.23 等級，傳統藥敏 檢測組之等級平均數大於快速藥敏檢測組，可見傳統藥敏檢測組之所需 痰液陰轉花費時間較快速藥敏檢測組長。 表 5 曼-惠特尼 U 檢定分析 104 位抗藥性結核病患，藥敏檢測方式對痰液陰轉花費時間之結果 平均等級. 痰液陰轉花費 時間(等級). 傳統檢測. 快速檢測. N=72. N=32. 56.17. 44.23. Mann-Whitney U 值. Z值. p-Value. 887.500. -1.864. 0.062. 另由圖 3 可知，快速檢測方式之中位數(Md=2.00)、第一四分位數 (Q1=1.25)、第三四分位數(Q3=3.18)皆小於傳統檢測方式之中位數 (Md=2.65)、第一四分位數(Q1=1.75)、第三四分位數(Q3=3.90)，顯示快 速檢測方式病患整體痰液陰轉所需花費時間較傳統檢測方式短，且快速 檢測方式之全距(R=3.8)亦較傳統檢測方式之全距(R=7.0)短，表示快速 檢測方式病患整體痰液轉陰所需花費時間分散成度較小，且快速藥敏檢 42.

測的痰液轉陰所需花費時間也較對稱。總而言之，使用快速藥敏檢測方 式之病患整體痰液轉陰所需花費時間較使用傳統藥敏檢測方式之病患省 時，且也較為穩定。. 圖 4 藥敏檢測方式對痰液轉陰所需花費時間之盒鬚圖. 43.

三、. 多變量分析. 此部份擬以 logistic regression analysis 比較不同藥敏檢測方式 之偏好決定因子，並以 Cox regression analysis 推估病患提前痰液陰 轉成功的預測因子，以藥敏檢測方式為主要研究因素，同時考慮調整人 口學特徵的影響，比較兩種藥敏檢測方式對於痰液陰轉結果是否有影 響。 (一). 關聯性分析. 本研究以邏輯斯迴歸檢視人口學特徵、胸部 X 光檢查、系統共病、 藥敏檢測方式之迴歸模型，其中依變數為痰液陰轉結果，自變數為性別、 年齡、BMI 指數、胸部 X 光病灶嚴重度、胸部 X 光開洞病灶、系統共病、 藥敏檢測方式，並依 AIC 準則配適最佳模型進行估計。 邏輯斯迴歸分析的結果整理於表 6，男性兩個月痰液陰轉的機會低於 女性(調整後之勝算比為 0.247，95%信賴區間 0.093-0.657)，胸部 X 光 開洞病灶 4 公分以上的病患，兩個月痰液陰轉的機會也較低(調整後之勝 算比為 0.080，95%信賴區間 0.014-0.499)，使用快速藥敏檢測方式的病 患，兩個月痰液陰轉的機會顯著優於只使用傳統藥敏檢測方式的病患(調 整後之勝算比為 2.993，95%信賴區間 1.088-8.231)。顯示傳統藥敏檢測 方式、男性和胸部 X 光開洞病灶 4 公分以上者，兩個月痰液培養陰轉的 機會降低，而導入快速藥敏檢測方式可以增加兩個月痰液培養陰轉成功 44.

的機會。 表 6 邏輯斯迴歸分析 104 位抗藥性結核病患，痰液陰轉結果與相關變項之結果 B. 勝算比 OR 值. -1.396. 95% Exp(B)之 C.I. p-Value. 下限. 上限. 0.247. 0.093. 0.657. 0.005*. -2.527. 0.080. 0.014. 0.499. 0.004*. 1.096. 2.993. 1.088. 8.231. 0.034*. 性別 女性(ref) 男性 胸部 X 光開洞檢查 無開洞/開洞大小< 4cm(ref) 開洞大小≧4cm 藥敏檢測方式 傳統檢測(ref) 快速檢測. (二) 痰液陰轉花費時間之影響因子分析 本研究為同時了解不同性別、年齡、BMI、藥敏檢測方式、胸部 X 光 病灶嚴重度、胸部 X 光開洞病灶等因素對於一線抗結核藥物 Rifampicin 抗藥之病患陰轉所需花費時間之影響，分別定義陰轉花費時間(月)為時 間變數，痰液陰轉結果為事件變數，性別、年齡、BMI、藥敏檢測方式、 胸部 X 光病灶嚴重度、胸部 X 光開洞病灶為其共變數，分析各因素是否 影響對於一線抗結核藥物 rifampicin 抗藥病患之陰轉成功率。 多變量 Cox 迴歸分析的結果整理於表 7，男性病患痰液陰轉所需時間 較女性更長(調整後之風險比為 0.352，95%信賴區間 0.166-0.741)。胸 部 X 光開洞病灶 4 公分以上的病患，痰液陰轉所需要的治療時間也更久 (調整後之風險比為 0.120，95%信賴區間 0.024-0.610)。使用快速藥敏 45.

檢測方式的病患，痰液陰轉所需的時間短於只使用傳統藥敏檢測方式的 病患(調整後之風險比為 2.334，95%信賴區間 1.120-4.860)。顯示男性 和胸部 X 光開洞病灶≧4 公分的病患，需較長的治療時間才能達成痰液培 養陰轉，而導入快速藥敏檢測方式可以縮短痰液培養陰轉所需的治療時 間，以上三者為最重要的獨立預測因子。 表 7 多變量 Cox 迴歸分析 104 位抗藥性結核病患，痰液陰轉花費時間的影響因子 B. 風險比. 95% Exp(B)之 C.I. HR 值. 下限. 上限. 0.352. 0.166. 0.747. p-Value. 性別 女性(ref) 男性. -1.044. 0.007*. 年齡 34 歲以下(ref) 35~44 歲 45~54 歲 44~64 歲 65 歲以上 BMI(kg/m2) < 18.4(ref) 18.5≦BMI< 23.9 ≧24. 0.517 -0.147 -0.249 0.642 0.357. 0.171 -0.058. 0.863 0.780 1.900 1.429. 1.187 0.943. 0.286 0.241 0.652 0.492. 0.495 0.307. 2.611 2.525 5.538 4.418. 0.795 0.678 0.239 0.511. 2.849 2.903. 0.848 0.701 0.919. 胸部 X 光病灶嚴重度 輕度(ref) 中度 重度 胸部 X 光開洞檢查 無開洞/開洞大小< 4cm(ref) 開洞大小≧4cm 藥敏檢測方式 傳統檢測(ref) 快速檢測. -0.332 -0.240. 0.718 0.786. 0.334 0.287. 1.542 2.155. 0.693 0.395 0.640. -2.123. 0.120. 0.024. 0.610. 0.011*. 0.847. 2.334. 1.120. 4.860. 0.024* 46.

且由圖 4 結果可知，數值越大，代表病患痰液仍尚未陰轉，藥敏檢 測方式對於病患痰液陰轉花費時間較短者之影響並不明朗，但是隨著時 間的增加，兩者之間的關係也越趨明顯，使用傳統藥敏檢測組之痰液陰 轉結果發生率曲線明顯高於使用快速藥敏檢測組，表示使用快速藥敏檢 測者較使用傳統藥敏檢測者能更有效縮短痰液陰轉的時間 (p-value=0.024)。. p-value = 0.024. 圖 5 藥敏檢測方式對痰液陰轉結果之發生率曲線. 47.

第五章 討論與結論 本章共分為六節，包括第一節、研究結果驗證，第二節、研究結果討 論，第三節、研究限制，第四節、未來研究方向，第五節、結論與建議。. 第一節 研究結果驗證 本病歷回顧式研究收集 2007 年 5 月至 2015 年 12 月針對「多重抗藥 性結核病醫療照護體系」中「臺北市立萬芳醫院團隊」收案抗藥性結核 病患之資料，目的為評估各種臨床介入，是否能有效縮短抗藥性結核病 患痰液陰轉的時間。 研究提出四個問題假設：(一)人口學特徵顯著影響抗藥性結核病患 痰液陰轉的時間 (二)胸部 X 光檢查顯著影響抗藥性結核病患痰液陰轉的 時間 (三)系統共病顯著影響抗藥性結核病患痰液陰轉的時間 (四)藥敏 檢測方式顯著影響抗藥性結核病患痰液陰轉的時間。以下將對研究問題 的結果敘述如下： 一、. 假設：人口學特徵顯著影響抗藥性結核病患痰液陰轉的時間 人口學特徵中，女性兩個月痰液培養陰轉成功機會較男性高，痰液. 陰轉花費時間較短。單變量分析對一線抗結核藥物 rifampicin 抗藥之病 48.

患於開始用藥治療後兩個月內痰液陰轉結果男性(80.6%)失敗比例明顯 高於女性(19.4%)；對於女性方面，兩個月內痰液陰轉成功比例(45.9%) 則明顯高於失敗比例(19.4%)，且由多變量邏輯斯迴歸結果發現，男性兩 個月痰液陰轉的機會低於女性(調整後之勝算比為 0.247，95%信賴區間 0.093-0.657)，Cox 迴歸分析結果可知，男性病患痰液陰轉所需時間較女 性更長(調整後之風險比為 0.352，95%信賴區間 0.166-0.741)，更有足 夠證據顯示女性兩個月痰液陰轉的機會較男性高，因此證明假設結果成 立。 二、. 假設：胸部 X 光檢查顯著影響抗藥結核病患痰液陰轉的時間 胸部 X 光檢查中，胸部 X 光病灶較嚴重者、胸部 X 光開洞 4 公分以. 上者兩個月痰液培養陰轉成功機會較低，其中，胸部 X 光開洞 4 公分以 上者痰液陰轉花費時間較長。單變量分析顯示胸部 X 光病灶嚴重度為重 度者失敗比例高於成功(分別為 43.3%、21.6%)；而失敗病患中又以中重 度病灶為大宗，分別為 40.3%、43.3%。就胸部 X 光開洞檢查而言，開洞< 4 公分病患成功比例較高(94.6%)，開洞≧4 公分失敗比例高於成功(分別 為 26.9 及 5.4%)，且由多變量邏輯斯迴歸結果發現，胸部 X 光開洞病灶 4 公分以上的病患，兩個月痰液陰轉的機會也較低(調整後之勝算比為 0.080，95%信賴區間 0.014-0.499)，Cox 迴歸分析結果可知，胸部 X 光 開洞病灶 4 公分以上的病患，痰液陰轉所需要的治療時間也更久(調整後 49.

之風險比為 0.120，95%信賴區間 0.024-0.610)，更有足夠證據顯示胸部 X 光開洞 4 公分以上者兩個月痰液陰轉成功的機會較低，因此證明假設結 果成立。 三、. 假設：系統共病顯著影響抗藥結核病患痰液陰轉的時間 系統共病與痰液陰轉結果無顯著相關性，且進一步進行迴歸分析診. 斷中，系統共病亦不為痰液陰轉花費時間的影響因子，因此證明假設結 果不成立。 四、. 假設：藥敏檢測方式顯著影響抗藥結核病患痰液陰轉的時間 藥敏檢測方式中，由單變量分析結果所示，快速藥敏檢測方式兩個. 月痰液培養陰轉成功機會雖無較高，但進一步由多變量邏輯斯迴歸分析 結果可知，使用快速藥敏檢測方式的病患，兩個月痰液陰轉的機會顯著 優於只使用傳統藥敏檢測方式的病患(調整後之勝算比為 2.993，95%信賴 區間 1.088-8.231)，快速藥敏檢測方式兩個月痰液培養陰轉成功機會較 高，痰液陰轉花費時間較短，且由 Cox 迴歸分析結果得知，更有足夠證 據顯示快速藥敏檢測方式痰液陰轉所需花費時間較傳統藥敏檢測方式縮 短，因此證明假設結果成立。. 50.

第二節 研究結果討論 本研究的收案時期是以研究醫院成立「多重抗藥性結核病醫療照護體 系」為起始期，針對一線抗結核藥物 Rifampicin 抗藥之病患，進一步探 討影響病患痰液陰轉時間在臨床醫療成效的因素，以下將研究問題之結 論敘述之。 一、 人口學特徵對抗藥性結核病患痰液陰轉的時間影響 國外相關研究指出，性別對於抗藥性結核病患痰液陰轉的時間差異 從青春期之後隨年齡增加而增大，其中最大的性別比值差異是在 65 歲以 上，但要追究性別差異造成痰液陰轉時間影響的真正原因，目前並未完 全瞭解及定論。研究推測，65 歲以上的男性肺結核病患比同年齡女性需 要花費更多時間痰液陰轉，可能是由於男性較常酗酒或抽菸，因而抑制 免疫功能，造成較高的結核病再活動性機會 (Brown & Campbell, 1961)。 一項研究發現，臺北市 65 歲以上男性有結核病系統共病的比例比女性高， 例如糖尿病、癌症、塵肺症、末期腎臟病及 HIV 感染等，可能也是造成 男性肺結核病患痰液陰轉不易的原因之一 (Chiang, Lee, Yu, Enarson, Lin & Luh, 2009)。本研究提到之「性別」結果與過去結果一致，男性 兩個月痰液培養陰轉失敗機會較女性高，痰液陰轉花費時間亦較長。 另一項推論指出，可能是由於傳染動力學不同所致 (Martinez, Rhee, 51.

Small & Behr, 2000)，或與性荷爾蒙變化有關 (Diwan & Thorson, 1999)， 有研究指出，生育年齡的婦女結核病發生率明顯高於同年齡男性，推測 可能與性荷爾蒙變化有關，但真正原因則有待進一步探討與研究，未來 也需要更多以不同種族群體為基礎的研究來解釋這些研究數據差異。 二、 胸部 X 光檢查對抗藥性結核病患痰液陰轉的時間影響 國外已有多篇研究證實胸部 X 光檢查結果對於痰液陰轉時間有顯著 影響 (Dominguez-Castellano et al., 2003)。當結核病患肺部 X 光出 現空洞時，內含至少有 1×107 至 1×109 個結核菌 (WHO Press, 2016)。研 究指出外科手術介入能提高痰液結核菌培養陰轉率 (Chiang et al., 2009)及縮短陰轉時間 (Francis, 2008)，反之，若無外科手術介入，肺 部 X 光檢查出現空洞的病患痰液陰轉需要比無空洞的病患耗費更長的時 間，這項結果恰好與本研究結論不謀而合。而另一項研究說明，痰液抹 片陽性價數較高，X 光呈現重度比例較高 (Keshavjee, Gelmanova, Farmer, Mishustin, Strelis, Andreev & Furin, 2008)，顯示痰液陰 轉花費時間較長，本次研究結果亦與過去研究結果相似。 三、 系統共病對抗藥性結核病患痰液陰轉的時間影響 前項提到，先前的研究發現，臺北市 65 歲以上男性有結核病系統共 病的比例高於女性病患，例如糖尿病、癌症、塵肺症、末期腎臟病及 HIV 感染等 (Chiang et al., 2009)。具有這些系統共病的 65 歲以上男性， 52.