ĐẶC ĐIỂM VI KHUẨN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HUYẾT TẠI BỆNH VIỆN TRẺ EM HẢI PHÒNG 2014 – 2018
Đinh Văn Thức1,2, Đinh Dương Tùng Anh1,3, Nguyễn Thị Hiền1
TÓM TẮT5
Mục tiêu: Nhiễm khuẩn huyết là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu ở trẻ em trên toàn thế giới. Căn nguyên của nhiễm khuẩn huyết mắc phải tại cộng đồng ở thành phố Hải Phòng chưa được xác định rõ.
Đối tượng và phương pháp: Trẻ em dưới 15 tuổi đến khám tại Bệnh viện Nhi Hải Phòng trong các năm 2014 - 2018 được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và được cấy máu. Các sinh vật được phân lập bằng cách sử dụng các kỹ thuật nuôi cấy tiêu chuẩn, sau đó kháng sinh đồ được thực hiện trong các trường hợp nuôi cấy máu dương tính.
Kết quả: Chúng tôi tiến hành khảo sát 144 trường hợp nhiễm khuẩn huyết. Những vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết thường gặp nhất lần lượt là S. aureus (34.7%), P. aeruginosa (20.1%), S.
epidermidis (14.5%) và Klebsiella spp. (6.9%).
S. aureus còn nhạy cảm với các kháng sinh amikacin, gentamycin, vancomycin và meropenem, giảm nhạy cảm với các cephalosporin thế hệ 2 hoặc 3, và đã kháng với chloramphenicol và oxacilin. P. aeruginosa còn nhạy cảm với các kháng sinh amikacin, gentamycin, chloramphenicol và ciprofloxacin,
1Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược Hải Phòng
2Khoa Hồi sức – Cấp cứu, Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng
3Khoa Hô hấp, Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng Chịu trách nhiệm chính: Đinh Dương Tùng Anh Email: [email protected]
Ngày nhận bài: 18.3.2021
Ngày phản biện khoa học: 19.4.2021 Ngày duyệt bài: 20.5.2021
giảm nhạy cảm với các cephalosporins và kháng với oxacilin. Tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm vi khuẩn gram dương (77.32%) cao hơn với nhóm vi khuẩn gram âm (63.83%). Thời gian điều trị nội trú trung bình của NKH ở trẻ em là 9.59 6.09 ngày. Tỷ lệ tử vong do NKH còn khá cao (11.11%).
Kết luận: Nghiên cứu trên trẻ em thành phố Hải Phòng đã chứng minh một loạt các mầm bệnh Gram dương và Gram âm chịu trách nhiệm về nhiễm khuẩn huyết mắc phải trong cộng đồng và mức độ kháng thuốc kháng sinh đáng kể. Tỷ lệ tử vong do NKH còn ở mức khá cao, đòi hỏi sự cải thiện hơn nữa trong công tác chẩn đoán và điều trị bệnh.
Từ khóa: nhiễm khuẩn huyết, trẻ em, S.
aureus, P. aeruginosa
SUMMARY
ETIOLOGY AND TREATMENT OUTCOME OF SEPSIS IN CHILDREN
AT HAIPHONG CHILDREN’S HOSPITAL IN 2014 - 2018
Objectifs: Sepsis is one of the leading causes of death in children worldwide. The cause of pediatric sepsis acquired in the community in Hai Phong city is not clear. Materials and methods:
Children under 15 years old who were hospitalized at the Hai Phong Children's Hospital during 2014 – 2018, diagnosed with sepsis and had a blood culture. The organisms were isolated using standard culture techniques, and then antibiogram was performed in positive blood cultures.
Results: We surveyed 144 cases of sepsis.
The most common bacteria causing sepsis were:
S. aureus (34.7%), P. aeruginosa (20.1%), S.
epidermidis (14.5%) and Klebsiella spp. (6.9%).
S. aureus is also susceptible to amikacin, gentamycin, vancomycin and meropenem antibiotics, decreased susceptibility to second or third generation cephalosporins, and was resistant to chloramphenicol and oxacillin. P.
aeruginosa is also susceptible to antibiotics amikacin, gentamycin, chloramphenicol and ciprofloxacin, decreased susceptibility to cephalosporins and resistant to oxacillin. The cured rate was higher in the gram-positive group (77.32%) than in the gram-negative group (63.83%). The average time of inpatient treatment for sepsis in children was 9.59 6.09 days. The rate of death due to sepsis remained still quite high (11.11%).
Conclusion: This study on Hai Phong city’s children demonstrated that a wide range of Gram-positive and Gram-negative pathogens are responsible for sepsis acquired in the community and significant antibiotic resistance levels. The mortality rate due to sepsis is still quite high, requiring further improvement in diagnosis and treatment of the disease.
Keywords: sepsis, children, S. aureus, P.
aeruginosa
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là sự có mặt của vi khuẩn sống trong máu được xác minh bởi cấy máu dương tính, có thể kèm triệu chứng hoặc không có triệu chứng (gọi là vãng khuẩn huyết), với biến chứng thường gặp và nguy hiểm nhất là sốc nhiễm khuẩn.
Tỉ lệ mắc NKH được báo cáo cao hơn ở trẻ nhỏ tuổi, phần nào phản ánh tình trạng chưa trưởng thành của hệ miễn dịch ở trẻ nhỏ cũng như mức độ tiếp xúc nhiều hơn với
bệnh nguyên ở lứa tuổi này. Martin và cộng sự đã nhận thấy tỷ lệ mắc NKH cao nhất ở trẻ thuộc nhóm tuổi 1 – 11 tháng (156/100.000 dân) so với nhóm tuổi 5 – 9 tuổi (22/100.000 dân) và 10 – 14 tuổi (20/100.000 dân) (Martin, Sadarangani, Pollard, & Goldacre, 2014). Trong những năm gần đây, mặc dù có sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật, đến nay NKH vẫn là một trong các nguyên nhân thường gặp nhất khiến bệnh nhân nhập viện và là nguyên nhân gây tử vong thường gặp nhất ở các khoa hồi sức cấp cứu. Để rút kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị NKH ở trẻ em, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết tại Bệnh viên Trẻ em Hải Phòng trong 5 năm 2014-2018.
2. Nhận xét kết quả điều trị nhiễm khuẩn khuyết ở các bệnh nhân được nghiên cứu trên.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chúng tôi tiến hành nghiên cứu hồi cứu mô tả một loạt ca bệnh bằng phương pháp chọn mẫu thuận tiện gồm toàn bộ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu: tất cả những bệnh án của các bệnh nhi được chẩn đoán là NKH tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng với đủ các tiêu chuẩn sau: tuổi: 0-15 tuổi; có triệu chứng toàn thân: nhiệt độ > 37.8oC hoặc <
35.5oC, môi khô, lưỡi bẩn, rét run, rối loạn ý thức, có ổ nhiễm khuẩn; có kết quả cấy máu mọc vi khuẩn (ít nhất 1 lần), được làm kháng sinh đồ theo phương pháp khoanh giấy khuếch tán Kirby – Bauer. Có tất cả 144 trường hợp được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết trong thời gian nghiên cứu tại Bệnh viện Trẻ Em Hải Phòng từ ngày 01/01/2014
đến ngày 31/12/2018. Thông tin từ bệnh án được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu được thiết kế sẵn và được xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0. Tất cả các thông tin thu thập được chỉ được sử dụng cho mục đích nghiên cứu. Nghiên cứu này đã được Hội đồng Y đức trường Đại học Y Dược Hải Phòng và Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng thông qua.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết
Chúng tôi tiến hành khảo sát 144 trường hợp nhiễm khuẩn huyết. Những vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết thường gặp nhất lần lượt là S. aureus (34.7%), P. aeruginosa (20.1%), S. epidermidis (14.5%) và Klebsiella spp.
(6.9%) (bảng 1).
Bảng 1: Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết
Vi khuẩn n %
S. aureus 50 34.7
P. aeruginosa 29 20.1
S. epidermidis 21 14.5
Klebsiella spp. 10 6.9
E. coli 7 4.9
S. saprophyticus 7 4.9
S. viridans 7 4.9
S. pneumoniae 5 3.5
Acinetobacter baumannii 4 2.8
E. faecalis 2 1.4
H. influenzae 1 0.7
Enterobacter cloacae 1 0.7
Khảo sát độ nhạy cảm kháng sinh trên in vitro của một số loại vi khuẩn thường gặp gây nhiễm khuẩn huyết ở trẻ em, chúng tôi nhận thấy một tỉ lệ lớn của cả 3 loại vi khuẩn thường gặp nhất gây nhiễm khuẩn huyết ở trẻ em (S. aureus, P. aeruginosa và S.
epidermidis) còn có độ nhạy cảm với các loại kháng sinh vancomycin, meropenem và aminoglycosid (amikacin, gentamycin) (bảng 2). Cả ba loại vi khuẩn kể trên đều chỉ có tỷ lệ ở mức trung bình còn nhạy cảm với các kháng sinh thuộc nhóm Cephalosporin thế hệ 2 (cefuroxim) hoặc thế hệ 3 (cefotaxim, ceftriaxone). Một tỷ lệ lớn các trường hợp S.
aureus và P. aeruginosa cũng còn nhạy cảm đối với ciprofloxacin. Tất cả các trường hợp S. epidermidis được làm kháng sinh đồ với ciprofloxacin đều không còn nhạy cảm với loại kháng sinh này (bảng 2). K. pneumoniae chỉ còn cho thấy nhạy cảm với một tỷ lệ cao đối với một số ít loại kháng sinh thường dùng như meropenem, ciprofloxacin và chloramphenicol. Klebsiella spp. đã hoàn toàn kháng vancomycin và oxacilin trên in vitro, trong khi chỉ còn một tỷ lệ thấp các trường hợp Klebsiella spp. còn nhạy cảm với amoxicillin, aminoglycosid hoặc các cefalosporin (bảng 2).
Bảng 2: Độ nhạy cảm kháng sinh trên in vitro của một số loại vi khuẩn thường gặp gây nhiễm khuẩn huyết
Vi khuẩn
Kháng sinh S. aureus P. aeruginosa S. epidermidis Klebsiella spp.
Amoxicillin 76% 51.7% 76.2% 20%
Amikacin 86% 86.2% 90.5% 20%
Gentamycin 74% 100% 76.2% 20%
Chloramphenicol 48% 62.1% 52.4% 70%
Cefotaxim 64% 58.6% 76.2% 40%
Cefuroxim 60% 51.7% 71.4% 20%
Ceftriaxone 48% 44.8% 57.1% 20%
Oxacilin 50% 24.1% 57.1% 0%
Ciprofloxacin 86% 86.2% 0% 80%
Vancomycin 94% 82.8% 100% 0%
Meropenem 72% 81.8% 81% 80%
3.2. Kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết. Nhìn chung, tỷ lệ bệnh nhân có thời gian điều trị nội trú kéo dài từ 7 ngày đến 1 tháng chiếm tỷ lệ cao nhất (63.19%). Thời gian điều trị từ 2 ngày đến dưới 7 ngày chiếm 29.87% tổng số ca bệnh. Khi so sánh thời gian điều trị nội trú các trường hợp
nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram dương và Gram âm, chúng tôi không nhận thấy có sự khác biệt rõ nét (unpaired t-test, p > 0.05) (Bảng 3). Có 3.47% số ca bệnh nhiễm khuẩn huyết được điều trị nội trú kéo dài trên 1 tháng. Thời gian điều trị trung bình của NKH là 9.59 6.09 ngày.
Bảng 3: Thời gian điều trị nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện Thời gian điều trị nội trú
Gram dương n = 97
Gram âm n = 47
Chung n = 144
n % n % n %
Dưới 48h 3 3.09% 2 4.26% 5 3.47%
2 ngày – dưới 7 ngày 32 32.99% 11 23.4% 43 29.87%
7 ngày – 1 tháng 61 62.89% 30 63.83% 91 63.19%
Trên 1 tháng 1 1.03% 4 8.51% 5 3.47%
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ điều trị khỏi nhiễm khuẩn huyết ở trẻ em đạt 105/144 trường hợp (72.92% tổng số ca bệnh), tỷ lệ bệnh nặng được chuyển tuyến đến Bệnh viện Nhi Trung Ương (Hà Nội) chiếm 15.97% và có 16 ca tử vong (11.11%) (bảng 4). Tỷ lệ điều trị khỏi nhiễm khuẩn
huyết do nhóm vi khuẩn Gram dương cao hơn nhóm vi khuẩn Gram âm (p > 0.05, unpaired t-test). Tỷ lệ điều trị khỏi ở nhóm dưới 1 tháng tuổi cao hơn so với nhóm trên 1 tháng tuổi một cách có ý nghĩa thống kê (p = 0.043, unpaired t-test).
Bảng 4: Kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết theo nhóm tuổi và loại vi khuẩn gây bệnh Kết quả điều trị Khỏi
n (%)
Chuyển tuyến n (%)
Tử vong n (%) Loại vi
khuẩn gây bệnh
Vi khuẩn Gram
âm (n = 47) 30 (63.83%) 10 (21.23%) 7 (14.89%) Vi khuẩn Gram
dương (n = 97) 75 (77.32%) 13 (13.40%) 9 (9.28%)
Lứa tuổi
Dưới 1 tháng (n
= 105) 84 (80%) 11 (10.48%) 10 (9.52%)
Trên 1 tháng
(n = 39) 21 (53.85%) 12 (30.77%) 6 (15.38%)
IV. BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy: trong số các vi khuẩn là căn nguyên gây NKH ở trẻ em, nhóm vi khuẩn Gram dương (bao gồm: S. saprophyticus, S. aureus, S. epidermidis, S. viridans, Streptococcus pneumoniae, E. faecalis) chiếm 67.4%, nhóm vi khuẩn Gram âm (gồm có: Klebsiella spp., E. coli, Acinetobacter baumannii, H.
influenzae, Enterobacter cloacae) chiếm 32.6%. Các vi khuẩn P. aeruginosa và S.
aureus là 2 căn nguyên gây bệnh chủ yếu, với đường vào phổ biến nhất là qua đường hô hấp và qua da. Kết quả này có điểm tương đồng với nghiên cứu của Bùi Thị Vân Nga tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương (Nga, 2016). Một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành gần đây trên các trẻ dưới 2 tháng tuổi ở các nước Bangladesh, Bolivia, Ghana, Ấn Độ, Pakistan và Nam Phi cho thấy một số điểm tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi: S. aureus là căn nguyên hàng đầu gây NKH (chiếm 43.4%); tỷ lệ căn nguyên vi khuẩn Gram âm gây NKH chiếm 46.9%, trong đó thường gặp nhất cũng là Acinetobacter spp., E. coli và Klebsiella spp.
(Hamer et al., 2015). Vũ Quốc Đạt và cộng
sự nghiên cứu về căn nguyên gây NKH tại bệnh viện Nhiệt đới Trung ương năm 2017 cho thấy các vi khuẩn thường gặp nhất là Klebsiella spp. (17.5%), Escherichia coli (17.3%) và Staphylococcus aureus (14.9%) (Dat et al., 2017). Trên thực tế, căn nguyên gây NKH thay đổi tùy thuộc lứa tuổi, vị trí địa lý, tình trạng môi trường sinh thái và các bệnh đồng nhiễm.
Theo nghiên cứu của chúng tôi, trong 12 vi khuẩn phát hiện là căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết đều đã xuất hiện các chủng kháng với các loại kháng sinh thường dùng.
Có đến 142/144 (98.6%) trường hợp kết quả kháng sinh đồ thể hiện tính đa kháng của vi khuẩn gây NKH trên in vitro. Trong nghiên cứu của chúng tôi, S. aureus là tác nhân hay gặp nhất gây NKH và còn nhạy cảm với (amikacin, gentamycin, vancomycin, meropenem), ít nhạy cảm với các cephalosporin (thế hệ 2 và thế hệ 3) và đã kháng với chloramphenicol, oxacillin. P.
aeruginosa là tác nhân hay gặp đứng thứ hai gây NKH ở trẻ em và còn nhạy cảm với amikacin, gentamycin, meropenem, chloramphenicol và ciprofloxacin. Loại vi khuẩn này cũng cho thấy đã kháng với oxacilin trên in vitro. Kết quả này của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Ali A. El
Solh cho thấy kháng sinh nhóm carbapenems và fluoroquinolones cho hiệu quả điều trị tốt nhất đối với nhiễm khuẩn do P. aeruginosa (El Solh & Alhajhusain, 2009). S.
epidermidis đã hoàn toàn kháng ciprofloxacin trong nghiên cứu của chúng tôi. Điều này cũng tương đồng với kết quả của một nghiên cứu kinh điển của Burnie JP.
và cộng sự cho thấy có đến 81% S.
epidermidis đã kháng ciprofloxacin và sự đề kháng này xảy ra một cách nhanh chóng, một phần do sự có mặt ở hàm lượng thấp của ciprofloxacin trong mồ hôi trên da của bệnh nhân (Burnie & Loudon, 1997). Một tỷ lệ lớn các trường hợp Klebsiella spp. kháng với các kháng sinh thông thường (amoxicillin, amikacin, gentamycin và oxacillin) và cả các cephalosporin thế hệ 2 và 3. Một nghiên cứu gần đây của Lin WP ở Đài Loan cũng cho nhận định tương tự: tỷ lệ lớn Klebsiella spp.
kháng với các kháng sinh nhóm cephalosporin do mang gene kháng thuốc AmpC β-lactamase (Lin et al., 2016).
4.2. Kết quả điều trị
Nhìn chung, tỷ lệ bệnh nhân có thời gian điều trị nội trú kéo dài từ 7 ngày đến 1 tháng chiếm tỷ lệ cao nhất (63.19%). Thời gian điều trị từ 2 ngày đến dưới 7 ngày chiếm 29.87% tổng số ca bệnh. Có 3.47% số ca bệnh nhiễm khuẩn huyết được điều trị nội trú kéo dài trên 1 tháng. Thời gian điều trị NKH trung bình trong nghiên cứu này là 9.59 6.09 ngày. Kết quả này có nét tương đồng với một nghiên cứu tại Canada cho thấy thời gian điều trị NKH nội trú trung bình là 8 ngày (IQR 4–16) (Laupland et al., 2013).
Nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ NKH điều trị khỏi chiếm 72.9%, chuyển tuyến trên (15.97%) và tử vong (11.11%). Tỷ lệ tử vong lên đến 11% phản ánh những thách thức rất lớn còn tồn tại trong điều trị NKH ở trẻ em
dù cho đã có nhiều sự cải thiện trong công tác chăm sóc sức khỏe trẻ em. Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả khá tương đồng với nghiên cứu của Laupland KB. và cộng sự tại Canada cho thấy tỷ lệ tử vong của NKH điều trị nội trú là 13% (Laupland et al., 2013). Một nghiên cứu khác tiến hành tại Mozambique – một quốc gia châu Phi còn kém phát triển, cho thấy tỷ lệ tử vong do NKH ở trẻ em điều trị nội trú rất cao, lên đến 21% (Sigaúque et al., 2009). Ngoài ra, trong nghiên cứu của chúng tôi, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong của NKH giữa hai nhóm vi khuẩn Gram âm và Gram dương.
V. KẾT LUẬN
Tình hình nhạy cảm với kháng sinh của một số vi khuẩn thường gặp trên kháng đồ:
• S. aureus: là tác nhân hay gặp nhất gây NKH, luôn được quan tâm đặc biệt ở trẻ em.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, S.
aureus còn nhạy cảm với các kháng sinh amikacin, gentamycin, vancomycin và meropenem, giảm nhạy cảm với các cephalosporin thế hệ 2 hoặc 3, và đã kháng với chloramphenicol và oxacilin.
• P. aeruginosa: là tác nhân hay gặp đứng thứ hai gây NKH ở trẻ em và còn nhạy cảm với các kháng sinh amikacin, gentamycin, chloramphenicol và ciprofloxacin, giảm nhạy cảm với các cephalosporins và kháng với oxacilin.
• S. epidermidis: là tác nhân thường gặp thứ ba gây NKH ở trẻ em, còn nhạy với các kháng sinh thông thường: amoxicillin, amikacin, gentamycin, vancomycin, meropenem và cả các cephalosporin thế hệ 2 và 3, giảm nhạy với chloramphenicol, ciprofloxacin và oxacilin.
• Klebshiella spp.: kháng với các kháng sinh thông thường amoxicillin, amikacin, gentamycin, oxacilin và cả các cephalosporins thế hệ 2 và 3, còn nhạy cảm với các kháng sinh vancomycin, meropenem và chloramphenicol.
Kết quả điều trị:
• Tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm vi khuẩn gram dương (77.32%) cao hơn với nhóm vi khuẩn gram âm (63.83%).
• Thời gian điều trị nội trú trung bình của NKH ở trẻ em là 9.59 6.09 ngày.
• Tỷ lệ tử vong do NKH là 11.11%.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nga, B. H. V. (2016). Nghiên cứu đặc điểm các tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương năm 2015. Tạp chí Y học Việt Nam, 446, 289- 296.
2. Burnie, J. P., & Loudon, K. W. (1997).
Ciprofloxacin-resistant Staphylococcus epidermidis and hands. Lancet, 349(9052), 649. doi: 10.1016/s0140-6736(05)61593-0 3. Dat, V. Q., Vu, H. N., Nguyen The, H.,
Nguyen, H. T., Hoang, L. B., Vu Tien Viet, D., . . . Wertheim, H. F. L. (2017). Bacterial bloodstream infections in a tertiary infectious diseases hospital in Northern Vietnam:
aetiology, drug resistance, and treatment outcome. BMC Infect Dis, 17(1), 493. doi:
10.1186/s12879-017-2582-7
4. El Solh, A. A., & Alhajhusain, A. (2009).
Update on the treatment of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Antimicrob Chemother, 64(2), 229-238. doi:
10.1093/jac/dkp201
5. Laupland, K. B., Kibsey, P. C., Gregson, D.
B., & Galbraith, J. C. (2013). Population- based laboratory assessment of the burden of community-onset bloodstream infection in Victoria, Canada. Epidemiol Infect, 141(1), 174-180. doi: 10.1017/s0950268812000428 6. Lin, W. P., Wang, J. T., Chang, S. C.,
Chang, F. Y., Fung, C. P., Chuang, Y. C., . . . Lauderdale, T. L. (2016). The Antimicrobial Susceptibility of Klebsiella pneumoniae from Community Settings in Taiwan, a Trend Analysis. Sci Rep, 6, 36280.
doi: 10.1038/srep36280
7. Martin, N. G., Sadarangani, M., Pollard, A. J., & Goldacre, M. J. (2014). Hospital admission rates for meningitis and septicaemia caused by Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, and Streptococcus pneumoniae in children in England over five decades: a population- based observational study. Lancet Infect Dis, 14(5), 397-405. doi: 10.1016/S1473- 3099(14)70027-1
8. Pai, S., Enoch, D. A., & Aliyu, S. H. (2015).
Bacteremia in children: epidemiology, clinical diagnosis and antibiotic treatment. Expert Rev Anti Infect Ther, 13(9), 1073-1088. doi:
10.1586/14787210.2015.1063418
