báo cáo đánh giá đối với vắc xin twinrix

(1)

BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ ĐỐI VỚI VẮC XIN TWINRIX

Tên generic: Vắcxin Hepatitis A virus antigen (HM175 strain) 720 Elisa units;

r-DNA Hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) 20 mcg

Số đăng ký lưu hành tại Việt Nam: QLVX-1078-18 cấp ngày 13/4/2018 (Đợt 35)

Báo cáo đánh giá đã được Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế thông qua và không bao gồm tất cả các thông tin liên quan đến bảo mật thương mại của thuốc.

(2)

MỤC LỤC

1. Thông tin chung về quy trình tiếp nhận và xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin

3 1.1 Thông tin về nộp hồ sơ đăng ký vắc xin 3 1.2 Quy trình thẩm định hồ sơ đăng ký vắc xin

2. Thông tin sản phẩm 2.1 Thông tin chung

2.2 Thông tin liên quan chất lượng vắc xin

2.3 Thông tin liên quan dữ liệu an toàn, hiệu quả của vắc xin

2.4 Kết luận

(3)

1. THÔNG TIN CHUNG VỀ QUY TRÌNH TIẾP NHẬN VÀ XỬ LÝ HỒ SƠ ĐĂNG KÝ VẮC XIN

1.1 Thông tin chung về nộp hồ sơ đăng ký vắc xin:

- Hồ sơ vắc xin Twinrix được nộp tại Cục Quản lý Dược ngày 23/10/2014, mã hồ sơ NN-23335 do công ty GlaxoSmithKline Pte Ltd (23, Rochester Park, Singapore 139234) đăng ký và công ty GlaxoSmithKline Biologicals S.A (Parc de la Noire Epine, Rue Fleming 20, B-1300 Wavre, Belgium) sản xuất.

- Tại thời điểm nộp hồ sơ đăng ký Twinrix là vắc xin ngừa viêm gan A và viêm gan B được chỉ định cho đối tượng người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 1 tuổi trở lên chưa có miễn dịch, những người có nguy cơ nhiễm cả viêm gan A và viêm gan B.

- Căn cứ pháp lý để chuẩn bị hồ sơ: Thông tư số 44/2014/TT-BYT ngày 25/11/2014 của Bộ trưởng Bộ Y tế qui định việc đăng ký thuốc;

- Công ty đăng ký đã nộp đầy đủ hồ sơ đăng ký theo qui định của hồ sơ ACTD, gồm các phần: hồ sơ hành chính, hồ sơ chất lượng, hồ sơ dược lý, lâm sàng.

- Tình trạng cấp phép của vắc xin Twinrix tại thời điểm nộp hồ sơ: vắc xin đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam và châu Âu.

- Vắc xin có thuộc đối tượng ưu tiên thẩm định theo qui định tại Điều 31 – Thông tư 44/2014/TT-BYT qui định việc đăng ký thuốc nêu trên hay không?.

Không ưu tiên.

1.2 Quá trình xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin Twinrix (mã hồ sơ NN-23335):

- Ngày tiếp nhận hồ sơ đăng ký Twinrix tại Bộ phận một cửa - Cục Quản lý Dược: 23/10/2014

- Phòng Đăng ký thuốc tiếp nhận hồ sơ từ Văn phòng Cục: 23/10/2014 - Ngày bắt đầu đưa ra thẩm định hồ sơ: 15/11/2014

- Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin lần 1:

+ Phần hồ sơ hành chính: Lê Thị Tuyết Lan, Nguyễn Thị Linh Chi, Nguyễn Hồng Nhung (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 27/12/2014).

(4)

+ Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị Lý, Lưu Anh Thư, Lê Thị Hoàng Yến (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 16/03/2016).

+ Phần hồ sơ dược lý, lâm sàng: Nguyễn Trọng Thông, Trần Thanh Tùng, Phạm Ngọc Hùng (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 28/10/2015).

- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần đầu:

CV số 4801/QLD-ĐK ngày 31/3/2016 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính và chất lượng.

- Ngày công ty nộp hồ sơ bổ sung lần 1 theo yêu cầu tại công văn số 4801/QLD-ĐK ngày 31/3/2016 của Cục Quản lý Dược: số công văn đến 1771/

BSNN ngày 27/9/2016.

+ Phần hồ sơ hành chính: Lê Thị Tuyết Lan (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 08/11/2016).

+ Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị Lý (ngày kết thúc thẩm định lần 2:

03/11/2016).

- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần hai: số công văn 23502/QLD-ĐK ngày 02/12/2016 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính

- Ngày công ty nộp hồ sơ bổ sung lần 2 theo yêu cầu tại công văn số 23502/QLD-ĐK ngày 02/12/2016 của Cục Quản lý Dược: số công văn đến 329/VXSP ngày 15/12/2016.

+ Phần hồ sơ hành chính: Lê Thị Tuyết Lan (ngày kết thúc thẩm định lần 3: 03/01/2017).

- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần 3: số công văn 1968/QLD-ĐK ngày 22/2/2017 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính.

- Ngày công ty nộp hồ sơ bổ sung lần 3 theo yêu cầu tại công văn số 1968/QLD-ĐK ngày 22/2/2017 của Cục Quản lý Dược: số công văn đến 158/VXSP ngày 13/6/2017

(5)

+ Phần hồ sơ hành chính: Nguyễn Thị Linh Chi (ngày kết thúc thẩm định lần 4: 03/07/2017).

- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần 4: số công văn 10543/QLD-ĐK ngày 24/7/2017 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính.

(Cục QLD sẽ bổ sung thông tin)

- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần 5: số công văn 14539/QLD-ĐK ngày 18/9/2017 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính

- Hồ sơ vắc xin Twinrix được trình Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm Đợt 35 (họp ngày 29/3/2018) và đã được Hội đồng nhất trí cấp số đăng ký lưu hành cho vắc xin Twinrix.

- Vắc xin được cấp số đăng ký lưu hành: QLVX-1078-18 hiệu lực 5 năm theo quyết định số 243/QĐ-QLD ngày 13/04/2018 của Cục Quản lý Dược.

2. THÔNG TIN SẢN PHẨM:

2.1 Thông tin chung:

2.1.1 Tổng quan bệnh viêm gan A và viêm gan B tại Việt Nam:

a. Viêm gan A (Hepatitis A):

(6)

Viêm gan A (Hepatitis A) là một bệnh truyền nhiễm cấp tính tại gan, gây ra bởi virus viêm gan A (hepatitis A virus). Bệnh thường lây qua đường tiêu hóa, từ phân người bệnh tới người lành, chẳng hạn qua thức ăn nhiễm bẩn.

Bệnh viêm gan A thường không có giai đoạn mãn tính và không gây tổn thương vĩnh viễn đối với gan. Hệ thống miễn dịch của bệnh nhân tạo các kháng thể chống lại virus viêm gan A, kháng thể này thực hiện miễn dịch đối với các lần nhiễm trong tương lai.

a. Viêm gan B (Hepatitis B):

Nguyên nhân gây viêm gan B là vi-rút viêm gan B (Hepatitis B), thuộc họ Hepadnaviridae. Phần lớn các trường hợp nhiễm viêm gan B cấp tính ở trẻ em đều không có triệu chứng, như đã được chứng minh qua tỉ lệ cao của các type huyết thanh điển hình trên người không có tiền sử viêm gan cấp. Bằng chứng sinh hóa đầu tiên của nhiễm vi-rút viêm gan B là sự tăng cao men alanin aminotransferase, ngay trước khi xuất hiện các triệu chứng bơ phờ, chán ăn, và khó chịu, xảy ra 6-7 tuần sau khi phơi nhiễm vi-rút. Ở một số ít trẻ em, trước khi phát bệnh có thể có một tiền triệu chứng như đau khớp và các tổn thương ngoài da, bao gồm nổi mẩn ngứa, mề đay hoặc ban sẩn. Vàng da xuất hiện ở ~25% số người bị bệnh, thường bắt đầu ~8 tuần sau khi phơi nhiễm và kéo dài khoảng 4 tuần.

Phần lớn bệnh nhân đều hồi phục, nhưng trạng thái mang vi-rút mạn tính có thể lên đến 10% một số trường hợp mắc bệnh ở tuổi trưởng thành. Tỉ lệ nhiễm vi-rút mạn tính phần lớn tùy thuộc vào cách mắc và tuổi mắc bệnh, và lên đến 90%

trong các trường hợp chu sinh. Viêm gan mạn, xơ gan và ung thư tế bào gan đã được quan sát thấy với các trường hợp nhiễm vi-rút mạn tính.

Từ năm 1991, WHO đã kêu gọi tất cả các nước đưa thêm vắc-xin Hep B vào chương trình tiêm chủng quốc gia. Đến tháng 3/2000, đã có 116 nước đưa vắc- xin viêm gan B vào chương trình tiêm chủng quốc gia của họ, bao gồm hầu hết các nước ở Đông Á và Đông Nam Á, các đảo quốc Thái Bình Dương, Úc, Bắc và Nam Mỹ, Tây Âu, và Trung Đông.

Vắc-xin viêm gan B đã được cấp phép ở khoảng 75% tổng số các nước và có khả năng tạo ra một đáp ứng kháng thể bảo vệ ở khoảng 90% số đối tượng khỏe mạnh còn trẻ sau khi tiêm đủ 3 liều. Các nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng, trên các quần thể có nguy cơ cao cho thấy tiêm phòng làm giảm được 80% đến 95%

nguy cơ nhiễm bệnh. Nhiễm vi-rút bùng phát trong những nghiên cứu này thường chỉ khu trú ở những bệnh nhân không có đáp ứng kháng thể chống lại kháng nguyên bề mặt viêm gan B (anti-HBsAg = 10 mIU/mL), hoặc phát bệnh trong vòng 4 tháng sau khi tiêm liều thứ nhất, và có thể do nhiễm bệnh trước khi

(7)

tiêm chủng. Trên bệnh nhân hoàn tất loạt tiêm 3 liều, hiệu quả lâm sàng được cho là xấp xỉ 100%.

Khuynh hướng thay đổi liên quan yếu tố sinh lý như tuổi tác ảnh hưởng đến tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh, điều này có lẽ liên quan đến giảm đáp ứng miễn dịch ở những người cao tuổi.

2.1.2 Thông tin chung về vắc xin Twinrix:

Vắc xin Twinrix là vắc xin phối hợp được chỉ định sử dụng cho người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 1 tuổi trở lên chưa có miễn dịch, những người có nguy cơ nhiễm cả viêm gan A và viêm gan B. Lịch tiêm chủng cơ bản đối với người lớn và thanh thiếu niên từ 16 tuổi trở lên bao gồm 3 liều, liều thứ 2 sau liều đầu tiên 1 tháng và liều thứ 3 sau liều đầu tiên 6 tháng. Lịch tiêm đối với trẻ em từ 1 đến 15 tuổi bao gồm 2 liều, liều thứ 2 sau liều đầu tiên từ 6-12 tháng.

2.2 Thông tin chất lượng:

2.2.1 Thành phần:

Mỗi liều (1,0 ml) có chứa:

Virus Viêm gan A (bất hoạt)^1,2 720 đơn vị ELISA Kháng nguyên bề mặt virus Viêm gan B^3,4 20 microgram

1 Được sản xuất trên tế bào lưỡng bội của người (MRC-5)

2Được hấp phụ trên nhôm hydroxide, hydrat hóa 0,05 milligram Al³⁺

3Được sản xuất trên tế bào nấm men

(Saccharomyces cerevisiae) bằng công nghệ tái tổ hợp DNA

4Được hấp phụ trên nhôm phosphat 0,4 milligram Al³⁺

2.2.2 Nhà sản xuất: nêu tất cả các nhà sản xuất tham gia vào quá trình sản xuất vắc xin (tên, địa chỉ, vai trò)

Cơ sở sản xuất dạng bào chế:

GlaxoSmithKline Biologicals S.A

Parc de la Noire Epine, Rue Fleming 20, B-1300 Wavre, Bỉ Cơ sở đóng ống và đóng gói (sơ cấp và thứ cấp):

GlaxoSmithKline Biologicals NL der SmithKline Beecham Pharma GmbH &

Co. KG.

(8)

40, Zirkusstrasse, D-01069 Dresden, Đức Cơ sở xuất xưởng:

GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, Bỉ

- Các thông tin chính liên quan nhà máy, qui trình sản xuất của vaccine 2.2.3 Phản hồi của Cục Quản lý Dược về kết quả thẩm định phần hồ sơ chất lượng:

HAV

Vắc xin viêm gan A được sản xuất bằng phương pháp nuôi cấy tế bào và công nghệ tinh chế cổ điển. Virus viêm gan A (HAV), chủng HM175 được điều chỉnh để tái tạo trên các tế bào lưỡng bội ở người, chủng MRC-5. Chất nền này được chấp thuận trên toàn thế giới để sản xuất văc xin. Một Ngân hàng tế bào (MCB) đã được chuẩn bị từ tế bào gốc ban đầu lấy tại NIBSC-UK. Việc sản xuất vắc- xin HAV dựa trên hệ thống chủng làm việc (WCB). Tuy nhiên, do tỷ lệ sao chép thấp của virus và do sự lây nhiễm thấp của virus (khoảng 1 tế bào nuôi cấy liều 50 (CCID50) HAV / 30 MRC5 tế bào) không thể sản xuất đủ lượng HAV trực tiếp từ WCB. Do đó, vắc-xin được cấy truyền thêm 1 bước từ chủng làm việc.

Sau bốn tuần ủ, virus vaccin được thu hoạch và đông lạnh. Sinh khối được làm sạch, tinh chế bằng các phương pháp lọc siêu lọc và lọc gel và khử hoạt tính theo các nguyên tắc được áp dụng cho vắc xin bại liệt bất hoạt. Sự vắng mặt của virus lây nhiễm được thể hiện trên từng lô sản xuất.

Việc chuẩn bị bulk dùng trong sản xuất được mô tả trong hình sau (hình 1,2,3):

(9)

(10)

(11)

(12)

HbsAg

Quy trình sản xuất HbsAg tinh chế bằng cách lên men chủng nấm tái tổ hợp Y191, sau đó chiết tách và tinh chế kháng nguyên. Có 2 cơ sở sản xuất bulk:

B31 với cỡ lô 1200L (Thể tích lên men 1500L) và B59 cỡ lô 1600L (Thể tích lên men 2200L). Quy trình sản xuất bulk được mô tả trong hình sau

(13)

Cục Quản lý Dược yêu cầu công ty bổ sung các phần hồ sơ sau:

- Bổ sung phiếu kiểm nghiệm của Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và sinh phẩm y tế theo qui định.

- Bổ sung thông tin mô tả qui trình đảm bảo dây chuyền lạnh.

- Bổ sung danh mục trang thiết bị sản xuất, kiểm định.

2.2.4. Giải trình của công ty: công ty đã bổ sung đầy đủ các phần hồ sơ chất lượng theo yêu cầu.

2.3 Thông tin của Cục Quản lý Dược về kết quả thẩm định đối với phần hồ sơ an toàn, hiệu quả: Cục Quản lý Dược không có ý kiến yêu cầu công ty bổ sung đối với phần hồ sơ an toàn, hiệu quả của vắc xin Twinrix. Vắc xin đăng ký lại, không yêu cầu nộp hồ sơ phần lâm sàng.

Kết luận của Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm: đồng ý cấp số đăng ký lưu hành 5 năm đối với vắc xin Twinrix.

(14)