BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.3 Asam Urat dan Gangguan Fungsi Kognitif
Asam urat memiliki efek kontradiktif terhadap gangguan fungsi kognitif dan beberapa bukti menunjukkan bahwa asam urat dapat memberikan proteksi pada penyakit-penyakit neurologis. Gangguan fungsi kognitif merupakan disfungsi
neurodegeneratif sistem saraf pusat yang memiliki hubungan dengan stres oksidatif serta patologi vaskular (Al-khateeb et al., 2015).
Stres oksidatif didefinisikan sebagai gangguan keseimbangan antara pembentukan prooksidan dan antioksidan yang mengakibatkan kerusakan jaringan. Jaringan otak memiliki kerentanan yang tinggi terhadap stres oksidatif dikarenakan jaringan tersebut memiliki tingkat konsumsi oksigen yang tinggi, kandungan antioksidan yang rendah, dan memiliki kandungan asam lemak tak jenuh ganda pada membran sel (Al-khateeb et al., 2015). Proses pembentukan oksidan secara alamiah terjadi selama transpor elektron mitokondria dan pada fase awal terjadi hipoksia dan iskemia, sehingga dapat mengakibatkan pembentukan oksidan yang selanjutnya dapat merusak jaringan (Warner et al., 2004).
Reaksi akhir dalam pembentukan asam urat adalah konversi hypoxanthine menjadi xanthine dan xanthine mendati asam urat yang dikatalisasi oleh enzim xanthine oxidoreductase (XOR). Enzim ini ada dalam dua bentuk, yaitu xanthine dehydrogenase (XDH) dan xanthine oxidase (XO). Pada kondisi fisiologis, enzim ini biasanya ditemukan dalam bentuk dehydrogenase, yang kadar tertingginya ada pada hati dan usus. XDH memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap nicotinamide adenin dinucleotide (NAD+) dibandingkan dengan oksigen sebagai aseptor elektron ketika mengkatalisasi hypoxanthine dan xanthine menjadi asam urat. Pada kondisi iskemik, ATP akan didegradasi menjadi adenin dan xanthine, pada saat bersamaan terjadi peningkatan konversi XDH menjadi XO. Hal ini mengakibatkan XO menggunakan molekul oksigen daripada NAD+ selama terjadi reperfusi, sehingga menyebabkan
pembentukan radikal bebas anion superoksida (O2-) (gambar 2.3). Anion superoksida dapat membentuk hidrogen peroksida melalui aktivitas dismutase superoksida dengan melibatkan ion logam. Pembentukan hidrogen peroksida ini akan terjadi oleh reaksi tipe feton (Glantzounis et al., 2005).
Gambar 2.3 Peran xanthine oxidoreductase (XOR) pada iskemia-reperfusi dan efek proteksi asam urat terhadap radikal bebas (CO3.- dan NO2.) yang merupakan reaksi
dari peroksinitrit (ONOO-) dengan karbon dioksida (CO 2) (Glantzounis et al., 2005)
Gangguan fungsi kognitif yang paling sering terjadi pada lansia disebabkan oleh penyakit alzheimer. Kolesterol memainkan peranan penting dimana dapat memicu peningkatan produksi amiloid-beta, yang merupakan komponen utama plak amiloid pada pasien PA. Peranan kolesterol yang meningkat terhadap PA belumlah sepenuhnya dipahami. Penelitian Framingham menunjukkan bahwa tingkat rata-rata awal dan jangka-panjang serum kolesterol total tidak memiliki hubungan dengan risiko insiden PA (Al-khateeb et al., 2015).
Pemahaman saat ini tentang patogenesis PA masih terbatas, namun bukti dari beberapa penelitian yang sudah dilakukan menunjukkan bahwa perkembangan PA memiliki kaitan dengan stres oksidatif dan deposisi beta-amyloid. Asam urat dapat berperan sebagai antioksidan dan dapat mengurangi stres oksidatif. Asam urat merupakan semacam zat anti peroksinitrit (ONOO-) yang kuat (Hong et al., 2015).
Beberapa hipotesis menjelaskan perkembangan dan kemunculan penyakit Alzheimer, yang mencakup hipotesis kaskade amiloid dan hipotesis kaskade mitokondria. Hipotesis kaskade amiloid berasumsi bahwa penyakit Alzheimer merupakan amiloidosis primer yang berasal dari proses amyloid precursor protein (APP) yang berubah yang memicu produksi beta-amiloid. Hipotesis kaskade mitokondria menyatakan bahwa hampir dari seluruh PA merupakan suatu amiloidosis sekunder yang diakibatkan karena disfungsi mitokondria. Disfungsi mitokondria otak dapat menyebabkan ketidakseimbangan metabolisme aerobik dan anaerobik dan dapat memicu berbagai respons selular, termasuk fosforilasi protein tau. Amiloidosis memfasilitasi perubahan ini sehingga terjadi neurodegenerasi. Selain itu, beberapa
variasi apolipoprotein E (APOE) dapat mempengaruhi transport kolesterol dan mempengaruhi amiloidosis. Fragmen APOE juga berakumulasi di dalam mitokondria dan mempengaruhi fungsinya (Hong et al., 2015).
Asam urat dapat menghambat superoksida dengan mencegah terjadinya degradasi enzim extracellular superoxide dismutase (SOD) yaitu enzim yang berperan penting dalam mempertahankan fungsi endotel. Enzim SOD merupakan enzim ekstraseluler yang mengalkalisasi reaksi anion superoxide (O2-) menjadi hydrogen peroxide (H2O2). Pembuangan anion superoxide (O2-) oleh SOD dapat mencegah reaksi dan inaktivasi anion superoxide (O2-) oleh NO sehingga menghambat pembentukan peroksinitrit. Hal ini membantu mempertahankan konsentrasi NO dan fungsi endotel dengan baik (Waring et al., 2000; Johnson et al., 2003).
Asam urat juga dapat mencegah terjadinya kerusakan oksidatif melalui kemampuannya untuk mengikat besi dan menghambat oksidasi askorbat dengan demikian akan menurunkan produksi radikal-radikal bebas. Dengan demikian, konsentrasi asam urat yang menurun akan menurunkan kemampuan tubuh untuk mencegah peroksinitrit dan radikal-radikal bebas lainnya (Al-khateeb et al., 2015).
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa asam urat dapat menjaga fungsi mitokondria. Efek neuroprotektif yang serupa terlihat pada beberapa penelitian yang mengkaji tentang penyakit Parkinson dan model hewan yang mengidap multipel sklerosis. Asam urat ditemukan berkaitan dengan perbaikan DNA yang rusak karena radikal bebas pada penyakit Parkinson, sehingga kemungkinan asam urat dapat
memberikan efek neuroprotektif yang sama pada penyakit Alzheimer atau demensia lain yang berkaitan (Hong et al., 2015).
Gambar 2.4 Mekanisme selular neuroprotektif oleh urat. (Cipriani et al., 2010)
Kerusakan oksidatif merupakan kontributor utama proses neurodegeneratif pada lansia. Pada lansia terjadi penurunan tingkat aktivitas enzim antioksidan dan peningkatan biomarker stres oksidatif. Peningkatan stres oksidatif, disfungsi mitokondria, kerusakan DNA, peroksidasi lipid dan agregasi protein yang umum terjadi pada jaringan otak lansia. Urat dapat mempengaruhi dan menonaktifkan ROS
(reactive oxygen species) dan RNS (reactive nitrogen species) dalam sel karena memiliki ion logam sifat kompleks. Reactive oxygen species dan reactive nitrogen species menginduksi perusakan asam nukleat, protein (misalnya, yang dibutuhkan untuk metabolisme energi mitokondria) dan lipid (misalnya membran plasma), yang berpotensi menghasilkan ekspresi gen, metabolisme energi disfungsional dan integritas membran yang merupakan ciri khas neurodegeneratif. Melalui mekanisme langsung dan tidak langsung, urat dapat mengurangi kerusakan oksidatif dan nitrosatif neuron akibat stres metabolik neuron yang terjadi pada lansia (Gambar 2.4) (Heberman et al., 2007; Guerreiro et al., 2009; Cipriani et al., 2010).
Peran asam urat terhadap laju kemunculan PA belum jelas. Beberapa penelitian yang meneliti AUS telah mengidentifikasi bahwa pada penderita PA dan mild cognitive impairment (MCI) memiliki kadar konsentrasi AUS yang relatif rendah dibandingkan dengan individu yang sehat di kelompok kontrol, namun ada juga penelitian yang tidak menemukan perbedaan tersebut (Al-khateeb et al., 2015). Beberapa penelitian yang berhubungan dengan asam urat dan gangguan fungsi kognitif ditampilkan dengan Tabel 2.2 pada lampiran 6.
Penelitian oleh Al-khateeb et al., bahwa kadar AUS lebih rendah pada PA dibandingkan dengan subyek kontrol mendukung hipotesis yang menyatakan stres oksidatif memiliki peranan penting dalam patogenesis PA dan hal ini sesuai dengan penelitian-penelitian sebelumnya. Terdapat banyak bukti yang menunjukkan bahwa kadar asam urat yang rendah memiliki hubungan dengan perkembangan dan laju berbagai macam penyakit seperti multipel sklerosis, parkinson dan PA. Individu yang
memiliki kadar UA serum yang rendah akan tidak mampu untuk menangkal radikal bebas, dimana dapat menyebabkan terjadinya inflamasi dan kerusakan jaringan. Di sisi lain, inflamasi yang terjadi membutuhkan asam urat untuk menangkal radikal-radikal bebas yang berlebihan, sehingga akan menurunkan kadar asam urat (Al-khateeb et al., 2015).
Diantara penanda dari penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia, asam urat adalah penanda yang kontroversial karena asam urat memiliki sifat antioksidan, namun peningkatan asam urat juga memiliki kaitan dengan beberapa penyakit yang dapat memicu munculnya gangguan kognitif. Penanda-penanda tersebut memainkan peranan kunci dalam diagnosis dini dan penanganan demensia. Pengukuran asam urat serum mudah dilakukan, akurat, dan tidak bersifat invasif, dengan demikian hal ini dapat merepresentasikan penanda biologis GFK pada lansia (Al-khateeb et al., 2015).