Beberapa Hormon Mendorong Lipolisis

Hormon-hormon lain mempercepat pengeluaran asam lemak

bebas dari jaringan adiposa dan meningkatkan kadar asam lemak bcbas di dalam plasma dengan meningkatkan laju lipolisis simpanan triasilgliserol (Gambar 25-8).

Hormon-hormon ini mencakup epinefrin, norepinefrin, glukagon,

hormon adrenokortikotropik (ACTH), a- dan (3-MSH

(M E L A N O CY T E S T I M U L ATI N G H O R M O N E'), T H Y R O I D

S T I M U L ATI N G H O R M O N E

(TSH), hormon pertumbuhan (GH), dan vasopresin. Banyak

hormon ini yang mengaktifkan lipase peka-hormon. Agar

efeknyaoptimal, sebagian besar proses lipolitik ini memerlukan keberadaan glukokordkoid dan hormon tiroid.

Hormon-hormon ini bersifat fasilitatorik atau permisif dalam

kaitannya dengan faktor endokrin lipolitik lainnya.

Hormon-hormon yang bekerja cepat dalam mendorong lipolisis, yi. katekolamin, melakukannya dengan merangsang aktivitas adenilil sildase, yaitu enzim yang mengubah AFP menjadi cAMP. Mckanismenya analog dengan mekanisme perangsangan glikogenolisis oleh hormon (Bab 19). cAMP, dengan merangsang protein kinase dependen-cAMP, mengaktifkan lipase peka-hormon. Oleh karena itu, proses yang merusak atau mempertahankan cAMP akan memengaruhi lipolisis. cAMP diuraikan menjadi 5’-AMP oleh enzim siklik 3’,5’-nukleotida fosfodiesterase. Enzim ini dihambat oleh golongan metilxantin, misalnya kafein dan teofilin. Insulin melawan efek

hormon-hormon lipolitik. Lipolisis tampaknya lebih peka terhadap perubahan kadar insulin daripada pemakaian dan esterifikasi glukosa. Efek antilipolitik insulin, asam nikotinat, dan prostaglandin E, ditimbulkan oleh inhibisi sintesis cAMP di tempat adenilil sildase yang bekerja melalui protein G.. Insulin juga merangsang fosfodiesterase dan lipase fosfatase yang menginaktifkan lipase peka-hormon. Efek hormon pertumbuhan dalam mendorong lipolisis bergantung pada sintesis protein-protein yang berperan dalam pembentukan cAMP. Glukokortikoid meningkatkan lipolisis melalui sintesis protein lipase baru melalui jalur dependen-cAMP, yang dapat dihambat oleh insulin, dan juga dengan meningkatkan transkripsi gen-gen yang terlibat dalam kaskade sinyal cAMP. Temuan ini membantu menjelaskan peran kelenjar hipofisis dan korteks adrenal dalam meningkatkan mobilisasi lemak. Jaringan adiposa menyekresikan hormon leptin yang

SINTESIS, TRANSPOR, & 1 26 EKSKRESI KOLESTEROL

KATHLEEN M. BOTHAM, PHD, DSC & PETER A. MAYES, PHD, DSC

236/ BAGIAN II: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID

kaskade ^cak^Tnfjaringan adiPosa-ITSH, thyroid stimulating hormone; FFA, asam lemak bebas.). Perhatikan rangkaian

peranesane-keria^ioaseka." P*"^313" di setiap tahapnya. Stimulus lipolitik 'padam' akibat hilangnya hormon-hormon dan neneeknnn rAMP aL- k;”SI *'Pase dan adenilil siklase oleh FFA berkadar tinggi; inhibisi adenilil siklase oleh adenosin, vivo karena k-irhr m^in '^ ^os^°d'esterase. ACTH, TSH, dan glukagon mungkin tidak mengaktifkan adenilil siklase in 1. ;. ^ mas'ng hormon yang dibutuhkan in vitro jauh lebih tinggi daripada yang ditemukan dalam darah. Efek regulator,k posit,f (®) dan negatif (0) diwakili oleh garis putus-putus dan aliran substrat oleh garis utuh. mengatur homeostasis energi. Meskipun pada awalnya

diduga melindungi tubuh dari obesitas, bukti-bukti yang ada sekarang mengisyaratkan bahwa peran utama leptin adalah bekerja sebaga, suatu sinyal kecukupan energi ketimbang sinyal kelebihan energi.

Sistem saraf simpatis melalui pembebasan norepinefrin di jaringan adiposa, berperan sentral dalam mobilisasi asam lemak bebas. Oleh karena itu, menin|katnya lipolisis oleh berbaga. faktor yang dijelaskan di atas dapat dikurangi atau

dlhilangkan dengan denervasi jaringan adiposa atau dengan blokade ganglion.

Terdapat Banyak Mekanisme yang Mengontrol Secara Halus Metabolisme Jarongan Adiposa

Jaringan adiposa manusia mungkin bukan merupakan tempat penting lipogenesis. Tidak banyak glukosa atau piruvat yang

diubah menjadi asam lemak rantai-panjang, ATP * liase, suatu enzim kunci dalam lipogenesis, t a m p ) tidak ditemukan, dan enzim lipogenik lain- mis. g u6-fosfat dehidrogenase dan enzim malat tidak menga perubahan adaptif. Memang, muncul anggapan bahwa pa a manusia terdapat suatu “sindrom kelebihan karbo * akibatketerbatasan tubuh mengalihkan kelebihan karbo u melalui lipogenesis. Pada unggas, lipogenesis (dirangsa g oleh estrogen) terbatas di hati, yang utama penting se ag? tempat penyediaan lemak untuk membentuk telur. Jaringan adiposa manusia tidak responsif terhadap sebagian hormon lipolitik selain katekolamin. .

Berdasarkan gangguan berat metabolisme yang terja pada

diabetes melitus (sebagian besar akibat pening '>'tan pembebasan asam lemak bebas dari simpanan) dan kenyataan bahwa insulin umumnya dapat mengoreksi penyakit ini, dapat disimpulkan bahwa insulin berperan penting a am mengatur metabolisme jaringan adiposa.

BAB 25: PENGANGKUTAN & PENYIMPANAN LIPID / 237

BAGIAN LUAR MEMBRAN DALAM MITOKONDRIA BAGIAN DALAM Ekivalen pereduk si

Gambar 25-9. Termogenesis di jaringan adiposa coklat. Aktivitas rantai respiratorik menghasilkan panas selain menyebabkan translokasi proton (Bab 13). Proton-proton ini menghamburkan lebih banyak panas sewaktu kembali ke kompartemen dalam mitokondria melalui termogenin dan bukan melalui F, ATP sintase, yaitu ruteyang menghasilkan ATP. Lewatnya H- melalui termogenin dihambat oleh nukleotida purin ketika jaringan adiposa cokelat tidak terstimulasi. Di bawah pengaruh norepinefrin, inhibisi dihilangkan oleh produksi asam lemak bebas (FFA) dan asil-KoA. Perhatikan peran ganda asil-KoA dalam mempermudah kerja termogenin dan memasok ekuivalen pereduksi untuk rantai respiratorik. © dan © menandakan efek regulatorik positif dan negatif.

JARINGANADIPOSACOKELAT

MENDORONG TERMOGENESIS

Jaringan adiposa cokelat terlibat dalam metabolisme terutama pada saat pembentukan panas diperlukan. Oleh karena itu, jaringan ini sangat aktif pada beberapa spesies saat spesies tersebut bangkit dari hibernasi, pada hewan

yang terpajan cuaca dingin (termogenesis tanpa menggigil), dan dalam pembentukan panas pada hewan baru lahir. Meskipun tidak menonjol pada manusia, jaringan adiposa cokelat terdapat pada orang normal dan mungkin berperan dalam termogenesis yang dipicu oleh makanan’. Layak dicatat bahwa jaringan adiposa cokelat berkurang atau tidak ditemukan pada orang obesitas. Jaringan ini ditandai oleh aliran darah yang baik dan tingginya kandungan mitokondria dan sitokrom, tetapi aktivitas ATP sintasenya rendah. Metabolisme ditekankan pada oksidasi glukosa dan asam lemak. Norepinefrin yang dibebaskan dari ujung saraf simpatispentinguntuk meningkatkan lipolisisdi jaringan dan mendorong sintesis lipoprotein lipase untuk meningkatkan pemakaian lipoprotein kaya-triasilgliserol dari sirkulasi. Di jaringan ini, oksidasi dan fosforilasi di mitokondria tidak digabungkan, dan fosforilasi terjadi di tingkat substrat, mis. di tahap suksinat tiokinase dan pada glikolisis. Oleh karena itu,

oksidasi menghasilkan banyak panas, dan hanya sedikit energi bebas yang diserap dalam bentuk ATP.

Terdapat protein U N C O U P L I N G termogenik, termogenin yang bekerja sebagai jalur penghantar proton untuk melepasakan potensial elektrokimia pada membran mitokondria (Gambar

25-9).

RINGKASAN

• Karena lipid nonpolar tidak-larut di dalam air, agar dapat dipindahkan antar-jaringan di dalam plasma darah, lipid tersebut dikombinasikan dengan lipid amfipatik dan protein untuk membentuk lipoprotein yang dapat bercampur dengan air

• Terdapat empat kelompok utama lipoprotein yang dikenal: Kilomikron mengangkut lipid yang dihasilkan dari pencer -naan dan penyerapan. Lipoprotein berdensitas sangat ren -dah (VLDL) mengangkut triasilgliserol dari hati. Lipopro -tein berdensitas rendah (LDL) menyalurkan kolesterol ke jaringan, dan lipoprotein berdensitas tinggi (HDL) mem-bawa kolesterol ke jaringan dan mengembalikannya ke hati untuk diekskresikan dalam proses yang dikenal sebagai transpor kolesterol terbalik (R E V E R S E C H O L E S T E R O L T R A N S P O R T)

• Kilomikron dan VLDL dimetabolisme melalui hidrolisis triasilgliserolnya, dan sisa lipoprotein tetap berada di dalam sirkulasi. Sisa lipoprotein ini diserap oleh hati, tetapi sebagian sisa (IDL) yang berasal dari VLDL membentuk LDL yang diserap oleh hati dan jaringan lain melalui reseptor LDL.

• Apolipoprotein merupakan gugus protein da lipoprotein. Senyawa mi berftmgsi sebagai aktivator enzim (mis. apo C-II dan apo A-I) atau sebagai ligan untuk reseptor sel (mis. apo A-I, apo E, dan apo B-100)

• Triasilgliserol adalah lipid simpanan utama di jaringan adiposa. Sewaktu mobilisasi, asam lemak bebas dan

238/ BAGIAN II: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID

gliserol dilepaskan. Asam lemak bebas adalah sumber bahan bakar yang penting.

• Jaringan adiposa cokelat adalah tempat 'termogenesis tanpa menggigil.’ Jaringan ini dijumpai pada hewan yang menjalani hibernasi dan hewan baru lahir serta terdapat dalam jumlah kecil pada manusia. Termogenesis terjadi karena adanya suatu protein U N C O U P L I N G, termogenin di membran dalam mitokondria.

REFERENSI

Eaton S, et al: Multiple biochemical effects in the pathogenesis of fatty liver. Eur J Clin Invest 1997;27:719.

Goldberg IJ, Merkel M: Lipoprotein lipase: physiology, biochemistry and molecular biology. Front Biosci 2001;6:D388.

Holm C er al: Molecular mechanisms regulating hormone sensitive lipase and lipolysis. Annu Rev Nutr 2000;20:365.

Kershaw EE, Flier JS: Adipose tissue as .111 endocrine organ. J G.r.

Endocrinol Metab 2004:89:25*18.

Lardy H, Shrago E: Biochemical aspects ol obesity. Annu Rn Biochem 1990:59:689.

Redgrave TG: Chylomicron metabolism. Biochem Soc Irins 2004:32.79.

Rye K-A, et al: Overview of plasma lipid transport. Dalam:

PLL<^ LI P I D S (I N D TH E I R RO L E I N DI S E A S E. Barter I’J, Rye K-A (editors'. Harwood Acadcmic Publishers, 1999. Sell H, DcshaiesY, Richard D: The brown adipocyte: update on its metabolic role. IntJ Biochem Cell Biol 2004:36:2098. Shclness GS, Sellers JA: Vcry-Iow-density lipoprotein assembly and secretion. Curr Opin Lipidol 200 1:12:151.

Various authors: BI O C H E M I S T RY O J LI P I D S, LI P O P R O T E I N S A N DME M B R A N T S* 4th ed. Vancc DE, Vancc JE (editors). Elsevier, 2002.

PERAN BIOMEDIS

Kolesterol terdapat di jaringan dan plasma sebagai kolesterol bebas atau dalam bentuk simpanan, yang berikatan dengan asam lemak rantai-panjang sebagai ester kolesteril. Di dalam plasma, kedua bentuk tersebut diangkut dalam lipoprotein (Bab 25). Kolesterol adalah lipid amfipatik dan merupakan komponen struktural esensial pada membran dan lapisan luar lipoprotein plasma. Senyawa ini disintesis di banyak jaringan dari asetil-KoA dan merupakan prekursor semua steroid lain di tubuh, termasuk kortikosteroid, hormon seks, asam empedu, dan vitamin D. Sebagai produk tipikal mctabolismc hewan, kolesterol terdapat dalam makanan yang berasal dari hewan misalnya kuning telur, daging, hati, dan otak. Lipoprotein berdensitas rendah (LDL) plasma adalah kendaraan untuk membawa kolesterol dan ester kolesteril kc banyak jaringan. Kolesterol bcbas dikeluarkan dari jaringan olch lipoprotein berdensitas tinggi (HDL) plasma dan diangkut ke hati, tempat senyawa ini dieliminasi dari tubuh tanpa diubah atau setelah diubah menjadi asam empedu dalam proses yang dikenal sebagai transpor kolesterol terbalik (Bab 25). Kolesterol adalah unsur pokok batu empedu. Namun, peran utamanya dalam proses patologis adalah sebagai faktor pembentukan aterosklerosis artcri-arteri vital, yang menimbulkan penyakit pembuluh darah perifer, koroner, dan serebrovaskular.

KOLESTEROLBERASALSAMABANYAK DARI MAKANAN & DARI BIOSINTESIS

Sekitar separuh kolesterol tubuh berasal dari proses sintesis (sekitar 700 mg/hari) dan sisanya diperoleh dari makanan. Hati dan usus masing-masing menghasilkan sekitar 10% dari sintesis total pada manusia. Hampir semua jaringan yang

mengandung sel berinti mampu membentuk kolesterol, yang berlangsung di retikulum endoplasma dan sitosol.

Asetil-KoA Adalah Sumber Semua Atom Karbon dalam Kolesterol

Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi lima tahap:

(1) Sintesis mevalonat dari asetil-KoA (Gambar 26-1).

(2) Pembentukan unit isoprenoid dari mevalonat melalui pengeluaran CO, (Gambar 26-2). (3) Kondensasi enam unit isoprenoid untuk membentuk skualen. (4) Siklisasi skualen menghasilkan steroid induk, lanosterol. (5) Pembentukan kolesterol dari lanosterol (Gambar 26-3).

Tahap 1—Biosintesis mevalonat: HMG-KoA (3- hidroksi-3 -metilglutaril-KoA) dibentuk melalui reaksi-reaksi yang digunakan di mitokondria untuk membentuk badan keton (Gambar 22-7). Namun, karena sintesis kolesterol berlangsung di luar mitokondria, kedua jalur ini berbeda. Pada awalnya, dua molekul asetil-KoA bersatu untuk membentuk asetoasetil-KoA yang dikatalisis oleh tiolasesitosol. Asetoasetil- KoA mengalami kondensasi dengan molekul asetoasetil- KoA lain yang dikatalisis oleh HMG-KoA sintase untuk membentuk HMG-KoA yang direduksi menjadi mevalonat oleh NADPH dan dikatalisis oleh HMG-KoA reduktase. Ini adalah tahap regulatorik utama di jalur sintesis kolesterol dan merupakan tempat kerja golongan obat penurun kadar kolesterol paling efektif, yaitu inhibitor HMG-KoA reduktase

(golongan statin) (Gambar 26-1).

Tahap 2—Pembentukan Unit Isoprenoid: MEVALONAT

mengalami fosforilasi secara sekuensial oleh Al P dengan tiga kinase, dan setelah dekarboksilasi (Gambar 26-2) terbentuk unit isoprenoid aktif, isopentenil difosfat.

Tahap 3—Enam Unit Isoprenoid Membentuk Skualen: Isopentenil difosfat mengalami isomerisasi melalui pergeseran ikatan rangkap untuk membentuk dimetilalil difosfat, yang kemudian bergabung dengan molekul lain isopentenil difosfat untuk membentuk zat antara sepuluh- karbon geranil difosfat (Gambar 26-2). Kondensasi lebih lanjut dengan isopentenil difosfat membentuk farnesil difosfat. Dua molekul fainesil difosfat bergabung di ujung

240/ BAGIAN II: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID O • o» CH₃ —C^S —KoA 2 Asetil-KoA TIOLASE SH ch3 O °C — CH, —°C 'V* S — KoA II Q Asetoasetil-KoA o H.O HMG-KoA SINTASE CH3 —C'^-'S— KoA Aselil-KoA KoA-SH O Jl KoA - SH OH 3-Hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG-KoA) Asam empedu, kolesterol + e 1 HMG-KoA REDUKTASE~1 G I© Mevalonat • ? 3 . ’OOC — CH.—°C — CH-CH, - OH II OH Mevalonat

G a m b a r 2 6 - 1 . Biosintesis mevalonat. HMG-KoA reduktase dihambat oleh atorvastatin, pravastatin, dan simvastatin. Lingkaran putih dan hitam menunjukkan nasib masing-masing karbon di gugus asetil dari asetil-KoA.

difosfat untuk membentuk skualen. Pada awalnya, pirofosfat anorganik dieliminasi, yang membentuk praskualen difosfat, yang kemudian mengalami reduksi oleh NADPH disertai eliminasi satu molekul pirofosfat anorganik lainnya.

Tahap 4—Pembentukan Lanosterol: Skualen dapat melipat membentuk suatu struktur yang sangat mirip dengan inti steroid (Gambar 26-3). Sebelum terjadi penutupan cincin, skualen diubah menjadi skualen 2,3-epoksida oleh oksidase berfungsi-campuran, skualen epoksidase di retikulum endoplasma. Gugus metil di C|4 dipindahkan ke C,3 dan yang ada di C8 ke C,4

sewaktu terjadi siklisasi, dikatalisis oleh oksidoskualenrlanosterol siklase.

Tahap 5—Pembentukan Kolesterol: Pembentukan kolesterol dari lanosterol berlangsung di membran retikulum endoplasma dan melibatkan pertukaran-pertukaran di inti steroid dan rantai samping (Gambar 26-3). Gugus metil di CJ4 dan C4 dikeluarkan untuk membentuk 14-desmetil lanosterol dan kemudian zimosterol. Ikatan rangkap di CH- Cy kemudian dipindahkan ke C5-C6 dalam dua langkah, yang membentuk desmosterol. Akhirnya, ikatan rangkap rantai samping direduksi, dan menghasilkan kolesterol. Belum dapat dipastikan bagaimana urutan masing-masing tahap yang dijelaskan di atas dapat benar-benar terjadi.

Farnesil Difosfat Menghasilkan Dolikol & Ubikuinon

Poli-isoprenoid dolikol (Gambar 1 5-20 dan Bah 46) dir*

ubikuinon (Gambar 13-5) dibentuk d.iri farnesil difosfat melalu: penambahan lebih lanjut residu isopentenil difosfat hingga sebanyak 16 (dolikol) atau 3—7 (ubikuinon) bnah. Sebagnn protein pengikat-GTP di membran sel mengalami premia oleh residu farnesil atau geranilgeranil (20 karbon). Premba protein diperkirakan mempermudah mclckatnya protein padi membran lipoid dan mungkin juga berperan dalam interaksi antarprotein dan pemindahan protein di membran.

SINTESIS KOLESTEROL DIKONTROL OLEH PENGATURAN HMG-KoA REDUKTASE

Pengaturan sintesis kolesterol dilaksanakan menjelang awal jalur reaksi, di tahap HMG-KoA reduktase. Berkurangnya pembentukan kolesterol pada hewan yang kelaparan disertai oleh berkurangnya aktivitas enzim. Namun, proses yang

dihambat oleh kolesterol dalam makanan hanyalah sintesis di hati. HMG-KoA reduktase di hati dihambat oleh mevalonat, produk langsung jalur tersebut, dan olch kolesterol, produk utamanya. "Kolesterol dan mctabolit-metabolitnya menekan transkripsi HMG-KoA reduktase melalui pcngaktivan faktor transkripsi S T E R O L R E G U L ATO RY E L E M E N T-B I N D I N G P R O T E I N

(SREBP, protein pengikat elemen pengatur sterol). SRERP adalah suatu famili protein yang mengatur transkripsi berbagai gen yang berperan dalam penyerapan dan metabolisme kolesterol serta lipid lain oleh sel. Pada sintesis kolesterol dan aktivitas reduktase dijumpai adanya variasi diurnal. Selain mekanismc-mekanisme yang mengatur laju sintesis protein ini, aktivitas enzim juga dimodulasi secara lebih cepat melalui modifikasi pascatranslasi (Gambar 26-4). Insulin atau hormon tiroid meningkatkan aktivitas HMG-KoA reduktase, sementara glukagon atau glukokortikoid menurunkannya. Aktivitasnya dimodifikasi sccara reversibel oleh mekanisme fosforilasi-defosforilasi yang sebagian di antaranya bergantung pada cAMP sehingga cepat berespons terhadap glukagon. Upaya-upaya untuk menurunkan kadar kolesterol plasma

dalam diet memberikan hasil bervariasi. Secara umum, penurunan 100 mg kolesterol dalam makanan menyebabkan penurunan sekitar 0,13 mmol/L kolesterol serum.

BANYAK FAKTOR YANG MEMENGARUHI KESEIMBANGAN KOLESTEROL DI JARINGAN

Di jaringan, keseimbangan kolesterol diatur sebagai berikut (Gambar 26-5). Peningkatan kolesterol sel terjadi karena penyerapan lipoprotein yang mengandung kolesterol oleh reseptor, misalnya reseptor LDL atau S C AVE N G E R R E C E P T O R,

BAB 26: SINTESIS, TRANSPOR, & EKSKRESI KOLESTEROL / 241

CH^ /OH -OOC C C^ . CH, CH, OH Mevalonat ATP ^ CH OH ^ / ‘OOC C CH \ / \ / ^ ^ CH 2 CH2 O-® Mevalonat 5-fosfat

K^ATP

MEVALONA T KINASE FOSFOMEVALONAT KINASE __________ Mg *2 ADP CH 0-(P)

^ /

OOC C CH, CHj CHj Q-®~® Mevalonat 3-fosfo-5-difosfat ADP ^ATP DIFOSFOMEVALONA T KINASE_______ CH3 OH P / c \

/

c

\

CH, CH20-®~® Mevalonat 5-difosfat CO, + P. HMG-KoA A CH, DIFOSFO-MEVALONAT DE KARBOKSILASE Pirau trans- | I Motilglutakonat ‘/ ^C< ° ° c< Xfi Xo-®~® 3,3-Dimetilalll difosfat V __________ ___________ ISOPENTENIL DIFOSFAT ISOMERASE CH3 C CH, C< Xc< Isopentenil difosfat •X-tRNA isopentenil Protein yang mengalami prenilasi C/SPRENIL TRANSFERAS E T k ⁰⁰ pp, 9 H 3 c ch₂ c ch₂ CH, CH CH₂ CH 0-®~® Rantai samping ^ ubikuinon Heme a 'V/ \/X Farnesil difosfat 1^- NADPH + H* SKUALEN SINTETASE! J Mg2* Mn2* >- Dolikol o-©~® Skualen

G a m b a r 2 6 - 2 . Biosintesis skualen, ubikuinon, dolikol, dan turunan poli-isoprena lainnya. (HMG, 3-hidroksi-3-metilglutaril; x, sitokinin.) Di heme a sitokrom oksidase terdapat satu residu farnesil. Karbon yang ditandai oleh tanda bintang menjadi Cn atau C12 dalam skualen. Skualen sintetase adalah suatu enzim mikrosom; semua enzim lain yang ditandai adalah protein yang larut dalam sitosol, dan sebagian ditemukan di peroksisom.

Nama

AH

'^°P

E,QLIPOPROTEINEMIA

rote*nem'a

TIDAKTERBENTUKKILOMIKRON, VLDL, ATAU LDL

KARENAGANGGUANPADAPEMASUKANLIPIDKE DALAMAPO B.

JARANG; ASILGLISEROLDARAHRENDAH; TERJADI AKUMULASIASILGLISEROLDIUSUSDANHATI. MALABSORPSIUSUS. KEMATIANDINIDAPATDIHINDARI DENGANPEMBERIANVITAMINLARUT-LEMAKDALAM DOSISTINGGI,

PEN^L-ALFA-|IP0PR0,E'NFAMILIAL FICA TANGIER

D^F- E^E ^’SEASEET,S'ENSI APO-A-L

SEMUAMEMPERLIHATKAN HDL YANG RENDAHATAUHAMPIRTIDAKADA.

KECENDERUNGANMENGALAMI

HIPERTRIASILGLISEROLEMIAAKIBATAPO C-LLYANG MENYEBABKAN LPL YANGTIDAK- AKTIF. KADAR LDL

RENDAH. ATEROSKLEROSIS

Q)er.

"Poproteinem

ia

LIPOPROTEINLIPASEFAMILIAL

HIPERTRIASILGLISEROLEMIAAKIBAFDEFISIENSI

LPL,. LPL ABNORMAL, ATAUDEFISIENSIAPO

BERSINARKILOMIKRONDAN VLDL MELAMBAT. KADAR

LDL DAN HDL RENDAH. TIDAKADA

H|PERKOLESTEROLEMIAFAMILIAL (TJPE ||A) _{DEFEKRESEPTOR LDL ATAUMUTASIDIREGIOLIGAN}

APO B-L00.

PENINGKATANKADAR LDL DANHIPERKOLESTEROLEMIA,

YANGMENYEBABKANATEROSKLEROSISDANPENYAKIT JANTUNGKORONER.

(FE 'P°PRO,EINEMIA ,IPE 111 FAR"ILIAL

disen*

J0, dise,ase'

REMN°NLREMOVAL FAMILJAT)’ SBE,ALLP°PROTEINEM'A

DEFISIENSIPEMBERSIHANSISALEMAKOLEHHATI AKIBATKELAINANAPO E. PASIENTIDAKMEMILIKI ISOFORM E3DAN EA SERTAHANYAMEMILIKI E?,

YANGTIDAKBEREAKSI

PENINGKATANSISA VLDL DANKILOMIKRONDENGAN BERATJENIS <1,019 ((5-VLDL). MENYEBABKAN HIPERKOLESTEROLEMIA, XANTOMA, DAN ATEROSKLEROSIS.

PERTRIASI|G|JSERO|EMJA FAMJ|JA| JTJP₀JYJ VODUKSI BERLEBIHAN VLDL YANG SERING DISERTAI OLEHINTOLERANSIGLUKOSADANHIPERINSULINEMIA.

KADARKOLESTEROLMENINGKATDENGANKONSENTRASI

VLDL. LDL DAN HDL CENDERUNGSUBNORMAL. JENISPOLAINISERINGBERKAITANDENGANPENYAKIT JANTUNGKORONER, DIABETESMELITUSTIPE II,

OBESITAS, ALKOHOLISME, DANPEMBERIAN HORMON‘PROGESTASIONAL.

^IPERA|FA|JP0PR0FEJNEMJA FAMILIAL ’ENINGKATANKADAR HDL. _{SUATUKEADAANLANGKAYANGTAMPAKNYABERMANFAAT}

BAGIKESEHATANDAN

DEFISIENSILIPASEHATI DEFISIENSIENZIMINIMENYEBABKANAKUMULASISISA

VLDL DAN HDL YANG

PASIENMENGALAMIXANTOMADANPENYAKITJANTUNG KORONER.

^^l p

LESITIN

:

KOLESTEROL

ASILTRANSFERASE|LEAT) FAMILIAL

<ETIADAAN LCAT MENYEBABKANHAMBATAN TRANSPORKOLESTEROLTERBALIK. HDL TETAP BERADADALAMBENTUKLEMPENGANNASCENT YANGTIDAKMAMPUMENYERAPDAN MENGESTERIFIKASI

KADARESTERKOLESTERILDANLISOLESITINPLASMA RENDAH. KELAINANYANGDITEMUKANADALAHFRAKSI

LDL ABNORMAL, LIPOPROTEIN X, YANGJUGA DITEMUKANPADAPASIENKOLESTASIS. VLDL

ABNORMAL

KELEBIHANLIPOPROFEIN(A) FAMILIAL

_______________

J(A) TERDIRIDARI 1 MOL LDL YANGMELEKATPADA

1- MOLAPO(A). APO(A) MEMPERLIHATKAN HOMOLOGISTRUKTURALDENGANPLASMINOGEN.

PENYAKITJANTUNGKORONERPREMATURAKIBAT ATEROSKLEROSIS, DITAMBAHTROMBOSISAKIBAT TERHAMBATNYAFIBRINOLISIS.

242/ BAGIAN II: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID

|| CH, CH, CH₃—°C^S-KoA * OH Asetil-KoA Mevalonat OOC — CH, —°C — CH, — CH:OH ^---► ^CH, -C CH — CH;- J-9C03 H.O Unit isoprenoid Skualen epoksida SKUALEN o EPOKSIDASE H,C NADPH FAD Skualen OKSIDOSKU ALEN: LANOSTEROL SIKLASE H —COOH NADPH Oj, NADPH NAD-Lanosterol _14-Desmetil lanosterol ^Zimosterol NADPH NADPH Kolesterol _Desmosterol (24-dehidrokolesterol) ^A 724-Kolestadienol Triparanol

G a m b a r 2 6 - 3 . Biosintesis kolesterol. Posisi-posisi yang diberi nomor adalah posisi inti steroid, sementara lingkaran terbuka dan tertutup menunjukkan nasib masing-masing karbon di gugus asetil pada asetil-KoA. Tanda bintang: Lihat pemberian label skualen di Gambar 26-2.

BAB 26: SINTESIS, TRANSPOR, & EKSKRESI KOLESTEROL / 243

Gambar 26-4. Berbagai kemungkinan mekanisme pengaturan sintesis kolesterol oleh HMG-KoA reduktase. Insulin memiliki peran lebih dominan dibandingkan dengan glukagon. Tanda bintang: Lihat Gambar 19-6.

penyerapan kolesterol bebas dari lipoprotein yang kaya-kolesterol ke membran sel; sintesis kaya-kolesterol; dan hidrolisis ester kolesteril oleh enzim ester kolesteril hidrolase. Penurunan disebabkan oleh efluks kolesterol dari membran ke HDL melalui ABCA-1 atau SR-B1 (Bab 25); esterifikasi kolesterol oleh ACAT (asil-KoA:kolesterol asiltransferase); dan pemakaian kolesterol untuk membentuk steroid lain, misalnya hormon, atau asam empedu di hati.

Reseptor LDL Diatur Secara Ketat

Reseptor LDL (apo B-100, E) terdapat pada permukaan sel di cekung-cekungan yang diselubungi di sisi sitosolik membran sci oleh suatu protein yang disebut klatrin (C L D T H R I N).

Reseptor glikoprotein menembus membran dengan regio pengikat B- 100 yang terletak di ujung terminal amino yang terpajan. Setelah terjadi pengikatan, LDL diserap secara utuh melalui proses endositosis. Apoprotein dan ester kolesteril kemudian dihidrolisis di lisosom, dan kolesterol dipindahkan ke dalam sel. Reseptor didaur-ulang ke permukaan sel. Influks kolesterol ini menghambat transkripsi gen-gen yang menyandi HMG-KoA sintase—HMG-KoA reduktase serta enzim-enzim lain yang berperan dalam sintesis kolesterol serta reseptor LDL itu sendiri melalui jalur SREBP sehingga secara terpadu menekan sintesis dan penyerapan kolesterol. Selain itu, aktivitas ACAT menjadi terstimulasi yang

mendorong esterifikasi kolesterol. Dengan cara ini, aktivitas reseptor LDL di permukaan sel diatur oleh kebutuhan kolesterol untuk membentuk membran, hormon steroid,

asam empedu (Gambar 26-5). atau

KOLESTEROL DIANGKUT DI ANTARA JARINGAN DALAM LIPOPROTEIN PLASMA

Kisaran normal kadar kolesterol plasma total pada manusia