H // N C HN = C \ N CH, I CHj Kreatinin (Ginjal) ARGININ-GLISIN TRANSAVIDINASE •H,N— C H , — COCT Glisin N0NENZIMAT1K DI OTOT r P. + H,0
GAMBAR 30-8. Biosintesis dan metabolisme kreatin
dan kreatinin. NH / H N = C \ HN — CH — COCT Ornitin Glikosiamin (guanidoasotat) (Hati) S-Adenosil-metionin S-Adenosil-homosistein ATP GUANIDOASETAT METIL TRANSFERASE ADP / HN=C \ NH~(P) N—CH,—COCT I CH, Kreatin fosfat coo-H— C — NH; a-KA "Hj^; CH2 CH, — CHj — y-Aminobutirat [NH/] CH2 I COO" Suksinat semialdehida
H.O NAD' NADH + H
-COCT I CH, ' CH, I COO" Suksinat
Gambar 30-9.Metabolisme y-aminobutirat. (a-KA, asam a-keto; a-AA, asam a-amino; PLP, piridoksai fosfat.)
BAB 30: PERUBAHAN ASAM AMINO MENJADI PRODUK KHUSUS / 287
• Tirosin membentuk epinefrin dan norepinefrin, dan iodinasinya membentuk hormon tiroid.
REFERENSI
LindcmoscS, Nielsen PE, Mollcgaard NE: Polyamines preferentially interact with bent adenine tracts in double-stranded DNA. Nucleic Acids Res 2005:33:1790.
Moinard C, Cynober L, de Bandt JP: Polyamines: metabolism and implications in human diseases. Clin Nutr 2005:24:184. Pearl PL, Gibson KM: Clinical aspects of the disorders of GABA
metabolism in children. Curr Opin Neurol 2004; 17:107. Pearl PL ct al: Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency
in children and adults. Ann Neurol 2003:54 Suppl 6:S73. Scriver CR, ct al (editors): THE METABOLICAND MOLECULAR
BASESOF INHERITED DISEASE, 8th ed. McGraw-Hill, 2001.
Porfirin & Pigmen Empedu
Robert K. Murray, PhD
PERAN BIOMEDIS
Biokimia porfirin dan pigmen empedu akan dibahas dalam bab ini. Kedua topik ini berkaitan erat karena heme disintesis dari porfirin dan besi, dan hasil degradasi heme adalah pigmen empedu dan besi.
Pengetahuan ten tang biokimia porfirin dan heme menjadi dasar untuk bisa memahami berbagai fungsi hemoprotein (lihat bawah) dalam tubuh. Porfiria adalah sekelompok penyakit yang diakibatkan kelainan jalur biosintesis berbagai porfirin. Meskipun porfiria tidak terlalu prevalen, namun dokter perlu mengetahui kelompok penyakit ini. Keadaan klinis yang jauh lebih sering ditemukan adalah ikterus (J A U N D I C E) akibat peningkatan kadar bilirubin dalam plasma. Peningkatan ini disebabkan oleh pembentukan berlebihan bilirubin atau kegagalan ekskresinya serta dijumpai pada berbagai penyakit anemia hemolitik, hepatitis virus, hingga kanker pankreas.
METALOPORFBRIN & HEMOPROTEIN PENTING DALAM ALAM
Porfirin adalah senyawa siklik yang dibentuk oleh ikatan empat cincin pirol melalui -jembatan metin (—HC=) (Gambar 31-1). Sifat khas porfirin adalah pembentukan kompleks dengan ion logam yang terikat pada atom nitrogen cincin pirol. Contohnya adalah porfirin besi, misalnya heme pada hemoglobin dan porfirin yang mengandung magnesium, yaitu klorofil (pigmen fotosintesis pada tumbuhan).
Protein yang mengandung heme (hemoprotein) tersebar luas di alam. Contoh hemoprotein penting pada manusia dan hewan tercantum di Tabel 31-1.
Poirfiromi ADomrao MerrDofiikii Rea ira ft® o
Sampoinig Penggcmtii do Nukleus Porfin
Porfirin yang terdapar di alam merupakan senyawa yang memiliki berbagai
rantai samping yang menggantikan delapan atom karbon di nukleus porfirin seperti diperlihatkan d i Gambar 31-1. Sebagai salah satu cara mudah untuk
Ikan su*™
memperlihatkan substitusi ini, l ischcr mengu-s dan rumus ringkas dengan menghilangkan jembatan j^pan masing-masing cincin pirol diperlihatkan sebag*11 gerbaga» substituen yang diberi nomor (lihat Gambar 31-2J-porfirin disajikan di Gambar 31-2.31 -3, dan 31' ^ (p) di Susunan substituen asetat (A) dan propi°! ^ ^erSifat uroporfirin yang diperlihatkan di C.ambar 31 '^cjsnya asimetris (di cincin IV, substituen A dan P S °trjs >n * terbalik). Porfirin bertipe substitusi asim^ y^g
diklasifikasikan sebagai porfirin tipe III. I?°r. 1 ^)|ongkan susunan substituennya benar-benar ... ---sebagai porfirin tipe I. Hanya tipe I dan III yang X,Q.X T X
di alam, dan tipe III jauh lebih banyak dijumpa'
simetris di^erIlUkan nbar
•'‘■-■J)—uan ieDin penting Karena nitn^w.
Heme dan prekursor langsungnya, protop0^^ metiJ (Gambar 31-4) merupakan porfirin tipe III (yi- ^.Ur,jsjarnun, tersebar asimetris, seperti pada koproporfirin HD'^^asuk senyawa-senyawa ini kadang-kadang dianggap tc^ suatu
seri IX karena berada di urutan kesembilan
rangkaian isomer yang dipostulasikan oleh I
pionir yang berkecimpung dalam bidang kimia p«r
HEME DISINTESIS DARI SUKSINIL-K<>A & GLISBN
Dalam sel hidup, heme disintesis melalui suatu
telah banyak diteliti. Dua bahan awal sintesis heme * ^ ^ suksinil-KoA, yang berasal dari siklus asam
mitokondria, dan asam amino glisin. Piridoksai °S, cj£jcan> diperlukan dalam reaksi sintesis heme untuk menga glisin. Produk reaksi penggabungan antara suksi cep.u
dan glisin adalah asam a-amino-p-ketoadipat, yang,ALA)
van gnsin adalah asam a-amino-p-Ketoauipai, /* -/y^LA) didekarboksilasi untuk membentuk a-aminolevuhnat
(Gambar 31-5). Rangkaian reaksi ini dikatalisis ° ,e offirin sintase, yaitu enzim penentu kecepatan biosintesis P^.^
mitoJ
' J\ ^ *
dalam hepar mamalia. Sintesis ALA terjadi di Di sitosol, dua molekul ALA disatukan oleh enzim dehidratase untuk membentuk dua molekul aii f? s_ porfobilinogen
(PBG) (Gambar 31-5). ALA de * ^
merupakan suatu enzim yang mengandung seng an
BAB 31: PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU / 289
HC -I I C H II .CH
O
1 2 A P Pirol Porfirin (CAIH..N.)1^/*^ arMolekul porfirin. Cincin diberi nomor I, II, W/ (*an
°sisi-posjsj substituen di cincin diberi nomor I, 2, 3, 4, 5, 6 -' c an8. Jembatan metin (-HC=) diberi label a, |5, y, dan 5. Sistem penomoran yang digunakan adalah sistem Hans Fischer.
terhadap inhibisi oleh timbal, seperti yang dapat terjadi
pada keracunan timbal.
Pembentukan tetrapirol siklik—yi. suatu porfirin
terjadi melalui kondensasi empat molekul PBG (Gambar
31-6). Keempat molekul ini memadat dari arah kepala
kc ekor untuk membentuk sebuah tetrapirol linier, yaitu hidroksimctilbilan (HMB). Reaksi ini dikatalisis oleh uroporfiriIl0gen j sintase yang juga disebut PBG deaminase
atau HMB sintase. HMB mengalami siklisasi secara spontan
untuk membentuk uroporfirinogen I (sisi kiri Gambar
3 1 -6) atau diubah menjadi uroporfirinogen III oleh kerja
uroporfirinogen m sintase (sisi kanan Gambar 31-6)- Pada kondisi normal, uroporfirinogen yang terbentuk hampir
seluruhnya berada dalam bentuk isomer III, tetapi pada
TA B E L 37.7. Contoh beberapa hemoprotein manusia
dan hewan yang penting1.
J Protein
; Fima55 ...
■ Transpor oksigen dalam darah
■ penyimpanan oksigen di otot
; jerlibat dalam rantai transpor elektron
i Hidroksilasi xenobiotik
Hemoglobin
Mioglobin Sitokrom c
Sitokrom P450
Katalase ; penguraian hidrogen peroksida
Triptofan piro|ase I Oksidasi triptofan _______________________________________
• Fungsi Protein-protein di alas dijelaskan di berbagai bab dalam buku mi.
6 5 P A
substituen di cincin IV (lihat teks).
porfiria tertentu (dibahas di bawah), terjadi pembentukan isomer tipe I porfirinogen dalam jumlah berlebiha .
Perhatikan bahwa kedua uroporfirinogen in. mem,I k, PI...
(—CH, ) yang t.dak membentuk sua^y^^ _ ^
terkonjugasi. Oleh sebab itu, seny rfirinogen berwarna (seperti semua porfirinogen). N berwama. mudah mengalami auto-obidasi menjad ^ ^ Oksidasi ini dikatalisis oleh sinar dan
terbentuk. kooroporfirinogen Uroporfirinogen III diubah menja P^ ^ yang
HI oleh dekarboksilasi semua gugus ^ Reaksi
mengubah asetat menjadi substituen nic DEKARBOKSILASE
tersebut dikatalisis olch UROPORFINNOG ^ menjadi yang juga mampu mengubah utopor ^
koproporfirinogen I (Gambar 31-/;- senyawa ini HI kemudian memasuki mitokondria, V kemudian
diubah menjadi PROTOPORFIRINOGEN y aaiam menjadi protoporfirin III. Perubahan ‘ porfirinogen beberapa tahap. Enzim mitokondria F ^
OKSIDASEmengatalisis dekarboksilasi firinogen. rantai sisi propionat untuk membentu rfirinogen
Enzim ini hanya mampu bekerja pada p toporfirin
tipe HI yang dapat menjelaskan mengapP oksidasi
tipe I umumnya tidak ditemukan di , Hsis Qieh
protoporfirinogen menjadi protoporfirin oksidase. enzim mitokondria yang lain, protoporhn g
Di hati mamalia, perubahan koproporhun molekUl. protoporfirin memerlukan oksigen dalam bentu v
Pembentukan Heme
Memerlukan Penggabungan
Besi dengan Protop°
, naan besi fero Tahap terakhir sintesis heme adalah Pen §§ dijfaCalisis oleh dengan protoporfirin dalam suatu reaksi yang nCjrjayang FEROKELATASE
(HEMESINTASE), yaitu enzim mit° bin (Gambar 31-4).porfirin dari Ringkasan tahap-tahap biosintesis turunan ^hir di jalur PBG disajikan di Gambar 31-8. Tiga enZin \ C ^ sedangkan ini dan ALA
sintase terletak di mitokond 290/ BAGIAN 111: METABOLISME PROTEINS. ASAM AMINO
Uroporfirin mula-mula ditemukan
di urin, tetapi senyav/a tidak terbatas hanya d. ur.n
Uroporfirin I Uroporfirin III
M M
fPl M M Koproporfirin mula-mula djisolasi
dari tinja. lotapi senyawa .m juga ditemukan di urin
P M Koproporfirin I P M Koproporfirin
111
GAMBAR 31-3.
Uroporfirin clan koproporfirin. A (asetat); P (propionat); M (metil). enzim-enzim lain terletak di sitosol. Baik bentuk eritroid maupunnoneritroid (”HOUSEKEEPING ) dari keempat enzim pertama ini dapat ditemukan. Biosintes.s heme terjadi i sebagian besar sel mamalia kecuali eritrosit matang yang tidak mengandung mitokondria. Namun, se tar sintesis heme terjadi di sel prekursor eritroi 1 SUTULANGdan sebagian besar sisanya di HEPATOSIT.
Porfirinogen yang dijelaskan di atas tidaklah berwarna, dan mengandung enam atom hidrogen tarn a an dibandingkan dengan porfirin berwarna pa anannya. Porfirin tereduksi inilah (porfirinogen), dan bu tan por rin padanannya yang merupakan zat antara sejati biosintesis protoporfirin dan heme.
ALA Sintase Adalah Enzim
Regulat°r|kBCOOCD<dl call cam BSosniratesDS Heinnie 01 ©P
ALA sintase terdapat dalam bentuk hepatik (ALAS 1) dan eritroid (ALAS2). Reaksi penentu kecepatan a am heme di hati adalah reaksi yang dikatalisis o e
e tamPakn5 " J
(Gambar 31-5), suatu enzim regulatorik■■ j^n ''
bekerja sebagai regulator negatl pen (^ek-'n
mungkin melalui suatu molekul aporeprcso^^ DULGR.,N
represi-derepresi ini diperlihatkan melalu. *^1 SANFFU
di Gambar 31-9. Oleh sebab itu la, u
meningkat jika tidak terdapat heme dan di ha« tlk“ senyawa tersebut ada. Laju pertukaran ALA
biasanya cepat (waktu parub se itar jam , . pen^ri
umum suatu enzim yang mengatalisis rea ^ dan
keeepatan. Heme juga
.C )Uu‘l * «
• j tUri sitosol ke mitokondria. manusia
pemmdahannyadansito. diberikan Uepada ^coloU.
Banyak obat yang; j ^ secara m lyebabkan pen g o l e h suatu dapat menyebabkan pem & , , suatu ~
Sebagian besar obat im " tein sp^
obat tersebut berlangsung, pemaka.anheme ko ntras. P450 sangat meningkat seh.ngga mengurang ^ akan heme intrasel. Penurunan konsentrasi 1tan dib^"6' °kh memengaruhi derepresi ALAS1 yang akan
M
F HOOC : COOH 1 R « H; I >• | I CH, J
l- -
C UROPORFIRINOG EN III SINTASE SIKLISAS1 SPONTAN p M Protoporfirin 111 \ (porfirin induk pada hemI si
protoporfirin untuk membentuk heme. V
Gambar 31-4. Penambahan (gugus p M Heme rostetik hemoglobin) jl) = —CH=CH2
-BAB 31:PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU / 29,
Suksinil-KoA (suksinat “aktiP) Glisin 6-Amlnolovulinat (ALA) Porfobllinogen (prokursor pertama pirol) (prokursor penci. Dua molekul »~i/r>ndria sedangl<an 8-aminolevulinat sjntase terdapat di mito
Gambar 31-5. Biosintesis
porfobllinogen-tiehidratase terdapat di sitosol. , ,..„r^!i na^ peningkatan laju sintesis heme untuk memenuhi kebutuhan
SC
^‘ i-i • A I AS1 dalam Beberapa faktor memengaruhi derepres. ALA a
hepar AKIBATpemberian obat-mtsalnya pembena 8^ dapat mencegahnya, demikian juga pember.an
(bentuk heme teroksidasi). reeulatorik
ppn • i-.on mekamsme-mekanisme re0
1 entingnya sebagian » tentang
ini dibahas lebih lanjut kemudtan dalam ura.an
, . . k eritroid ALAS (ALAS2) berbeda
^egulasi bentuk er,t ' , enZ,m
dari regulasi yang terjadi pada ALAS1. Con y ini tidak diinduksi oleh obat yang memenga uht ^ dan enzim ini tidak mengalami tegulas, umpan heme.
PORFIRIN BERWARNA &
BERFLUORESENSI
nama penemunya,
PiW inl SS-ci Dasani mineral kuat
scoranga ^Uamtkan dalam asr ultraviolet,
lika porfirin yang dilarutka gi n ar ultr
Sam pelarut inorganik d,sinar. okfl nsi merah
" fit tersebut akan memancarkan H ya seh.ngga
P
°f2 kuat. Fluoresensi ini sedem.kia"‘ jurolahkeel 'I"! dLnakan untuk mendeteksi ^ kan anon;
Ser
Sn bebas. Ikatan rangkap ^ ^b u'ama ^7
^cin pirol di porfirin m e r u p a k a n i U a ta n rangkap
i fluoresensi khas senyawa golone
T tidak terdapat dalam P^f^pan sifat 6-odm-^
Hal yang rnenank dalam p ^.annya
porfirin adalah kemungkinan P „g
kanker iems tertentu, suati \ _ntU k lebl ‘ / •
tcrap. kan* ) ringroen.be" toporfirm mengidap tumor-tumor tertentu. j pGifir ;;
e
enrBargP on yang akan menyebabkan menimbulkan efek sitotoksik. •
_ . .rersebut tidak berwarna, sedangka
BERBAGAIporfirinogen peneUcian tentang porfj* . >QN ontl>k
semua porfirin berwai^^ ^hatkan g ktrofotometn sornya
aCaaturunannya,spek spektrum sinar tampak Memeriksa Porf.r.n & Prek
pnasmg-masmg—dala nfaat. Sakh satu contohnya adalah ultraviolet—sangat berm porfirin dalam 5o/0 asam
kurva absorpsi untuk Q) Perhatikan ita absorpsi
biaroklorida (GAMBAR 4OQ ^ ^ merupakan
yangjangat mencolok a ^ ^ untuk semua
aran Perr>be a c
rantai-rantai samping yang a a' porfirin tanpa memandai g
Memenksa Port.rm ^ ^
Koproporfirin dan uroporfirin B C^N%N ur °?°. r ^ka karena pada porfiria, koproporfi senyawa11 1 ’ . diekskresikan dalam jumlah besar. ^eny^ka I1 satu sama am terdapat di urine atau feses, dapat dip>s ‘
292 / BAGIAN III: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO
CH Empat molekul porfobllin
-i
UROPORFIRINO GEN* SINTASE Hidroksimetilbilan . . liningV ... _... AKUMULASI ALA AKUMULASI DAN PBGDAN/ATAU PORFIRINOGENDIKULIT PENURUNANHEMEDALAM
•ZALDANCAIRANTUBUH
DANJARINGAN
OKSIDASISPONTAN
GEJALADANTANDA PORFIRINOGENMENJADI NEUROPSIKIATRIK PORFIRIN
ran P*1*"* melalui ekstraksi clengan im., n^ un ‘, jan d a P‘ l
yang sesuai.
Keduanya lain diidentihkas. •
DENGANMETODEspektrofotomctri. -l ipat diu^U
ALA dan PBG dalam urine ,»*» M uji kolorimetri yang sesuai.
PORFIRIA ADALAH PENYAKIT
O
METABOLISME HEME lrlbk*n olch
Porfiria adalah sekelompok penyakit . J a'k it v-^en. abnormalitas jalur biosintesis he me; |_ - ^ P ( is.
bersifat genetik atau didapat Mesk^ ter*ncu£^
penyakit ini penting dungat c a an FA
SEBAGAI DIAGNOSISbanding nyer, akan kelainan neur.opsikiatrik); )' a tlt ‘1‘ ^ or„c lU til.pe
nyCbab pengobatan yang tidak t e p a t ’ k i n ^nj^1 P ioaik mengidap suatu porfiria >,u1^ n ,/, secafa P
I 1 r,n.. dalam W i n d s o r ( . a s t u f a n kaU
terkurungnya beliau tiaian terna° , - *
—
dan mungkin juga pada^ PaIlc senan
koloni Amerika. FOTOSENSIT.V.TAS(Id TFJSPS-ik
di
yane dndap olch seoag T U,I,WI PARA ‘. ,NLK;,
, . , • u,,Ilc-in antigapan bahwa \ /^anusi-a
kongenital menimbulkab UJEREIV°*J
. . 1 cunrii pro to tipe UJT'C
.oan ini. Uroporfirinogen tipe I Uroporfirinogen tipe III tipe I
Gambar 31-6. Perubahan ^*'li"d^^<i^“Ken‘nffBC) Uroporfirinogen sintase I juga diseDu p deaminase atau hidroksimetilbilan (HMB) sintase.
mengidap suatu porfiria yang' ,m ‘ n ^ n pC k^um I I r.n., dalam WI N D S O R (.A S T U . jap kaU
terkurungnya beliau aaian tern ° , a r:,-itris
I- •
, mda pandangannya herakt»vir^
(lebih
yane dndap olch seoag t pa ‘ra
, . , • k,,U-in anegapan bahwa \ /^anusn kongenital mcnimbulKa UJEREIV0** - -mungkin merupakan suatu prococpc^ pan ,nu serigL). Belum ada bukti yang menguatkan ^ ^
Biokimia Mendasari Kausa,
Diag^'
S'
Pengobatan Porfiria ajcj^>at
i ripe porfiria YANGTCJ^ ,• Gambar Dilaporkan ada ena J-m_enzim 3 sampai 8 .vitas ^tu
berkurangnya akuv'ta pemeriksaanal
g tep;U
31-9 (lihat menggunakan sumber y« enzim atau lebih aci Y
G a m b a r 3 1 - 7 . Dekarboksilasi uroporfirinogen^^ koproporfirinogen berlangsung di sitosol. ' metil; P, propionil).
Uroporfirinogen 111
BAB 31: PORFIRIN 8. PIGMEN EMPEDU .
Pro(obilinogcn UROPORFIRINOG EN I SINTASE Hidroksimetilbilan ——i * UROPORFIRItiOGEN"1 I Uroporfirin ---Uroporfirinogen HI Sinar 111 _ ^SPONTAN <1 Uroporfirinogen I 6H
J.
6HK
4CO, I j — ---,-rin- Koproporfirinogen Koproporfirin < ^ ,11 protoporfirinogen 111□ k
S i n ar Uroporfirin I 6H X 4CO,f
▼y ^
Koproporf*n Koproporfirinogen sinar IA
TAU sinar in vitro 6H protoporfirin W Fe ‘: Heme<~W,ir 3 1 - 0 . Tahap-tahap biosintesis ^"jK^lbilan “o3rfobilinogen deaminase atau h.droks.r
(mis. sel darah merah) penring dalam d«p"
past! pada kasus anemia
penurunan akuvuas ^ ^ ^ Jengan akuv«s
d a n b u k a n porfiria ( h h _ rendah h dilaporkan,
cnz.m 2 (ALA hidratas ) y IB disebut porfirla tetapi sangat jarang; keUUI > b
Jcfisien-ALA dehidratase.
Seen r~ uiseDUt pomna
dehidratase;^ diwariskan melalui autosom
SECARAumum, P° ualian porfiria eritropo.eti domrnan dengan P ® secara resesif. Kelainan pastr g®‘
kongen,talyangd,wansl«nKs.s eniim_eniim yang ■
gen yang men^rahkan ^
Jalam biosintesis heme dapa F
Oleh karena itu, seba£ianP°
/““& dapat diketahui pada bebera ^ .osmtesis hem ^ didi nosis
-OLEHKARENAim, ^^""^akan pelacak gen yang sesuau Icehamilan dengan mengg ^
S e p e r t i kebanvakan .1^- — ’ o berperan beberapa kasus-sebelum r™™ gen yang sesuau ~r
kelainan bawaan lain, g ‘ --r—«.i kebany ^ akibat adanya defisiensi pr °
Ja
" l r,a d , a k enzimatik atau akibat penimbun
p^ctabolik setelah blok
jTfietabolit sebelum blok cn _ ^ ^ ^reaksi sebelum J»ka kelainan enzi111^ enzim 3 di Gambar 31' ’
cerbentuknya porfirm°o
dari porfobllinogen. Uroporfirinogen 1 Sin>«e ' UB
, ALA dan PBG
yang terkena pada porfiria intermiten^jta« ^(Gambar
dengan pening atan ^elakangan
"•S'S’i
* . » ’ " i s i
«rsxasw r
dan
^ j ^ fntosensitivlta 7 sekitar
nnmnva, menyebabkan roto celombang
&Up sinar-tampak ^^nar berp^ng
bereaksi dengan molekul oksigen untu °_^m
oksigen. Radikal oksigen ml mel “ ebaSkan en«® derajac
lain. Lisosom yang rusak akan me .-t dalan degradatif dan menyebabkan kerusa a ingan parlU ' yang bervariasi, termasuk pembentukan
293
294 /. BAGIAN III: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO Hemoprotein Protein Heme 8 FEROKELATASE Fe:* —-Protoporfirin 7. PROTOPORFIRINOGEN OKSIDASE Protoporfirinogen 6. KOPROPORFIRINOGEN Koproporfirinogen 5. UROPORFIRINOGEN DEKARBOKSILASE Uroporfirinogen III U R Hidroksimetilbilan U R Porfobllinogen 2 . ALA 1. A L A ---Suksinil-KoA+ Glisin Aporepresor
Gambar 13-9. Zat antara, enzim, dan regulasi sintesis heme. Nomor-nornor enzim sesuai dengan nomor di kolom 1 Tabel 31-2. Enzim 1, 6, 7, dan 8 terletak di mitokondria, yang lain di sitosol. Mutasi di gen yang menyandi enzim 1 menyebabkan anemia sideroblastik terkait-kromosom X. Mutasi di gen-gen yang menyandi enzim 2-8 menyebabkan porfiria, namun hanya beberapa kasus defisiensi enzim 2 yang pernah dilaporkan. Regulasi sintesis heme di hati berada di ALA sintase (ALA1) oleh mekanisme represi-derepresi yang diperantarai oleh heme dan aporepresor hipotetisnya. Garis putus-putus menunjukkan regulasi negatif © oleh represi. Enzim 3 juga disebut porfobilinogen deaminase atau hidroksimetilbilan sintase.
BAB 31: PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU / 295
300 400 500 600 700
Panjang gelombang (nm)
G a m b a r 3 1 - 1 0 . Spektrum absorpsi hematoport'irin (larutan 0,01% dalam 5% MCI).
Mutasi di DNA f________ Kelainan enzim pada
Fotosensitivitas
G a m b a r 3 1 - 1 1 . Kausa biokimiawi gejala-gejala dan .anda utama porfiria.
Tabel 31-2.
Ringkasan Enzim
yang terlibat2
temuan utama pada porfiria'. Jenis,
Kelas, dan Nomor MIM Tandadan
1. ALA sintase (bentuk
eritroid) 2. ALA dehidratase 3. Uroporfirinogen I sintase4 4. Uroporfirinogen III sintase 5. Uroporfirinogen dekarboksilase 6. Koproporfirinogen oksidase 7. Protoporfirinogen oksidase 8. Ferokelatase
Anemia sideroblastik terkait-
kromosom X3 (eritropoietik) (MIM
301300)
Defisiensi ALA dehidratase (hati) (MIM 125270)
Porfiria intermiten akut (hati) (MIM 176000)
Eritropoietik kongenital (eritropoietik) (MIM 263700) Porfiria kutanea tarda (hati) (MIM
176100)
Koproporfiria herediter (hati) (MIM 121300)
Porfiria variegata (hati) (MIM 176200)
Protoporfiria (eritropoietik) (MIM
177000) _______
: Gejala Utama
Anemia
Nyeri perut, gejala neuropsikiatrik Nyeri perut, gejala
neuropsikiatrik
Tidak ada fotosensitivitas
Fotosensitivitas
Fotosensitivitas, nyeri perut, gejala neuropsikiatrik Fotosensitivitas, nyeri perut, gejala neuropsikiatrik Fotosensitivitas Hasil Pemeriksaan Laboratorium
Hitung sel darah merah dan hemoglobin menurun ALA dan koproporfirin III
urine'berkurang
ALA dan PBG urine meningkat Uroporfirin I urine, feses, dan sel darah merah meningkat Uroporfirin I urine meningkat ALA, PBG, dan koproporfirin
III urine dan koproporfirin
III feses meningkat
ALA, PBG, dan koproporfirin
III urine dan protoporfirin IX
feses meningkat
Protoporfirin IX feses dan sel darah merah meningkat
ALA, asam 8-aminolevulenat; PBG, porfobilinogen
'Hanya temuan biokimia dalam stadium aktif penyakit yang dicantumkan. Pada beberapa penyakit di atas, kelainan biokimia tertentu dapat dideteksi pada stadium laten. Penyakit 3, 5, dan 8 umumnya merupakan porfiria yang paling sering dijumpai. Penyakit 2 jarang dijumpai.
'Pemberian nomor enzim di tabel ini sesuai dengan nomor yang digunakan di Gambar 31-9.
’Anemia sideroblastik terkait-kromosom X bukanlah suatu porfiria, tetapi diserlakan di sini karena melibatkan ALA sintase lorlib.il ‘Enzim ini juga disebut PBG deaminase atau hidroksimetilbilan sintase.
296/ BAGIAN III: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO
Porfiria dapat diklasifikasikan berdasarkan organ atau sel yang paling terkena dampaknya. Organ atau sel ini biasanya adalah organ atau sel yang menyintesis heme dengan sangat aktif. Sumsum tulang membentuk cukup banyak hemoglobin, dan hepar juga aktif dalam menyintesis hemoprotein lain, sitokrom P450. Olch karena itu, salah satu klasifikasi porfiria mem bagi penyakit ini menjadi eritropoietik atau hepatik (hati); jenis porfiria yang termasuk dalam kedua kelas ini dijelaskan di Tabel 31-2. Porfiria juga dapat diklasifikasikan sebagai akut atau kutaneus berdasarkan gambaran klinisnya. Mengapa jenis-jenis porfiria tertentu lebih memengaruhi organ tertentu dibanding yang lain? Kemungkinan karena kadar metabolit yang menyebabkan kerusakan (mis. ALA, PBG, porfirin spesifik, atau ketiadaan heme) dapat sangat bervariasi di organ atau sel yang berbeda bergantung pada perbedaan aktivitas enzim-enzim pembentuk heme.
Seperti diuraikan di atas, ALAS1 adalah enzim regulatorik kunci jalur biosintesis heme di hati. Sejumlah besar obat (mis. barbiturat, griseofulvin) memicu enzim. Sebagian besar obat ini melakukannya dengan menginduksi sitokrom P450 (lihat Bab 52) yang menggunakan heme sehingga menderepresi (menginduksi) ALASl. Pada pasien porfiria, peningkatan aktivitas ALASl menyebabkan peningkatan kadar berbagai prekursor heme (sebelum hambatan/blok sintesis) yang berpotensi merugikan. Jadi, konsumsi obat yang dapat memicu sitokrom P450 (yang disebut sebagai penginduksi mikrosom) dapat memicu serangan porfiria.
Diagnosis tipe tertentu porfiria umumnya dapat ditegakkan berdasarkan gambaran klinis dan riwayat keluarga, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium yang sesuai. Temuan utama pada enam tipe utama porfiria disajikan di Tabel 31-2.
Timbal berkadar tinggi dapat memengaruhi metabolisme heme dengan berikatan pada gugus SH enzim misalnya ferokelatase dan ALA dehidratase. Hal ini memengaruhi metabolisme porfirin. Kadar protoporfirin meningkat di sel darah merah, dan kadar ALA dan koproporfirin di urine meningkat.
Diharapkan bahwa di masa mendatang porfiria dapat diterapi di tingkat gen. Sementara itu, prinsip dasar terapi Porfiria adalah simtomatik. Pasien perlu menghindari obat- °bat yang dapat menginduksi sitokrom P450. Mengonsumsi karbohidrat dalam jumlah besar (G L U C O S E L O A D I N G) atau pemberian hematin (suatu hidroksida heme) dapat menekan ALAS 1 sehingga produksi berbagai prekursor heme yang merugikan dapat dikurangi. Pasien yang memperlihatkan fotosensitivitas mungkin diuntungkan dengan pemberian 0-Woten; senyawa ini tampaknya mengurangi produksi radikal bebas sehingga fotosensitivitas berkurang. Tabir
sur
ya yang menghambat sinar-tampak juga bermanfaat bag. para pasien ini.
jam* 1-2
KATABOLISME HEME
MENGHASILKAN
BILIRUBIN
Dalam kondisi faali orang dewasa scliai, 1 h in x
10h eritrosit diha ncurkan. Olch scb.ib itu. s<rkjtar6
seorangdengan berat badan 70 kg mcmpertukar gf0bin gram hemoglobinnva. Jika hemoglobin d
ihU
'nernt, e[ltl'kn'V1
akan diurai menjadi asam-asam amino | jjesi heiru yang kemudian dapat digunakan kembali, dan< ulang)- memasuki kompartemen besi (juga untuk ^ ‘ rlJtiirna di Bagian porfirin yang bebas-bcsi juga diuraikan. sel retikuloendotel hati, limpa, dan
sumsum .“'!'!'tan'Pllkn>u