CH —CH-CH -COO D(—)-3-Hidroksibutirat
Gambar 22-7. Jalur ketog<?iesis di hati. (FFA, asam lemak bebas.)
tcrbent11 ^ tidak dapat direaktivasi secara langsung kecuali di sitosol* tempat zat ini digunakan di jalur >*ang jauh kurang aktif sebagai prekursor dalam sintesis kolesterol. Inilah yang mcnyc ^ a ^' <an P
ern t»entukan netto badan keton oleh hati.
pi jaringan ekstrahepatik, asetoasetatdiaktifkan menjadi
asctoaset«l'KoA oleh suksinil-KoA-aseto^stat KoA transferase- ^oA
dipindahkan dari suksinil-pCoA untuk mem- bcntuk asetoasetil-KoA
(Gambar 22-8). Asetoasetil-KoA d‘ iccah menjadi asetil-KoA oleh
tiolase dar> dioksidasi dalam siklus asam sitrat. Jika kadarnya dalam d^rah meningkat, oksidasi badan keton meningkat sampai, (f?ada konsentrasi sekitar^ mrn °l/L) badan-badan keton ini menyebabkan „ingkat oksidatif mengalami kejenuh^fc. Jika hal ini adi» sejumlah besar konsunisi oksigen diperlukan untuk
mcngol<siclaSI k ,adan keton.
pada ^c ^ a nyakan kasus, ketonemia disebabkan oleh meni*1 ^ 3 * 11 ^
produksi badan keton oleh hati dan bukan karena defisiensi pemakaiannya oleh jaringan di luar hati.
Sementara asetoasetat dan D(-)-3-hidroksibutirat mudah dioksidasi oleh jaringan ekstrahepatik, aseton sulit dioksidasi
in vivo dan umumnya dikeluarkan dari paru 1 Pada ketonemia moderat, penpelmr-,, I >
r b 'uaran badan keton melalui urine hanya mencerminkan seba<>hn k I
dan pemakaian badan keton total. Karpna terdi atefT° ambang ginjal (tidak terdapat ambang sejati'png
berWa-beda antarspesies dan individu, pcneuknri,, i . , ‘ i i i - i , 5 ran ketonemia dan
bukan ketonuna merupakan metode yano A', • i menilai derajat keparahan ketosis. * 31f " an untu ^
KETOGENESIS DIATUR DI
TIGA TAHAP PENTING
(1) Ketosis tidak terjadi in vivo k r peningkatan kadar asam lemak bebas rcr,ac ^‘ berasal dari lipolisis triasilgliserol di iari * am darah yang
lemak bebas adalah prekursor badan H *”8 ***"'
1aaan keton di hati. Hati,
JARING ANEKSTRAHEpA T| n,, «- OTOT Oksidas i Aselil-KoA ® asam sitrat 3-Hidroksibutirat 200/ BAGIAN Ja,ur |
baik dalam keadaan kenyanp mo sekitar 30% asam lemak bebas yanUn Pl T ' a men gekst pada konsentrasi tinggi, aliran asam T 7“^ ^inl “kuP banyak. Karena itu^ Y A N!G M?! ®’ mengatur mobilisasi aco,« ’ ktor-fcu_ta
r Wn-wuidii unggi, aliran asam L , ya sehinr,
c U
P ban y^ Karena itn melew mengatur mobilisasi asam Iemak'J^AtO, J
penting untuk mengontro, ketogene^ adip^
(2) Setelah diserap oleh H • ™ o^i-Pmen aVco ^ beb
esterifilracl ---• .. atau i °e b;
°ks,r«ihopatik.
.b v-/ ^u_tcli] aiserap oleh h '
mengalami oksidasi-p menjad| J* “am ,eniak
atau terestenfikasi menhHi'\ • -T 2 atau bad. , b *«
Masuknya asam lemak kc ^‘“rol dan f"fketo '' oleh karnitin palnJtoUttanrf ^ J* lemak lamnya yang terserap diesterifiV ^ dan ' kenyang, aktivitas CPT-I rendall ( kasi ' Dalam ,k “ an > lemak berkurang.
Pada keadaan jWga ^ daa„
(Gambar 23-.) yan"Xn b *C bada " 1 iS /
daiam keadaan kenyan, ada,ah° 1 J* C* Sk beC J (Gambar 22-10). Pad“a kea 7' ,,,,,,D itor poten .‘“^ase ^ t a s it r' ^aki,,"" ,Debas y an S dU ‘.T'5i bebas masuk ke sel hati dalam k‘ lan_ <ea
daan jnj> ,8' Q>T- *Ct,e ftlik Ur ^eto ^eC nja , Sedl kit yang dioks« J
semua T E R E S T E N F I K A S Imenjadi asjUlT^frCndah dan ATn ' h ^ Pa U *n j'i d C °r Pemisahan ‘ ^ C
hari dalam bentuk lipoprotein . ^ da ” diang. ®*Pir ?S k0V*N oksidasi menjad' Ur f,r> /an_
dalam keadaan kenyang adJi^^ k^^Jk
harida | kea u ' aankeadaa '' ^ tagi CI> T-• — hati dalam konsentrasi P j 35 3,1 1 lem 1 ua terestenfikasi menjadi asil-glj *Hah dan hai?*
semua ccr»ic,i»™ menjadi asiUJise J7' ,aatl da n hai* . hari dalam bentuk lipoprotein h Td a n dia ngku L
sangat rendah (V E RY L O W D E N S I T Y UPZ( «beb rat Uar JN S
dengan c %„. ‘W kl U 1 Uk dari *' •' n ^ "rC^,e"Crgi bebas" rota. , ■1 Uk da" oksidasi asam , serf"1 y> / bah'*'* ; ^ an 145 ., O
1 , rn0| ni0| ““lam: 0,,»ya dalam OR A
3 disadari (P\ d|lia M ^ Ui ok,-. ,meny*abkan pr°d ^i1 /
^jl'
'(l,rtra asi -P pemben^ /
SCtat ^alah produk ^ Triasilgliserol JARINGANLEMAK
Lipolisis
Asil-KoA Q(f.’^Qp^'9- Regulasi ketogenesis. ®-® '^lemak bebas POL1 Vane
ln8 dalam jalur metabolisme a ■ karnit,n
'XiiJ ^entukan derajat ketogenes.s.
‘ nsfe.rase-|).
S'
01 ' ib 3 - idroksibutirat adalahb yang
jij^^ngiji eJles,s dapat dianggap sebagai 1 ^fjc dalam O besa,.an hati mengoksidasi a“'’’san.penibatasan
^itnk mes^'pun terdapat peI11 ‘ . , ■{
^ -Cg( t .„ ^an oleh sistemld
fosforilasi
rnes
^ipun terdapat ^r, ^ c 9ra *^'l :an 0 ^ e h sistem
fosforilasi oksicla“ksaloasetat,
Ca».a ;eor«is, penurunan konsen^' mengganggu ^Nua ‘ . "da,aI
mitokondria, dap- asetil'K ° ^ e, igah S *^ Us asam sitrat
PUD -"“MIIIMUIWU^- • |;CMEOAW
le
tlj>a|., f asam sitrat memeta O |klus t(;1:ogenes '|S
<
llkan ^sidasi asam lemak men " i„gkatnya
ini dapat terjadi karena m i|a^% ^[NAD*] akibat niening oksaloasetat da
s9|'' Ha|n ^ aruhi keseimbangan aitara konsentl .
H.V 'n ' menyebabkan berkuirang y mt,ngata1 s Namun, 'imvat karboksilasey^tifUa„ oleh
pl,
' Uv at _ menjadi oksaloasetat,
BAB 22: OKSIDASI AS AM LEMAK: KETOGENESIS / 201
asetil-KoA. Oleh sebab itu, jika terdapat asetil-KoA dalam jumlah signifikan, jumlah oksaloasetat akan memadai untuk memulai reaksi kondensasi pada siklus asam sitrat.
ASPEKKLINIS
Gangguan Oksidasi Asam Lemak Menyebabkan Penyakit yang Sering Disertai dengan Hipoglikemia
Defisiensi karnitin dapat terjadi terutama pada neonatus-— dan khususnya bayi prematur-neonatus-—karena kurang memadainya biosintesis atau kcbocoran di ginjal. Defisiensi zat ini juga dapat terjadi pada hemodialisis. Hal ini mengisyaratkan adanya kebutuhan mirip-vitamin akan karnitin dalam makanan pada sebagian orang. Gcjala defisiensi mencakup hipoglikemia yang disebabkan oleh gangguan oksidasi asam lemak dan akumulasi lipid disertai kelemahan otot. Terapi kelainan ini adalah dengan suplementasi karnitin per oral.
Defisiensi CPT-I herediter hanya mengenai hati yang menyebabkan berkurangnya oksidasi asam lemak dan ketogenesis, disertai hipoglikemia. Defisiensi CPT-II terutama mengenai otot rangka, dan jika parah, hati. Obat sulfonilurea (gliburid [glibenklamid] dan tolbutamid),
yang digunakan dalam pengobatan diabetes melitus tipe ? mengurangi oksidasi asam lemak, dan karenanya, hiperglikemia dengan menghambat CPT-I.
Defek herediter pada enzim-enzim oksidasi-p dan
• ketogenesis jUga menyebabkan hipoglikemia nonketotik, koma, dan perlemakan hati. Defek dapat terjadi pada 3 -hidroksiasil-KoA dehidrogenase rantai-panjang dan rantai-pendek (defisiensi pada enzim rantai-panjang dapat
menyebabkan perlemakan hati akut pada kehamilan).
Defisiensi 3-Ketoasil-KoA tiolase dan HMG-KoA liase juga
memengaruhi penguraian leusin, yakni suatu asam amino ketogenik (Bab 29).
JA M A I C A N V OM I T I N G S I C K N E S S (penyakit muntah Jamaika) rimbul karena menyanrap buah mentah pohon
A K E E yang mengandung toksin hipoglisin yang menginaktifkan asil- KoA dehidrogenase (rantai-sedang dan rantai-pendek)., menghambat oksidasi-p dan menyebabkan hipoglikemia. Asiduria dikarboksilat ditandai oleh ekskresi asam C- Q co-dikarboksilat dan oleh hipoglikemia nonketotik, serta disebabkan oleh kurangnya
asil-KoA dehidrogenase (rantai-sedang) di mitokondria.
Penyakit Refsum adalah suatu penyakit neurologik yang jarang terjadi akibat kelainan metabolik yang menyebabkan akumulasi asam fitanat yang ditemukan dalam produk susu serta daging dan lemak pemamah biak. Asam fitanat diperkirakan memiliki efek patologis terhadap fungsi membran, prenilasi protein, dan ekspresi gen. Sindrom Zellweger (serebrohepatorenal) adalah penyakit herediter jarang yang terjadi pada orang
Esterifikasi Asilgliser°l Siklus asam sitrat P-Oksidasi Asetil-KoA Ketogenesis Benda keton
202 / BAGIAN II: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID Asetil-KoA Insulin 1 (?) 10 .. Asil-KoA & WT " I Lipogenesis ASETIL-KoA j KARBOKSILASE Sitosol Palmitat
G a m b a r 2 2 - 1 0 . Regulasi oksidasi asam lemak rantai- panjang di hati. (FFA, asam lemak bebas; VLDL, ipoprotein berdensitas sangat rendah.) Efek regulatorik positit + ) dan negatif © diwakili oleh tanda panah putus-putus dan aliran substrat oleh tanda panah
utuh. .
sinrfan ket’ac*aan peroksisom di semua jaringan. Pada ini terjadi penimbunan asam polienoat Cv-C di
jarinean orak A^ • ... 26 38
fun°s' k P^ien juga memperlihatkan lenyapnya
°ejata sar Th11 Q^an Pero^som- Penyakit ini menyebabkan tahu 'a CIar ^an se^a8ian besar pasien meninggal dalam
n pertama kehidupan.
vanoQ R d t SiS Ter ' adi Akibat Ketosis
yang Berkepanjangan
dalarn^d^^11 ket°n ^a^am jumlah melebihi kadar normal Chin I , lai ataU Ur'n masing-masing disebut ketonemia kedu 'et°'lernia) acau ketonuria. Secara keseluruhan, ]ccac], ^a. !Sebur lcetos's. Bentuk dasar ketosis terjadi pada van m V a^aran ^an berupa berkurangnya karbohidrat iimu CCISe 13 ^'Serta' mobilisasi asam lemak bebas. Pola sehin71 meta °^Sme mengalami peningkatan berlebihan .. , l I m b u I keadaan patologis, seperti dijumpai pada ia etes melitus, yang tipe 2-nya kini semakin sering jumpai j negara-negara Barat; TWIN LIMBDISEASE; dan
etosis pada sapi menyusui. Bentuk nonpatologis ketosis ketosi ne8afa-negara Barat; TWIN
unnu
---s pa a ---sapi menyu---sui. Bentuk nonpatologi---s keto---si---s • I- r Pac^a kondisi pemberian makan tinggi lemak 1
* ■>e,°^ah raga berat pada keadaan PASCA-ABSORPTIF.
| *sarn asetoasetat dan 3-hidroksibutirat adalah asam )er <c cuacan sedang dan akan disangga jika terdapat di dalam
term* ataU ^nngan ,ain- Namun' ekskresi keduanya secara
mencrus dalam jumlah besar akan sccara progresif
Pa."gU;.a”81 cadangan basa sehingga rimbul KETOASIDOSIS.
hcrakibafS mC'itUS ya"B ,ak-'Crkontr«'- hal ini dapa,
RINGKASAN
Oksidasi asam lemak di mitokondria menyebabkan
Cr cna,knya sejumlah besar ATP mdalui suatu proses yang DISEBUT oksidasi-P yang memecah unir-unit asetil-°A secara sekuensial dari rantai asil lemak. Asetil-oA dioksidasi dalam SIKLUS asam sitrat yang juga menghasilkan ATP.
Badan KETON (ASETOASETAT, 3-hidroksibutirat, dan aseton)
. dibentuk di nmokemdna hati jika laju oksidasi asam
cmak tinggi. Jalur ketogenesis melibatkan sintesis dan pt-'mecahan 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMQ.
dUa en/Jm kunci’ HM(-KoA sintase dan HMCi-KoA liase.
Badan keton adalah bahan bakar yang PENTING bagi jaringan ekstrahepatik.
Ketogenesis diatur di tiga langkah
krusial:
(1) kontrolmobihsas. asam lemak bebas dari jaringan ADIPOSA; (2)
a tivitas karnitin palmitoiltransferase-I di hati, yang
BAB 22: OKSIDASI ASAM LEMAK: KETOGENESIS / 203
Menentukan proporsi aliran asam lemak bebas yang ^ebih teroksidasi kciimbang terestenfikasi; dan (3) Pemisahan asetil-KoA antara jalur ketogenesis dan siklus
asam sitrat.
PENYAKIT yang berkaitan dengan gangguan oksidasi asam lemak MENYEBABKAN hipoglikemia. infiltrasi lemak paca berbagai organ, dan hipoketonemia.
Ketosis bersifat ringan pada keadaan kelaparan, tetapi parah pada diabetes melitus dan kctosis pemamah biak.
REFERENSI
S, Bartlett K. Pourfazam M: Mammalian mitochondrial P~ oxidation. Biochem J 1996:320:345.
|:ukao T, Lopaschuk C’.D, Mitchell C.A: Pathways and control ot ketone body metabolism: on the fringe of lipid metabolism. Prostaglandins Lcukot Ivssent Fatty Acids 2004:70:243.
Gurr MI, Harwood JL, Frayn K: I . i p i d B i o c h e m i s t r y . Blackwell
Publishing, 2002.
Reddy JK, Mannaerts GP: Peroxisomal lipid metabolism. Annu Rev Nutr 1994; 14:343.
Scriver CR, et al (editors): The Metabolic and Molecular liases of I n h e r i t e d D i s e a s e , 8th ed. McGraw-Hill, 2001. Wood PA: Defects in mitochondrial bcta-oxidation of fatty acids.
EfaS*"" '*'* S
Kathleen M. Botham, PhD, DSC23
«&peter/\. /VI° yeS ' «*>, DScPERAN
BIOMEDISAsam lemak disintesis oleh siste
yang bertanggung jawab untuk m*" okamit 0n,l • asetil-KoA di sitosol. Pada sebagian2^ Pall *tat adalah substrat utama untuk lipOpen0 mamalia > Rluk pemamah biak substrat tersebut all ^ P*U h bahan bakar terpentine J ^ V I, ****
Penyakit-penyakit penting pada '• F ^ dari m^° Icku l dilaporkan pada manusia. "ibelu
terjadi pada diabetes melitus'tiJ\ ^ ^ dan variasi daJam aktivitas jalur in' (de P en den-i,f
derajat obesitas. ' memen garuhj je * ,n )» Asam lemak tak-jenuh dalam fosfol- .. ^ ^ Pentmg unruk mempertahankan *eIllbran
asam lemak tak-jenuh ganda terhad, menib *n ‘
(rasio P:S) yang tinggi dalam fen*' S> untuk meneegah penyakit jantung W ^ b «^a„fUh
memihki kapasitas yang terbatas untuk J ; "gan ri 1*“ lemak, dan memerlukan asam lemakndes atu„.: *ai >
^ k HCornya mcn “ k “P NAL5PH. AT ’P14«j Si-W£
(Seba
^i sumber CO..). k u a khirt|ya g siln gnya, dan palmi.at beb**
S*ss2£:£ss/sl
>'-KoAbc ' :,d ^n'ATpaSC ' - i|KoA £,B (G
amb n kar boksi. " asetil-KoA da ka
“ss
En'.'-C memerlukan vita*- .■"> [“'"lah l ^ 1”Cngand 'ni adalah suatu P'ot‘ k iK '°tin karKrTarias'» Un.g sut>unic-snbunit lt,c',lf ^'V ^as ng-niasing mcngand-V J,
^ is> ^ Ssunp . , a a temnnr „i.. . -M L A I0 ■. b1U
iv.ni<tA., udn memeriukan asam lemak TAB • Sat ^asi makanan yang berasal dari tumbuhan
mi digunakan untuk membentuk « T 'em »k eJ1 ,1
( C2o) yang menghasilkan eikn mai$ eiko nS,al
tromboksan, leukotrien, dan iip“ 0,d
memerantarai peradangan, nyeri, Z'"' P '°4a„ ,uga mengatur koagulasi darah da„ tidu8r " d "> s
ann-mflamasi nonsteroid, seoerri P R°^I A ta . tn h Q SAsr,
menghambat sintesis prostaglandin.^"^ d ^ Sintase A^JV menimbulkan kontraksi otot dan h rUkotri en K §an * ' Vann, J „dQ AU^
penting dalam reaksi a.erg, dan pl^f' ^ot^k ^ ■
Nb!>nT';rta
n ° ik , o da . Pat alosterik regtn .>,d
^<u>ATpddua ^ap: (Okarbo^V tUk^ UQ 1 d an C>\ b 1 V r C^ks
penting dalam reaksi alerg, dan ^teti
UntUk*nCmudan (2) pemindahan
^ C ‘ < malonil-KoA.ntul
As
lh5QLtniak Sintase >
^a,19 Mengan<
iH J
JALUR UTAMA UNTUK SlNTM.c DE NOVO ASAM LEMAK flPo^
BERLANGSUNG 01 SITOSOL 6ENES|S)
Sistem ini terdapat di banyak jarinp
ginjal, otak, paru, kelenjar mamaria df!"-’ meli Puti u
’
,ari "^ adi!ati ’
lsterr, 1 d f J ^bt
^>l'"’la al '^ ' masing-masinghan
s
‘nt9s N ^Un pe >igan , ,lasi dengan suatu
P pi J
«■ <:a8Pkut W
5 / kf’ mamalia > dan poiipep^ >V, u nit r 'f0sfQ gan ncju an mengambil aid1 f ^ <lncetejn^ lta minasamy54t<jGamb- 44-18).
Parr'11 me,r >iliki keungg /^ u ^entalisasi proses ^0^ Hidratase Enoil reduktas e Malonil , nsasilas Ketoasi l redukta Asetil transasilase Ketoas il sintas Ketoa sil sintas Asetil transasilase Malonil transasilase KetoasilredUk,aSe
Enoil V (ase yt reduktase
Hidrata5
BAB 23: BIOSINTESIS ASAM LEMAK & EIKOSANOID / 205
CH — CCKVS — Asoti!-KoA
V S — Enz —biotin —COO” Enz-b.otin
— ATP + HCO " ADP-*- P
Gambar 23
I nil KoA (Enz, asetil-KoA karboksilase.) 23-1. Biosintesis malonil-KoA. it
ta
npa Se
mU; K
'du membentuk sawar permeabilitas, dan
cn2«m di kompleks tersebut terkoordmasi
°leh satu cen. 1.1 1,
su,t mamalia. kompleks asam lemak sintase ajaPad;l rr,asU 1 lmer yang terdiri dari dua monomer ideim
-sintasc8 m®n8andung kctujuh aktivitas enzim af
-
3SC P^a satu rantai polipeptida (Gambar^23 2^
suatu molekul P R I M I N G asetil-KoA saSilase
sistein yang dikatalisis oleh aseti ■«-i »,bi ...
dekatnya pada 4’-fosfopantetein
vm«, lain yang dikatalisis oleh malonil transasilase (reaksi lb)" untuk membentuk asetil (asil)-malonil enzim. Gugus asetil menyerang gugus metilen di residu malonil yang dikatalisis oleh 3-ketoasiI sintase dan membebaskan CO,, membentuk 3-ketoasil enzim (asetoasetil enzim) (reaksi
1), membebaskan gugus —SH sistein. Dekarboksilasi
--- O
memungkinkan reaksi tersebut berlangsung tuntas, dan menarik sekuens reaksi keseluruhan ke arah selanjutnya. Guaus 3-ketoasil akan tereduksi, terdehidrasi, dan kembali
tereduksi (reaksi 3, 4, 5) untuk membentuk enzim asil-S jenuh. Molekul malonil-KoA baru berikatan dengan —SH
4’-Fosfopantetein
4'-Fosfopantetein
■ adalah suatu dimer dengan dua monomer polipeptida identik, I
dan <e. Komp'e^ m ' asi| (ACP) (Cys-SH, sistein tiol). Gugus —SH pada 4'-t'osfopantetein i Ss7 *3'2 «, , m im lernak Sl,n ri protein Pen1.aV
sistein ketoasil sintase monomer lain, yang mengisyaratkan susunan
S J^asin P 0ks mull,enf,m. fvitas enzim dan P da reSidu nQmer mengandung semua aktivitas parsial serangkaian reaksi. XS'onier !CTdiri dari 111)11 .in.an
G"$US „^asinr^' JLr yang berinteraksi dengan separuh monomer komplementer.yang b-*ka,an * ebut Mesk‘p;n"arisatu ^Using-masing monomer didasarkan pada Wakil.
S., %i, f, °r kedua monomer terseo paruh a s enz"11 °
\ clonal sebcnarnya ^