Faktor Mekanis - Faktor – Faktor Penyebab KPD

BAB II SARI PUSTAKA

2.4 Faktor – Faktor Penyebab KPD

2.4.5 Faktor Mekanis

Peregangan secara mekanis seperti pada polihidramnion, kehamilan ganda dan berat badan bayi besar (trauma) akan menyebabkan regangan selaput ketuban yang akan merangsang beberapa faktor di selaput ketuban yakni prostaglandin E2 dan interleukin-8. Selain itu peregangan juga merangsang aktivitas MMP-1 pada membran. Interleukin-8 diproduksi dari sel amnion dan korionik bersifat kemotaktik terhadap neutrofil dan merangsang aktifitas kolagenase.

Hal – hal tersebut akan menyebabkan terganggungnya keseimbangan proses sintesis dan degradasi matriks ekstraseluler yang akhirnya menyebabkan

pecahnya selaput ketuban. Konsentrasi interleukin

trimester kedua kehamilan rendah, tetapi akan meningkat cukup tinggi pada akhir kehamilan, dan diinhibisi oleh progesteron. Ja

prostaglandin amnion akan memperlihatkan perubahan biokimia pada selaput ketuban yang mungkin dimulai oleh adanya regangan selaput ketuban dan apoptosis.¹⁸

Diagram berbagai mekanisme multifaktorial sebag

pecahnya selaput ketuban. Konsentrasi interleukin-8 dalam cairan amnion selama trimester kedua kehamilan rendah, tetapi akan meningkat cukup tinggi pada akhir kehamilan, dan diinhibisi oleh progesteron. Jadi produksi interleukin

prostaglandin amnion akan memperlihatkan perubahan biokimia pada selaput ketuban yang mungkin dimulai oleh adanya regangan selaput ketuban dan

Gambar 2.2

Diagram berbagai mekanisme multifaktorial sebagai faktor resiko ketuban pecah dini.¹⁴

8 dalam cairan amnion selama trimester kedua kehamilan rendah, tetapi akan meningkat cukup tinggi pada akhir di produksi interleukin-8 dan prostaglandin amnion akan memperlihatkan perubahan biokimia pada selaput ketuban yang mungkin dimulai oleh adanya regangan selaput ketuban dan

resiko

2.5 Struktur, Komposisi, dan Metabolisme Matriks Ekstraseluler pada Membran Janin

Reproduksi membutuhkan remodeling dari jaringan yang berkaitan dengan peristiwa penting dalam ovulasi, menstruasi, implantasi, plasentasi, partus, rahim, dan perbaikan serviks setelah persalinan. Proses remodeling dan perbaikan mempengaruhi sel dan matriks ekstraseluler (ECM) sekitarnya. Perubahan dinamis pada ECM menghasilkan perubahan dalam komposisi stroma, yang pada akhirnya dapat mempengaruhi fungsi sel. Peristiwa ini dimediasi melalui reseptor membran yang mengenali komponen ECM tertentu, atau melalui penyerapan atau pelepasan faktor pertumbuhan, terutama anggota dari keluarga faktor pertumbuhan transforming growth factor (TGF), yang dikenal untuk memainkan peran kunci dalam reproduksi. Protein ECM mayor juga mempengaruhi stabilitas ECM, dan karena itu dapat menjadi faktor yang menyebabkan efek samping termasuk plasentasi abnormal, ketuban pecah dini, insufisiensi serviks, ruptur uterus, dan prolaps organ panggul. ¹⁵

Matriks ekstraselular (ECM) memainkan peran penting dalam menentukan fungsi sel dan organ: (1) merupakan suatu organisasi substrat yang memberikan kekuatan regangan jaringan; (2) merupakan sel-sel pengikat dan mempengaruhi morfologi dan fungsi sel melalui interaksi dengan reseptor permukaan sel; dan (3) adalah suatu reservoir untuk faktor pertumbuhan. Matriks Ekstraseluler ditemukan di semua jaringan mamalia. Matriks Ekstraseluler (ECM) terdiri atas protein struktural yang terdiri dari berbagai jenis kolagen (lebih dari 28 jenis rantai yang berbeda) dan non kolagen. Kolagen fibrilliar terdiri dari tipe I, II, III, V dan XI,

memberikan struktur dan bentuk, serta merupakan komponen utama dari kulit dan tulang, sedangkan kolagen jenis lainnya berfungsi untuk pe

membran basal.Kolagen yang dominan pada cervix adalah tipe I dan III, dan beberapa tipe IV dan V, Tipe kolagen tersebut juga merupakan kolagen yang dominan pada selaput membran janin. Non kolagen terdiri dari mikrofibril, elastin, laminin, fibronektin, tenascin, dan protein matrix seluler yakni glycosaminoglycan, proteoglikan dan thrombospondin.

Distribusi komponen ECM, Kolagen dan non kolagen pada amnio, korion dan

menyebabkan menurunan daya regang. Glycosaminoglican (GAG) berfungsi memberikan struktur dan bentuk, serta merupakan komponen utama dari kulit dan tulang, sedangkan kolagen jenis lainnya berfungsi untuk pembentukan jaringan di membran basal.Kolagen yang dominan pada cervix adalah tipe I dan III, dan beberapa tipe IV dan V, Tipe kolagen tersebut juga merupakan kolagen yang dominan pada selaput membran janin. Non kolagen terdiri dari mikrofibril, inin, fibronektin, tenascin, dan protein matrix seluler yakni glycosaminoglycan, proteoglikan dan thrombospondin. ¹⁷

Gambar . 2.3

Distribusi komponen ECM, Kolagen dan non kolagen pada amnio, korion dan desidual¹⁶

Elastin memiliki kemampuan meregang seperti karet, memberikan ketahanan untuk jaringan dalam pembentukan dan pemeliharaan arsitektur jaringan. Proteoglycan menyebabkan akumulasi hyaluronan dan air di ECM sehingga menyebabkan penyebaran fibril, mencegah agregasi dan akhirnya menyebabkan menurunan daya regang. Glycosaminoglican (GAG) berfungsi memberikan struktur dan bentuk, serta merupakan komponen utama dari kulit dan mbentukan jaringan di membran basal.Kolagen yang dominan pada cervix adalah tipe I dan III, dan beberapa tipe IV dan V, Tipe kolagen tersebut juga merupakan kolagen yang dominan pada selaput membran janin. Non kolagen terdiri dari mikrofibril, inin, fibronektin, tenascin, dan protein matrix seluler yakni

Distribusi komponen ECM, Kolagen dan non kolagen pada amnio, korion dan

dalam proses aktivasi sitokin yakni mengaktifkan berbagai inflammatory sel seperti makrofag. GAG (decorin) sebagai fibrillogenesis kolagen. Diakhir kehamilan, dekorin meningkat pada servik akan menyebabkan peyusunan fibril dan fibril tersisah.¹⁵Sel mesenkimal adalah tempat sintesis dan pengolahan kolagen di amnion. Sebagian besar prokolagen α1(I), α2(I), dan α1(III) messenger RNA (mRNA) diperlukan untuk sintesis kolagen, ditemukan dalam sel mesenkimal amnion, dan dalam jumlah yang tak berarti ditemukan dalam sel epitelial amnion. Sintesis kolagen tipe I dan III jugaminimal pada sel epitelial amnion, sedangkan dalam jumlah besar diproduksi oleh sel mesenkimal.¹⁵

Distribusi komponen ECM, kolagen tipe I, III, IV, V, dan VI, pada membran janin manusia waktu persalinan telah diperiksa dengan teknik imunohistokimia. Ekstraseluler matrik membentuk kerangka arsitektur amniochorion. Daya regang selaput ketuban tergantung pada jenis kolagen yang membentuk ECM. Kolagen adalah komponen struktural utama selaput ketuban.

Daya regang utama disediakan oleh kolagen interstitial tipe I dan III, bersama-sama dengan sejumlah kecil jenis V, VI, dan VII. Kolagen tipe I dan III ditemukan di sebagian besar lapisan membran janin, kecuali di lapisan korion trofoblas. Fibronektin, laminin, dan kolagen tipe I dan IV yang terletak di jaringan ECM yang merangkum sel-sel sitotrofoblas di korion. Kolagen tipe IV menyediakan rangka untuk perakitan protein struktural non kolagen dan merupakan komponen utama dari basal membran yang berperan dalam pembentukan dan pertahan struktur matrik. Kolagen tipe V dan VII adalah kolagen fibrillar normal, dan mereka memberikan fungsi pertahanantambahan

untuk basal membran bersamaan dengan kolagen tipe IV.^16,17

Ekstaseluler matrik merupakan struktur yang sangat stabil, kompleks dan jarang mengalami perubahan, dimana remodelingnya sangat terkontrol. Perubahan dalam konten dan komposisi ECM menentukan sifat fisik dan biologisnya, termasuk kekuatan dan kerentanan terhadap degradasi. Komponen ECM sendiri juga mengandung matrikines yang bila terpapar oleh proteolisis memiliki efek kuat pada fungsi sel, termasuk merangsang produksi sitokin dan matriks metaloproteinase (MMP). Defek atau cacat dalam sintesis dan metabolisme ECM dan proses fisiologis dari pergantian ECM berkontribusi terhadap perubahan pada membran janin yang mendahului partus normal dan memberikan kontribusi pada kejadian patologis yang menyebabkan ketuban pecah dini. Sifat biokimia membran janin dari minggu 23-42 kehamilan, dan membran yang pecah sebelum waktunya dilaporkan kandungan kolagen menurun. Kekuatan membran menurun seiring bertambahnya usia kehamilan pada daerah yang lemah dibandingkan daerah yang kuat. Ini dikaitkan dengan terjadinya degradasi matrik melibatkan MMP dan apoptosis. Hal ini konsisten dengan peneliaian yang menyatakan mikroba ascending dapat menghasilkan protease mereka sendiri yang merusak matrik melalui jalur apoptosis. ^16,17

2.6 Mekanisme Pecahnya Selaput Ketuban

Pecahnya selaput ketuban merupakan bagian integral dari onset dan perjalanan persalinan. Meskipun pecah ketuban spontan biasanya terjadi akibat adanya kontraksi uterus dan terjadi selama persalinan aterm, tetapi terdapat 10%

kejadian pecah ketuban sebelum munculnya kontraksi uterus pada kehamilan aterm dan 40% pada kehamilan preterm. Hal ini menunjukkan bahwa kekuatan kontraksi yang menyebabkan peregangan bukan merupakan faktor satu-satunya penyebab pecahnya selaput ketuban.¹⁸

Pecahnya selaput ketuban yang terjadi pada saat intrapartum disebabkan oleh penurunan kekuatan secara merata, pada seluruh bagian, akibat adanya kontraksi uterus dan peregangan yang berulang. Hal ini dibuktikan oleh percobaan Rangswamy dkk., yang menyimpulkan bahwa terdapat penurunan daya regang dari selaput ketuban yang sudah mengalami proses persalinan dibanding daya regang selaput ketuban yang belum mengalami proses persalinan.⁶

Kemudian muncul pertanyaan, apakah yang menyebabkan selaput ketuban pecah sebelum adanya kekuatan kontraksi? Berbagai penelitian yang telah dilakukan menemukan bahwa pada selaput ketuban yang pecah sebelum inpartu (ketuban pecah dini) ditemukan adanya defek yang bersifat fokal. Area yang berdekatan dengan lokasi ruptur dideskripsikan sebagai “restricted zone of extreme altered morphology” yang ditandai oleh adanya pembengkakan dan

kerusakan jaringan fibriler kolagen pada masing-masing lapisan kompak, fibroblas dan lapisan berongga.¹⁰

2.6.1 Terbentuknya Paracervical Weak Zone pada Selaput Ketuban Aterm Model pada tikus percobaan menunjukkan bahwa amnion, sebagai komponen terkuat dari selaput ketuban, memiliki kekuatan 6-9 kali lebih kuat dibandingkan korion yang hanya berkontribusi sebesar 10-15 persen dari kekuatan

selaput ketuban.^8,9 Penelitian oleh mahalia dkk, menyimpulkan bahwa apoptosis dan degradasi matriks ekstraselluler pada selaput ketuban hewan coba tikus terjadi sebelum onset persalinan. Akibat dari kedua proses ini terjadi perubahan bentuk fisik amnion dari lembaran yang elastis menjadi jeli tidak berbentuk, sebelum onset persalinan akibat kematian sel epitel amnion dan juga lisis matriks kolagen

di bawahnya. Akhirnya selaput ketuban menjadi semakin lemah dan semakin rentan untuk pecah mendekati akhir masa kehamilan. ⁹

Malak dan Bell pada tahun 1994 adalah yang pertamakali menemukan adanya sebuah area yang disebut dengan “high morphological change” pada selaput ketuban pada daerah di sekitar serviks. Daerah ini merupakan 2-10% dari keseluruhan permukaan selaput ketuban. Bell dan kawan-kawan kemudian lebih lanjut menemukan bahwa area ini ditandai dengan adanya peningkatan MMP-9, peningkatan apoptosis trofoblas, perbedaan ketebalan membran, dan peningkatan myofibroblas.¹⁸Penelitian lain oleh Rangaswamy dkk.mendukung konsep paracervical weak zone tersebut. Mereka menemukan bahwa selaput ketuban

daerah paraservikal pecah dengan hanya 20-50% dari kekuatan yang dibutuhkan untuk menimbulkan robekan di area selaput ketuban lainnya.⁶ Dengan menggunakan pemeriksaan histologi hematoksilin-eosin tampak gambaran perubahan yang sesuai dengan gambaran histologi khas apoptosis yang terutama terjadi pada daerah paraservikal.⁹

Berbagai penelitian tersebut mendukung konsep adanya perbedaan zona pada selaput ketuban, khususnya zona di sekitar serviks yang secara signifikan lebih lemah dibandingkan dengan zona lainnya seiring dengan terjadinya

perubahan pada susunan biokimia dan histologi. Pada paracervical ini terjadi dekstruksi dan pembengkakan jaringan ikat dimana daerah ini tidak memiliki desidua atau jika ada desidua tampaknya nyata tipis dibandingkan dengan daerah lain. Hasil ini konsisten dengan penelitian lain yakni menunjukkan bahwa supraservical merupakan daerah integritas struktural yang lemah, rentan terhadap ruptur selama persalinan (SCS). Paracervical weak zone ini telah muncul sebelum terjadinya pecah selaput ketuban dan berperan sebagai initial breakpoint.⁹

2.6.2 Peran Degradasi Matrik Ekstraseluler dan Apoptosis pada Terbentuknya Paracervical Weak Zone

Proses apakah yang menyebabkan pembentukan paracervical weak zone?

Seperti yang telah diungkapkan sebelumnya, pecahnya selaput ketuban juga sebagai hasil dari proses biokimia yang menyebabkan degradasi kolagen di dalam matriks ekstraseluler pada lapisan amnion korion dan kematian sel secara terprogram pada ketuban (apoptosis).⁹ Dalam membran janin tikus aterm, terjadi peningkatan MMP yang sesuai dengan penurunan kolagen. Ekspresi MMP-9 dan produksi pro-MMP-9 signifikan meningkat pada daerah paracervical lapisan amnionkorion. Maka, MMP-9 menjadi kontributor utama dalam ruptur membran aterm dimana peningkatan MMP-9 dapat mengakibatkan degradasi ECM.

Penelitian lain oleh Reti dan kolega menunjukkan bahwa selaput ketuban di daerah paraservikal menunjukkan peningkatan aktivitas petanda apoptosis yaitu cleaved-caspase-3, cleaved-caspase-9, dan penurunan aktivitas anti-apoptosis, Bcl-2.Pada daerah supraservikal, dimana protein-protein tersebut merupakan

protein yang berperan pada jalur intrinsik.^8,9Penelitian Sebelumnya, jalur apoptosis intrinsik telah terbukti menjadi jalur dominan pada lapisan amniochorion. Namun pada penelitian lain, menemukan bahwa jalur ekstrinsik oleh TNF-α melibatkan interaksi transmembran yang diperantarai oleh reseptor melibatkan ligan Fas dengan reseptor Fas memicu apoptosis. Perubahan ekspresi protein pro dan antiapoptosis pada daerah paraservikal menyebabkan kelemahan integritas struktur selaput ketuban dan meningkatkan risiko terjadinya pecah ketuban. Metode lain untuk membuktikan adanya proses apoptosis dilakukan oleh Kataoka, dkk. dengan cara mengukur derajat fragmentasi DNA dengan densitometer. Didapatkan hasil laju apoptosis ditemukan lebih tinggi pada amnion dari pasien dengan ketuban pecah dini dibandingkan pasien tanpa ketuban pecah dini, dan laju apoptosis ditemukan paling tinggi pada daerah sekitar serviks dibandingkan dengan daerah fundus.²²

Melemahnya selaput ketuban diakibatkan dari ketidakseimbangan antara Matrix Metalloproteinase (MMP) dan Tissue Inhibitor Of Metalloproteinase (TIMP) melalui degradasi kolagen dan peningkatan sitokin lokal oleh Tumor Necrosis Factor (TNF-α) melalui proses apoptosis. Aktivasi MMP dan TNF – α

telah menunjukkan kerja yang bersifat sinergis atau saling mempengaruhi untuk menyebabkan terjadinya pecah ketuban. ⁹

2.7. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9)

Matrix Metalloproteinaseadalah proteinase remodelling ECM yang utama,

memainkan peran utama untuk degradasi kolagen, akan tetapi juga berfungsi

dalam perbaikan dan remodeling jaringan, seperti angiogenesis, penyembuhan luka, tumbuh kembang embrio, morfogenesis organ, remodelling tulang rawan, pertumbuhan tulang, perbaikan kornea, dan kesehatan periodontal. Fungsinya tidak hanya terbatas pada degradasi matrix extracellular. MMP berperan dalam migrasi sel, diferensiasi sel, pertumbuhan sel, apoptosis dan respon inflamasi yang tidak berhubungan dengan degradasi kolagen atau molekul matriks lainnya. ⁵

Matrix Metalloproteinase merupakan calsium-based and zinc-dependent endopeptidase yang ditemukan pada tahun 1962. Untuk ekspresi dan aktivasi ensim MMP tersebut diperlukan Zn²⁺ dan Ca²⁺ dimana memiliki mekanisme katalitik yang menggunakan zinc untuk mendegradasi komponen matriks ekstraseluller.Manusia memiliki 23 jenis MMP berdasarkan urutan asam amino utama mereka dan spesifisitas substratnya.⁵ Substrat tersebut dibagi berdasarkan beberapa kelompok meliputi²³

1. Kolagenase (MMP-1, -8, dan -13),

Meliputi MMP-1 (kolagen interstitial), MMP-8 yang disekresikan oleh neutrofil, dan MMP-13. Tipe kolagen ini dapat memecah kolagen yang berstruktur helix dan menghancurkan kolagen tipe I dan III. 

2. Gelatinase (MMP-2 dan -9)

meliputi MMP-2 dan MMP-9. Kelompok ini mempunyai struktur fibronektin tipe II yang berfungsi untuk berikatan dengan gelatin dan memecah struktur gelatin. Mampu mengurai lebih lanjut fragmen kolagen yang telah didenaturasi oleh kolagenase interstitial. Gelatinase juga memecah komponen membran basal dan proteoglikan. 

3. Matrilysins

meliputiMMP-7 dan -26

4. stromelysins

meliputi MMP-3, MMP-10, dan MMP-11, yang dapat menghancurkan kolagen tipe IV, V, IX,dan X 

5. MMP tipe membran (MMP-14)

Meliputi MMP-14, , -15, -16, -17, -24, dan -25 kelompok ini memiliki furin pada strukturnya yang memiliki fungsi mengaktivasi MMP di intraselular, tipe ini tidak diekskresikan ke ekstraselular. 

Gambar 2.4

Gambaran Skematik dari Golongan Matrix Metalloproteinase.⁵

Matrix metalloproteinase memiliki 4 bagian yang berbeda, yang terdiri dari bagian N-teminal pro-domain, bagian katalis, bagian penghubung dan bagian C-terminal hemopexin. Keseluruhan lengan tersebut nantinya kan berperan untuk pengenalan substrat makromolekul dan ikut berinteraksi dengan TIMP. Bagian

pro-domain terdiri dari urutan kekal dengan kelompok sistein sulfhidril yang tidak berpasangan yang kemudian interaksinya dengan bagian aktif zinc yang berfungsi mempertahankan enzim pada bentuk laten. Bagian prodomain beberapa MMP memiliki kemampuan untuk mengenali enzim furin-like, dimana enzim hasil pemecahannya menghasilkan aktivasi MMP. Bagian katalis dari gelatinase terdiri dari tiga gelatin-binding fibronektin tipe II. Bagian hemopexin/vitronectin terlipat menjadi struktur baling-baling dengan empat bilah.⁵

Gambar 2.5

Skema aktivasi dari Matrik Metalloproteinase.²³

Matrix metalloproteinase disintesis dalam bentuk laten oleh beberapa sel seperti fibroblas dan leukosit. Mekanisme kerja MMP mengakibatkan degradasi matriks ekstraselular yaitu adanya suatu stimulus yang bekerja melalui ikatan

membran atau reseptor interselular, yang akan menimbulkan signal cascade intraselular sehingga menyebabkan sintesis MMP mRNA. Kemudian MMP mRNA dirubah dalam bentuk laten atau pro-MMP. Mayoritas pro-MMP, diproduksi dalam bentuk laten yang membutuhkan aktivasi di dalam ekstraselular oleh proteinase lain. Aktivasi cascade ini dapat terjadi melalui MMPs lainnya, seperti MT-MMPs, proteinase serin seperti jalur-plasmin plasminogen aktivator, atau proteinase lainnya. Setelah MMP aktif, dapat mendegradasi matrik ekstraseluler. Atau MMP aktif dapat terikat oleh inhibitor MMP, seperti TIMP, yang mengakibatkan adanya inhibisi pada aktivitas MMP.²³

Aktivitas MMP dikontrol secara ketat oleh mekanisme regulator yang kompleks, termasuk aktivasi proteolitik, up- and down-regulation oleh induktor dan inhibitor, dan penghambatan langsung melalui aktivator dan inhibitor jaringan metalloproteinase (TIMPs). Keseimbangan antara konsentrasi MMP dan TIMP membantu mengontrol aktivitas proteolitik. Gangguan keseimbangan fisiologik antara MMP dan inhibitornya dapat mengakibatkan kelainan jaringan. MMP diproduksi oleh amnion, korion, dan desidua, berperan penting dalam mempertahankan dan menghancurkan matriks ekstraseluler koriomanion dan serviks. Pada selaput ketuban, MMPs memfasilitasi pecahnya selaput baik yang normal dan yang patologis yaitu ketuban pecah dini. Peningkatan ekspresi komponen MMP di cairan amnion berhubungan dengan penurunan kekuatan tegangan membran, yang menyebabkan ruptur selaput ketuban. Selama proses persalinan manusia (cukup bulan atau kelahiran prematur), pecahnya selaput ketuban dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan konsentrasi aktif MMP-9

dan penurunan signifikan nilai rata-rata konsentrasi aktif TIMP-1 dan -2.⁵

2.8 Tumor Necrosis Factor (TNF-α)

Sitokin adalah protein perantara yang dikeluarkan oleh sel-sel imun yang berfungsi mengatur fungsi sel imun lain. Sitokin disekresikan oleh sel inflamasi dan sel imun begitu juga growth factor, onkogen, kemokin dan faktor terlarut lainnya yang mempengaruhi diferensiasi pertumbuhan dan viabilitas dari sel.

Sitokin dibagi menjadi 6 kelompok yaitu interleukin, colony-stimulating factor, interferon, tumor necrosis factor, growth factor dan kemokin.²⁵

TNF-αadalah sitokin yang berperan dalam regulasi inflamasi, pertahanan tubuh, apoptosis, autoimunitas dan perkembangan organ. TNF-α diproduksi utama oleh makrophage dan juga diproduksi oleh banyak sel meliputi limposit T dan B, mas sel, fibroblasts, keratinocytes, osteoblasts, sel otot polos dan distimulasi oleh pertama, infeksi yang terdiri dari bacterial produk (liposakarida), virus, jamur, parasite. Kedua, inflamasi meliputi sitokin (IL-1, interferon, virus, parasite, complemen dan imun complek). Ketiga, injuri. Terdapat 2 bentuk TNF, yaitu TNF-α dan TNF-β. TNF-α diproduksi oleh berbagai jenis sel T, sel B, Natural killer (NK), astrosit dan Kupfer. Pembentukan terjadi sebagai respon

terhadap rangsangan bakteri, virus dan sitokin granulocyte makrofag stimulating factor (GM-CSF, IL-1, IL-2, IFN gama), kompleks imun, komponen-komplemen C5a dan reactive oxygenintermediates (ROI). Sebaliknya TNF-β disekresi oleh sel T dan sel B teraktivasi; ia dapat berada pada permukaan sel bila terikat pada

protein transmembran LT- β.²². TNF-α memiliki fungsi biologi utama untuk menginduksi inflamasi melalui jalur signaling melibatkan interaksi transmembran yang diperantarai 2 reseptor yakni TNF receptor 1 (TNFR1) and TNF receptor 2 (TNFR2). Jalur ini akan menginduksi apoptosis.²⁵

TNF-α dahulu dikenal dengan berbagai nama, yaitu cachetin, necrosin, sitotoksin makrofag atau faktor sitotoksik. Bersama-sama dengan interferron

(IFN) gama, TNF-α bersifat sitotoksin bagi banyak jenis sel tumor. TNF-α terbukti juga merupakan modulator respon imun kuat yang memperantarai induksi molekul adhesi, sitokin lain dan aktivasi netrofil. Disamping berfungsi meningkatkan ekspresi molekul adhesi yang memudahkan leukosit melekat pada permukaan endotel, dan merangsang sel fagosit mononuclear untuk mensekresi chemokine, serta mengaktivasi leukosit, TNF yang diproduksi dalam jangka

panjang dengan konsentrasi rendah dapat mengakibatkan tissue remodeling. TNF dapat berfungsi sebagai faktor angiogenesis dan membentuk pembuluh darah baru, dan dapat berfungsi sebagai faktor pertumbuhan fibroblast yang mengakibatkan pembentukan jaringan ikat. ²⁵

2.9 Peran Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) pada KPD

Selama masa kehamilan keutuhan dari selaput ketuban tetap terjaga oleh karena aktivitas MMP yang rendah dan konsentrasi TIMP yang relatif lebih tinggi. Saat mendekati persalinan keseimbangan tersebut akan bergeser, kadar MMP yang meningkat dan penurunan TIMP akan menyebabkan terjadinya degradasi matrik ekstraseluler selaput ketuban. Pada ketuban pecah dini terjadi

perubahanseperti penurunan jumlah jaringan kolagen dan terganggunya struktur kolagen, serta peningkatan aktivitas kolagenolitik.²³

Degradasi kolagen dikendalikan oleh MMP yang memiliki spesifisitas berbeda untuk tiap- tipe kolagen. Matrix metallproteinase sendiri dapat dimodulasi oleh tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMPs). Rasio MMP / TIMP merupakan indikator yang baik dari degradasi kolagen dimana menentukan apakah kolagen tersebut akan mengalami degradasi atau tidak.

Degradasi, yang diikuti dengan deposisi kolagen baru berupa fibroblas, menentukan hasil akhir kekuatan sebuah jaringan.²³

Matrix Metalloproteinases -1, MMP-2, MMP-3, MMP-8 dan MMP-9 telah ditemukan pada amniokorion. MMP-1 adalah MMP yang dominan sebelum dimulainya kontraksi. MMP-2 kadarnya menetap dan tidak berespon terhadap sitokin atau perubahan yang berkaitan dengan ketuban pecah dini preterm atau

Dalam dokumen PERAN MMP-9 DAN TNF-α PADA KETUBAN PECAH DINI (Halaman 17-0)