BAB II SARI PUSTAKA
2.9 Peran Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) pada KPD
Selama masa kehamilan keutuhan dari selaput ketuban tetap terjaga oleh karena aktivitas MMP yang rendah dan konsentrasi TIMP yang relatif lebih tinggi. Saat mendekati persalinan keseimbangan tersebut akan bergeser, kadar MMP yang meningkat dan penurunan TIMP akan menyebabkan terjadinya degradasi matrik ekstraseluler selaput ketuban. Pada ketuban pecah dini terjadi
perubahanseperti penurunan jumlah jaringan kolagen dan terganggunya struktur kolagen, serta peningkatan aktivitas kolagenolitik. 23
Degradasi kolagen dikendalikan oleh MMP yang memiliki spesifisitas berbeda untuk tiap- tipe kolagen. Matrix metallproteinase sendiri dapat dimodulasi oleh tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMPs). Rasio MMP / TIMP merupakan indikator yang baik dari degradasi kolagen dimana menentukan apakah kolagen tersebut akan mengalami degradasi atau tidak.
Degradasi, yang diikuti dengan deposisi kolagen baru berupa fibroblas, menentukan hasil akhir kekuatan sebuah jaringan. 23
Matrix Metalloproteinases -1, MMP-2, MMP-3, MMP-8 dan MMP-9 telah ditemukan pada amniokorion. MMP-1 adalah MMP yang dominan sebelum dimulainya kontraksi. MMP-2 kadarnya menetap dan tidak berespon terhadap sitokin atau perubahan yang berkaitan dengan ketuban pecah dini preterm atau persalinan. Sedangkan bentuk aktif dan laten MMP-9 menunjukkan peningkatan kadar pada cairan ketuban pasien dengan ketuban pecah dini dan persalinan yang diinduksi dengan sitokin. Meskipun MMP jenis 1, 2, 3, 8 dan 9 telah dijelaskan dengan baik di amniokorion, investigasi utama di fetal membran telah dilakukan dengan jenis MMP-2 dan 9.Matrix Metalloproteinases -9 ditemukan kadarnya meningkat penurunan signifikan nilai rata-rata konsentrasi aktif TIMP-1 dan -2 pada ketuban pecah dini dan pada saat persalinan. 5 Oleh karenanya disimpulkan bahwa MMP-9 memainkan peranan yang penting pada proses remodelling, pelemahan dan pecahnya selaput ketuban. Kadar MMP-9 merupakan petanda kekuatan selaput ketuban yang sangat baik.23
Kekuatan amnion dan korion sebagian besar disebabkan kolagen. Kolagen I, III, IV, V dan VI terdapat dalam berbagai lapisan amniokorion. Kekuatan utama dalam amnion berasal dari kolagen I (terlihat secara luas di lapisan kompak dan mesoderm yang berdekatan) dan kolagen IV (komponen utama dari membran basal dan dari bundel yang menghubungkan lapisan mesenchymal dan epitel).7 Pada tahap awal katabolisme kolagen dimediasi oleh kolagen interstitial (MMP-1) memecah kolagen tipe I,II, dan III. Selanjuntnya didegradasi oleh gelatinase (MMP-2 dan MMP-9) mampu mengurai lebih lanjut fragmen kolagen yang telah didenaturasi oleh kolagenase interstitial dan kolagen tipe IV. Peningkatan aktivitas MMP-2 dan MMP-9memberikan dampak pada degradasi matriks ekstraselular yang selanjutnya akan diikuti oleh proses apoptosis sel epitel amnion yang pada akhirnya menyebabkan proses perenggangan dan ruptur membran.24
Meningkatnya ekspresi dan aktifitas MMP-9 pada cairan ketuban (ditentukan oleh enzimlinked immunosorbert assay (ELISA) timbul oleh karena adanya hubungan dengan pecahnya selaput membran ketuban pada kehamilan aterm. Imunohistokimia dan data kultur sel menunjukkan MMP-9 yang dihasilkan dalam sel epitel amnion dan sel chorion trofoblas sel. Hipotesis bahwa MMPs memiliki efek kausatif pada pecahnya selaput membran ketuban ini diperkuat oleh sebuah studi yang memperlihatkan peningkatan lokal MMP 9 dan konsentrasi protein di daerah cervix dari selaput membran janin sebelum persalinan – yaitu paracervical weak zone, dimana tempat terjadi pecahnya selaput membran
ketuban. 5
Penelitian yang dilakukan di universitas Medan, ketebalan kolagen lapisan
chorioamnion secara signifikan lebih tipis pada pasien KPD dibandingkan dengan
tanpa KPD melalui pemeriksaan imunohistokimia dengan menghitung ketebalan kolagen dalam satuan mikrometer. Hasil ini di dukung oleh penelitian lain yang menyatakan ditemukan peningkatan MMP-9 pada lapisan chorioamnon yang tipis tersebut, dimana terjadi degradasi oleh MMP-9 melalui menguraian triple helix kolagen tipe IV, fibronectin dan proteoglikan12
Tanda – tanda yang menstimulasi aktivitas MMP belum dapat dipahami sepenuhnya. Faktor eksternal, seperti infeksi memicu pola dini aktivitas MMP.
Wanita dengan KPD yang diikuti oleh infeksi mikroba di amnion memiliki peningkatan progresif konsentrasi MMP-1, -8, -9 dan konsentrasi MMP-2 yang lebih rendah di dalam cairan ketuban.Matrik Metaloproteinase -9 diketahui diproduksi oleh banyak sel inflamasi seperti macrophage, polymorphonuclear leukocytes, T-lymphocytes, dan B-lymphocytes. Peningkatan konstrentrasi MMP-9
di segmen bawah uterus selama persalinan diinduksi oleh TNF-α.TNF-α meregulasi pro MMP-9 menjadi bentuk aktif MMP-9 yang berpartisipasi dalam menghancurkan kolagen melalui jalur apoptosis. 5
2.10 Peran Tumor Necrosis Factor (TNF-α) pada KPD
Sitokin Inflamasi (IL-1, IL-6 dan TNF-α) telah ditemukan dalam konsentrasi tinggi di cairan ketuban ibu hamil dengan ketuban pecah dini. Namun, TNF-α adalah sitokin yang memiliki karakteristik paling berbeda dari sitokin lain, dimana mempengaruhi family MMP selama kehamilan. TNF-α merupakan anggota proinflammatori sitokin yang telah terbukti memicu ekspresi MMP di
berbagai jaringan, salah satunya dapat mengaktifkan pelepasan MMP-9 pada selaput ketuban dan juga memicu apoptosis selaput ketuban. Aktivitas MMP-9 akan menyebabkan degradasi kolagen tipe IV pada selaput ketuban sehingga menyebabkan ketuban pecah dini.8 TNF-α menginduksi apoptosis melalui aktivasi TNF receptor I (TNFR1). Pada penelitian yang dilakukan oleh Stephe dkk, TNF-α
adalah satu-satunya sitokin yang dapat mengaktifkan MMP yakni MMP-9 dan apoptosis pada selaput ketuban. Jadi, peningkatan TNF-α melalui Aktivasi MMP-9 dan induksi apoptosis dapat menyebabkan Ketuban pecah dini.8,11
Beberapa laboratorium memisahkan antara jalur persalinan preterm dan ketuban pecah dini. Ketuban pecah dini dikaitkan dengan aktivasi MMP dan apoptosis selaput ketuban. Namun, infeksi dapat dikaitkan dengan persalinan preterm maupun ketuban pecah dini melalui peningkatan konsentrasi sitokin inflamasi (terleukin IL-1, IL-6, and TNF-α) pada cairan ketuban. Sitokin-sitokin ini akan menginduksi produksi prostaglandin dari jaringan plasenta untuk mengakibatkan kontraksi. Namun, muncul pertanyaanmengapa ibu hamil dapat mengalami persalinan preterm sedangkan ibu hamil yang lain mengalami pecah ketuban dini. Sitokin yang dapat meningkatkan aktivitas MMP, menurunkan aktivasi TIMP dan menginduksi apoptosis adalah dikaitkan dengan KPD bukan pada persalinan preterm. Konsentrasi TNF-α meningkat pada apoptosis selaput ketuban telah dibuktikan. MMP dan proapoptosis meningkat pada KPD dibandingkan pada persalinan preterm. Hal ini yang menunjukkan terdapat jalur yang berbeda untuk menyebabkan KPD atau persalinan preterm.11
TNF-α memediasi signalnya melalui 2 reseptor yakni TNF receptor 1
(TNFR1) and TNF receptor 2 receptor–associated death domain pertama, rekrutmen Fas
aktivasi caspase dan apoptosis. Ked
factor-2 (TRAF2) dan Receptor Interacting Protein
nuclear factor-kβ (Nf-k
inflamasi) melalui phosphorilasi dan memisahkan
Peristiwa ini yang mendukung terjadinya KPD bukan persalinan preterm.
Sedangkan TNFR2 secara yang akan mengaktivasi mengaktivasi MMP dan ap menyebabkan persalinan preterm.
Signal TNF
Ketuban Pecah dini disebabkan terutama oleh infeksi pada traktus TNF receptor 2 (TNFR2). Diawali, TNFR1 berikatan dengan TNF
associated death domain (TRADD), dilanjutkan ke tahap kedua, yakni Fas-associated death domain (FADD) akan mengakibatkan aktivasi caspase dan apoptosis. Kedua, rekrutmen TNF receptor–
Receptor Interacting Protein(RIP) menyebabkan aktivasi
kβ) yang akan memicu inflamasi (induksi MMP ui phosphorilasi dan memisahkan Nf-kβ dari komp
Peristiwa ini yang mendukung terjadinya KPD bukan persalinan preterm.
Sedangkan TNFR2 secara 11dimana merupakan proinflamatori dan antiapoptosis, yang akan mengaktivasi Nf-kβ, sitokin dan produksi prostaglandin, namun tidak mengaktivasi MMP dan apoptosis untuk menyebabkan kontraksi dan akhirnya menyebabkan persalinan preterm. 11
Gambar 2.6.
Signal TNF-α pada lapisan amnion korion.11
Ketuban Pecah dini disebabkan terutama oleh infeksi pada traktus (TNFR2). Diawali, TNFR1 berikatan dengan TNF dilanjutkan ke tahap kedua, yakni akan mengakibatkan –associated
(RIP) menyebabkan aktivasi ) yang akan memicu inflamasi (induksi MMP-9, sitokin dari kompleknya.
Peristiwa ini yang mendukung terjadinya KPD bukan persalinan preterm.
dimana merupakan proinflamatori dan antiapoptosis, , sitokin dan produksi prostaglandin, namun tidak optosis untuk menyebabkan kontraksi dan akhirnya
Ketuban Pecah dini disebabkan terutama oleh infeksi pada traktus
genitalis, dapat berupa infeksi bakteri
intraselular. Infeksi traktus genitalis dapat menyebabkan terjadinya apoptosis sel amnion pada selaput ketuban yaitu bakteri (ekstraselular) dan infeksi bakteri obligat intraselular melalui jaur mitokondria. Kuman
tersebut merupakan infeksi dengan kemampuan merusak mitokondria Di antara kuman-kuman tersebut yang paling penting adalah Chlamydia trachomatis.
Tingginya kasus infeksi intraseluler asimptomatis diantara ibu hamil atau wanita usia reproduksi dapat dipakai sebagai dasar kebijakan untuk perawatan dan tindakan pencegahan KPD dengan memberikan terapi antibiotika pencegahan untuk kasus-kasus resiko tinggi terjadinya ketuban pecah dini. Terapi antibiotika yang diberikan untuk bakteri obligat
intraselular yang potensial yaitu: Chlamydia trachomatis, di mana angka prevalensi pada kehamilan bervariasi antara 2
genitalis, dapat berupa infeksi bakteri (ekstraselular) atau bakteri obligat intraselular. Infeksi traktus genitalis dapat menyebabkan terjadinya apoptosis sel amnion pada selaput ketuban yaitu bakteri (ekstraselular) dan infeksi bakteri obligat intraselular melalui jaur mitokondria. Kuman-kuman obligat intraselular tersebut merupakan infeksi dengan kemampuan merusak mitokondria Di antara kuman tersebut yang paling penting adalah Chlamydia trachomatis.
Tingginya kasus infeksi intraseluler asimptomatis diantara ibu hamil atau wanita roduksi dapat dipakai sebagai dasar kebijakan untuk perawatan dan tindakan pencegahan KPD dengan memberikan terapi antibiotika pencegahan kasus resiko tinggi terjadinya ketuban pecah dini. Terapi antibiotika yang diberikan untuk bakteri obligat intraselular. Salah satu bakteri obligat intraselular yang potensial yaitu: Chlamydia trachomatis, di mana angka prevalensi pada kehamilan bervariasi antara 2–35%.12
(ekstraselular) atau bakteri obligat intraselular. Infeksi traktus genitalis dapat menyebabkan terjadinya apoptosis sel amnion pada selaput ketuban yaitu bakteri (ekstraselular) dan infeksi bakteri obligat intraselular tersebut merupakan infeksi dengan kemampuan merusak mitokondria Di antara kuman tersebut yang paling penting adalah Chlamydia trachomatis.
Tingginya kasus infeksi intraseluler asimptomatis diantara ibu hamil atau wanita roduksi dapat dipakai sebagai dasar kebijakan untuk perawatan dan tindakan pencegahan KPD dengan memberikan terapi antibiotika pencegahan kasus resiko tinggi terjadinya ketuban pecah dini. Terapi antibiotika intraselular. Salah satu bakteri obligat intraselular yang potensial yaitu: Chlamydia trachomatis, di mana angka
Gambar 2.7
Dua jalur utama apoptosis pada ketuban pecah dini11
Terdapat dua jalur apoptosis utama yang berperan terjadinya ketuban pecah dini yang diinisiasi oleh infeksi agen genotoksik, dan faktor yang tidak diketahui. yakni:11
1. Jalur TNF reseptor (TNFR1) dan Fas, Jalur sinyal ekstrinsik yang memicu apoptosis melibatkan interaksi transmembran yang diperantarai oleh reseptor. Ketika terjadi Ikatan ligan Fas dengan reseptor Fas, terjadi perubahan bentuk pada domain sitotoksik (death domain) dari reseptor FAS. Perubahan domain dari death domain ini membuat ikatan tersebut dikenali oleh protein adaptor yaitu FADD (Fasassociated death domain) sedangkan pengikatan ligan TNF dengan reseptor TNF akan mengakibatkan pengikatan protein adapter TRADD dan rekrutmen FADD dan RIP. FADD kemudian bergabung dengan procaspase-8 melalui dimerisasi domain death effector. Pada titik ini, terbentuk death-inducing signaling complex (DISC), mengakibatkan aktivasi autokatalitik procaspase-8 dan setelah caspase-8 teraktivasi, caspase-8 kemudian mengaktifkan caspase-3 yang berakhir dengan proses apoptosis
2. Jalur p53-dimediasi diprakarsai oleh fragmentasi DNA merupakan jalur intrinsik. Kerusakan DNA meningkat transaktivator p53 protein dalam sel.
Protein supresor tumor p53 memegang peranan penting dalam hal regulasi protein famili Bcl-2. Protein 53 merupakan faktor transkripsi spesifik
yang dapat diaktifkan oleh berbagai macam rangsangan stres seluler.
Protein 53 secara langsung menginduksi transkripsi protein proapoptosis, Bax. Efek induksi bax oleh p53 ini dapat menghambat efek antiapoptosis dari Bcl-2. Aktivasi dari protein Bax akibat peningkatan permeabilitas membran mitokondria tanpa menyebabkan kerusakan membran itu sendiri sehingga melepaskan sitokrom c keluar ke sitoplasma. Sitokrom c akan melalui caspase dependent pathway, mengativasi caspase 3 dan menyebakan apoptosis.11 , 23
Mekanisme kerja lain protein Bax pada mitokondria adalah dengan mempengaruhi kadar Ca2+, dimana Bax akan berkolaborasi dengan Bax lain membentuk channel formation (suatu kanal). Kanal ini menjadi tempat masuknya ion Ca2+. Ketika ion ini masuk maka keluarlah sitokrom c dari mitokondria ke sitolasma. Sitokrom c yang berada di sitoplasma akan diikat oleh Apaf-1 (apoptosis activating faktor), protein yang berbatasan/ dikelilingi oleh Bcl-2 di permukaan luar mitokondria. Apaf-1 akan diikat dan membentuk CARD domain dan membentuk apoptosome (suatu holoenzim, gabungan beberapa protein).Kompleks ini adalah suatu protease yang bertugas memotong/degradasi protein lain. Apoptosome akan mengaktifkan procaspase 9 menjadi caspase 9 (caspase awal yang diaktifkan oleh release sitokrom c). Jalur ekstrinsik dan intrinsik akan bertemu di satu titik terminal yang sama, dimulai dengan pengaktifan caspase 3 disebut sebagai caspase eksekutor, yang berperan central dalam apopotosis, menentukan sel akan mengalami apoptosis atau tidak. caspase
inisiator meliputi caspase 8 dan caspase 9 akan mengaktifkan procaspase 3 menjadi caspase 3. Caspase 3 yang jumlahnya berlimpah ini akan memotong sitoskeleton (kerangka sel), pembentukan apoptotic body, fagositosisdan di akhiri dengan apoptosis sel amnion. 11, 26
2.11 Interrelasi Aktivasi MMP-9 dan TNF-αApoptosis dan pada KPD Perubahan morfologi pada daerah supraservikal yang telah dijelaskan sebelumnya sangat berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP dan apoptosis.
Saat teraktivasi, MMP mampu mendegradasi berbagai komponen ECM. Matrik metalloprotein yang larut, khususnya MMP2 dan MMP9, merupakan modulator utama pada integritas selaput ketuban selama kehamilan dan juga bertanggungjawab pada proses pecahnya selaput ketuban dalam proses persalinan.27
Membrane type 1
sebagai enzim laten 63kDa yang tidak aktif, kemudian dibawa ke membran sel dimana dilakukan pemotongan menjadi bentuk aktif 57 kDa. MMP
sebagai proenzim 72 kDa, dan belum d pembelahan proteolitik. Aktivasi MMP
melibatkan MT1-MMP dan TIMP2. Kompleks proMMP terminal dari kedua protein, meninggalkan inhibitor N untuk mengikat MTI-MMP pada permukaan sel. ProMMP di permukaan sel, yang bebas dari TIMP. Namun bila TIMP
MMP, kompleks ini dapat bertindak sebagai reseptor untuk proMMP
meningkat pada masa kehamilan sampai aterm namun, meningkat 8 kali pada daerah dilakukan pemotongan menjadi bentuk aktif 57 kDa. MMP-2 laten
(proMMP-sebagai proenzim 72 kDa, dan belum dapat diaktivasi menjadi bentuk aktif 68 kDa oleh pembelahan proteolitik. Aktivasi MMP-2 tersebut dimediasi oleh sel permukaan MMP dan TIMP2. Kompleks proMMP-2/TIMP-2 terbentuk melalui C terminal dari kedua protein, meninggalkan inhibitor N-terminal TIMP-2 secara bebas
MMP pada permukaan sel. ProMMP-2 diaktifkan oleh MT1 di permukaan sel, yang bebas dari TIMP. Namun bila TIMP-2 sudah menghambat MT1 MMP, kompleks ini dapat bertindak sebagai reseptor untuk proMMP-2. MMP
meningkat pada masa kehamilan sampai aterm namun, meningkat 8 kali pada daerah 14) disintesis sebagai enzim laten 63kDa yang tidak aktif, kemudian dibawa ke membran sel dimana -2) disekresi apat diaktivasi menjadi bentuk aktif 68 kDa oleh 2 tersebut dimediasi oleh sel permukaan
Faktor yang terkait dengan KPD dapat meningkatkan ekspresi MT1-MMP, MMP-2, dan MMP-3 dari fetal membran dan menginduksi ekspresi MMP-9.
Faktor etiologi yang tidak diketahui, infeksi atau agen genotoxic akan menyebabkan peningkatan MMP dan rendahnya tingkat TIMP 2. MT1-MMP dan TIMP2 merupakan mediator utama dari aktivitas MT1-MMP2, dari pro-MMP2 menjadi bentuk aktif sedangkan rendahnya konsentrasi TIMP2 akan menyebabkan berkurangnya inhibisi pada enzim yang teraktivasi.MMP2 aktif dan 3, bersama dengan berbagai protease lainnya akan mengaktifkan MMP-9.
Beberapa bukti menunjukkan dari sebuah tinjauan literatur dan analisis imunohistokimia laboratorium bahwa gelatinase (MMP-2 dan MMP-9) secara khusus mendegradasi kolagen tipe IV pada basal membran. Degradasi membran basal adalah penting untuk melemahnya ECM, yang akhirnya mengarah pada ruptur membran. 11,27
Faktor aktivasi MMP-9 juga dapat mengaktifkan jalur apoptosis dimediasi oleh p53 dan TNF.TNF-α mengaktifkan MMP-9 dan juga memicu apoptosis selaput ketuban. Dua jalur apotosis yang diperatarai oleh TNF-α jalur ekstrinsik melibatkan interaksi transmembran yang diperantarai oleh reseptor. dan jalur intrinsik oleh p53. Peningkatan p53 menyebabkan peningkatan ekspresi MMP-2 yang kemudian akan mengaktifkan MMP-9. Protein 53 memicu apoptosis dengan mengatur ekspresi Bcl famili,yaitu, Bcl-2 (antiapoptotic) dan bax (pro-apoptosis).
Protein 53 menurunkan regulasi Bcl-2 dan menginduksi ekspresi dari bax, yang mengarah pada aktivasi caspase yang akhirnya mengakibatkan apoptosis.. 11,27
Semua MMPs ini aktif akan menimbulkan keadaan proteolitik sehingga selaput ketuban akan rentan mengalami degradasi ECM dan diikuti pecahnya membran.11,27Hal ini mendukung bahwa aktivasi MMP dan apoptosis pada selaput ketuban berhubungan dengan ketuban pecah dini. 11,27
.
BAB III RINGKASAN
Ketuban pecah dini merupakan masalah penting dalam obstetri yang dapat menimbulkan morbiditas dan mortalitas pada maternal maupun perinatal yang signifikan. Penyebab selaput ketuban pecah sebelum adanya kekuatan kontraksi berkaitan dengan ditemukan adanya defek yang bersifat fokal yang disebut sebagai “Paracervical weak zone”. Pada daerah ini terjadipeningkatan ekspresi MMP-9 melalui degdarasi ECMdan peningkatan sitokin lokal oleh Tumor Necrosis Factor (TNF-α) melalui apoptosis. Aktivasi MMP dan TNF – α telah
menunjukkan kerja yang bersifat sinergis atau saling mempengaruhi untuk melemahkan selaput ketuban dan akhirnya menyebabkan pecah ketuban.10
Saat teraktivasi, MMP-9 mampu mendegradasi ECM, merupakan modulator utama pada integritas selaput ketuban selama kehamilan.10MMP-9 juga dapat menginduksi terjadinya apoptosis melalui TNF-α. TNF-α adalah satu-satunya sitokin inflamatori yang dapat mengativasi MMP yakni MMP-9 sehingga menyebabkan peningkatan degradasi ECM khususnya kolagen tipe IV. TNF-α menginduksiapoptosis pada selaput ketuban melalui dua jalur apoptosis utama dimana di inisiaisi oleh infeksi atau faktor yang tidak diketahui yakni jalur sinyal ekstrinsik yang melibatkan interaksi transmembran yang diperantarai oleh reseptor dan melalui jalur intrinsik yang diperantarai oleh p53. Jalur apoptosis ini juga dapat menginduksi MMP-9.
DAFTAR PUSTAKA
1. Getahun D, Stricland D, Ananth C, Fasseth M, Kirby S, Jacobsen S.
Recurrent Of Preterm Rupture Of Membranes In Relation To Interval Between Pregnancies. American Journal of Obstetrics And Gynaecology, United State of America. 2010; 220 : 570.e1-6
2. Suwiyoga IK, & Budayasa AA. Peran faktor resiko ketuban pecah dini terhadap insidens sepsis neonatorum dini pada kehamilan aterm. Cermin Dunia Kedokteran. 2006; 151 : 14-17
3. Soewarto S. Ketuban Pecah Dini, Ilmu Kebidanan, Edisi Keempat, PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 2010 Jakarta; 677 - 682.
4. Cunningham, FG. Preterm Birth. Obstetri Williams 23rd. The McGraw-Hill Company, New York. (2010); 804-831
5. Junnan G, Cong H, Siwen J. Roles and Regulation of the Matrix Metalloproteinase System in Parturition. Molecular Reproduction &
Development. 2016 ; 83 : 276-86
6. Rangaswamy N, Mercer BM, Kumar D, Moore JJ, Mansour JM, Redline R, Moore RM. Weakening and Rupture of Human Fetal Membranes-Biochemistry and Biomechanics. INTECH Open Access Publisher. 2012 7. Menon R, & Fortunato SJ. The role of matrix degrading enzymes and
apoptosis in repture of membranes. Journal of the Society for Gynecologic Investigation. 2004 ; 11 (7) : 427-437.
8. Wibowo AP, Sulistyowati S, Supriyadi HP. Difference of Serum MMP-9 and TNF –α Level in Preterm and Term Premature Rupture of Membrane.
University of Sebelas Maret Obstet Ginekol. 2015 Jan ; 3 (1)
9. Chai M, Walker SP, Riley C, Rice GE, Permezel MLappas M.Effect of Supracervical Apposition and Spontaneous Labour on Apoptosis and Matrix Metalloproteinases in Human Fetal Membranes. BioMed Research International. 2013; 10
10. Tency I, Verstraelen H, Kroes I, Holtappels G, Verhasselt B, Vaneechoutte M. Imbalances between matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs) in maternal serum during preterm labor. 2012.
11. Menon R, & Fortunato SJ. Role of Tumor necrosis factor – α in the premature rupture of membrane and preterm labor pathway. AM J Obstet Gynecol. 2002 ; 1987: 1159 – 62
12. Johny M. Association between the thickness of the collagen in the amniotic membrane with the incidence of premature rupture of membranes. Int J of Reproduction, Contracept Obstet Gynecol. February 2016 ; 5 (2) ; 296-299
13. Prabantoro BT, Prabowo P, Mertaniasih M, Rantam FA. The Role of Endonuclease-G for Amniotic Cell Apoptosis Biomarker Determination in Pregnancies with Premature Rupture of the Membrane. 2011 Jan; 13 (1) 14. Goldenberg RL, Culhane F, Romero R. Preterm Birth : Epidemiology And
Causes Of Preterm Birth. Lancet United State of America. 2008; 371: 75 - 84
15. Jerome FS. Ekstracellular Matrix Dynamics and Fetal membrane Rupture.
Reproductive Sciences. 2013; 20 (2) : 140-153
16. Bryant GD. The Extracellular Matrix of the Human Fetal Membranes : Structure and Function. Departement of Anatomy and Reproductive Biology, and The Pacific Biomedical Research Center, Univercity oh Hawai.1998; 19: 1-11
17. Brian R H, Michael H, Simona S, Phyllis L, and Jerome FS. Matrix biology and preterm birth. Preterm Birth: Mechanisms, Mediators, Prediction, Prevention and Intervension. 2007; 70-93
18. Parry S & Strauss JF. Premature rupture of the fetal membranes. New England Journal of Medicine. 2006; 338 (10) : 663-670.
19. Creasy, R. K., Resnik, R. Maternal Fetal Medicine, Principle and Practice Sixth Edition. 2009; 521-543
20. Challis JR. Undernutrition, Preterm Birth, And The Prostaglandin Pathway, Preterm Birth : Mechanisms, Mediators, Prediction, Prevention, And Intervention, Informa Health Care, United Kingdom. 2015; 51-55.
21. Samuel P, Jerome F. Premature of The Fetal Membrane Mechanism of Disease. The New England Journal of Medicine. 2006; 338 :10.
22. McLaren J, Malak TM, Bell SC. Structural Characteristics of Term Human Fetal Membranes Prior to Labour: Identification of an Area of Altered Morphology Overlying the Cervix. Human Reproduction. 1999; 14(1) : 237–241
23. Kataoka S, Furuta I, Yamada H, et al. Increased Apoptosis of Human Fetal Membranes in Rupture of the Membranes and Chorioamnionitis. Placenta 2002; 23 : 224–231
24. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006; 69 (3) : 562–73.
25. Strauss JF. Extracellular Matrix Dynamics and Fetal Membrane Rupture.
Reproductive Sciences. 2003; 20 (2) : 140-153
26. Kumar D, Fung W, Moore RM, Pandey V. Proinflamatory Cytokines Found in Amniotic FluidInduce Collagen Remodelling, Apoptosis and
Biophysical Weakening of Culture Human Fetal Membrane. Biology of Reproduction. 2006; 74 : 29-3
27. Reti NG, Lappas M, Riley C, Wlodek ME, Permezel M, Walker S, & Rice GE. Why do membranes rupture at term? Evidence of increased cellular apoptosis in the supracervical fetal membranes. American journal of obstetrics and gynecology. 2007;196(5) : 484-e1
27. Reti NG, Lappas M, Riley C, Wlodek ME, Permezel M, Walker S, & Rice GE. Why do membranes rupture at term? Evidence of increased cellular apoptosis in the supracervical fetal membranes. American journal of obstetrics and gynecology. 2007;196(5) : 484-e1