BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Karsinoma Nasofaring
2.1.5 Manifestasi Klinis
2.1.4.5 Gejala metastasis jauh
Metastasis jauh dari KNF dapat secara limfogen atau hematogen, yang dapat mengenai spina vertebra torakolumbar, femur, hati, paru-paru, ginjal dan limpa. Metastasis jauh ini menunjukkan prognosa yang sangat buruk, biasanya 90 % meninggal dalam waktu 1 tahun setelah di diagnosis ditegakkan (Chiesa & Paoli, 2001).
2.1.6 Diagnosis
Diagnosis KNF ditegakkan terutama berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Sudah jelas, diagnosis pasti memerlukan biopsi lesi.
Untuk melihat lesi lebih jelas dan untuk melihat lesi yang tidak dapat diraba dapat mempergunakan indirect nasopharyngoscopy atau flexible fiber optic atau endoskopi kaku. Dengan endoskopi maka biopsi dapat dilakukan (Her, 2001; Jeyakumar, et al., 2006).
Pemeriksaan radiologi yang lebih baik untuk KNF adalah CT-Scan dengan kontras dan MRI. Adanya penyangatan (enhancement) pada regio tersebut mencurigakan akan adanya suatu proses keganasan. Umumnya buku onkologi lebih menganjurkan pemeriksaan MRI daripada CT-Scan karena dapat memberikan detail yang lebih baik tentang perluasan dan keterlibatan intrakranial. Sebaliknya, CT-Scan pada bone setting dapat menunjukkan adanya erosi tulang. Faktor-faktor ini penting untuk menentukan stadium penyakit (Jayekumar, et al., 2006).
CT-Scan dapat menunjukkan perluasan jaringan lunak di daerah nasofaring dan ke arah lateral menuju ruang paranasofaring. CT-Scan sensitif untuk mendeteksi erosi tulang, terutama pada dasar tengkorak.
Perluasan tumor ke intrakranial melalui foramen ovale dengan penyebaran perineural juga dapat dideteksi, yang merupakan bukti keterlibatan sinus kavernosus tanpa erosi dasar tengkorak. CT-Scan juga dapat menunjukkan regenerasi tulang setelah terapi yang mengindikasikan eradikasi tumor telah sempurna (Wei, 2006).
MRI lebih baik dari pada CT-Scan dalam membedakan tumor dengan inflamasi jaringan lunak. MRI juga lebih sensitif dalam mengevaluasi metastase kelenjar retrofaringeal dan leher dalam. MRI dapat mendeteksi infiltrasi sumsum tulang oleh tumor, dimana CT-Scan tidak dapat mendeteksi infiltrasi ini kecuali disertai oleh erosi tulang. Penting untuk mendeteksi infiltrasi sumsum tulang ini karena berhubungan dengan peningkatan resiko metastase jauh (Wei, 2006).
Deteksi pasti metastase jauh pada saat diagnosis sulit dilakukan.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa bone scan, scintigraphy hati dan biopsi sumsum tulang sedikit membantu (Wei, 2006). Saat ini penapisan tulang (bone scanning) serta ultrasonografi dilakukan secara rutin pada semua pasien baru kanker nasofaring. Adanya peningkatan aktivitas pada tulang seyogyanya diikuti dengan foto setempat (x-ray spot photo) pada daerah yang bersangkutan untuk menghindarkan positif palsu pada penyakit degeneratif tulang/artrosis (Wei, 2006).
Gambar 2.3 Algoritma diagnosis karsinoma nasofaring (Komite penanggulangan kanker nasional, 2015)
2.1.7 Histopatologi
Klasifikasi histopatologi KNF yang diajukan oleh World Health Organization (WHO) pada tahun 2005 mengklasifikasikan tumor menjadi 3 kelompok, yaitu :
Tipe 1 : keratinizing squamous cell carcinoma Tipe 2 : non-keratinizing epidermoid carcinoma Tipe 3 : undifferentiated carcinoma
Tipe 1 berisiko rendah untuk terjadi metastasis, namun mempunyai angka survival yang rendah dibandingkan tipe non-keratinizing (Plant, 2009).
Tipe 2 dan tipe 3 memiliki hubungan dengan virus Epstein-Barr (Wei, 2006; Lutzky, et al., 2008).
mpok, yaitu:
2.1.8 Klasifikasi TNM menurut NCCN 2016:
Tumor Primer (T)
TX Tumor primer tidak dapat dinilai T0 Tidak terbukti adanya tumor primer
Tis Karsinoma in situ
T1 Tumor terbatas di nasofaring atau tumor meluas ke orofaring dan/kavum nasi tanpa perluasan ke parafaring.
T2 Tumor dengan perluasan ke daerah parafaring.
T3 Tumor melibatkan struktur tulang dasar tengkorak dan/atau sinus paranasal.
T4 Tumor dengan perluasan intrakranial dan/atau terlibatnya syaraf kranial, hipofaring, orbita atau dengan perluasan ke fossa infratemporal/ruang mastikator.
KGB Regional (N)
NX KGB regional tidak dapat dinilai.
N0 Tidak ada metastase ke KGB regional.
N1 Metastase kelenjar getah bening leher unilateral dengan diameter terbesar 6 cm atau kurang, di atas fossa supraklavikular, dan/atau unilateral atau bilateral kelenjar getah bening retrofaring dengan diameter terbesar 6 cm atau kurang.
N2 Metastase kelenjar getah bening bilateral dengan diameter terbesar 6 cm atau kurang, di atas fossa supraklavikular.
N3 Metastase pada kelenjar getah bening diatas 6 cm dan/atau pada fossa supraklavikular:
N3a Diameter terbesar lebih dari 6 cm.
N3b Meluas ke fossa supraklavikular.
Metastase Jauh (M)
T2 N0 M0 pencegahan dan pengobatan (Guigay, et al., 2006):
1) Pencegahan
Karena penyebab kanker nasofaring belum jelas, maka pencegahan yang dilakukan hanya berdasarkan faktor-faktor yang dinilai berpengaruh akan timbulnya karsinoma nasofaring tersebut. Usaha tersebut adalah penggunaan vaksin virus Epstein-Barr, mengurangi dan menghindari bahan-bahan atau polutan yang dapat mempengaruhi timbulnya karsinoma nasofaring, dan perbaikan sosial ekonomi.
2) Pengobatan a. Radioterapi
Radiasi ditujukan pada daerah tumor induk dan daerah perluasannya.
Radioterapi dikenal 2 macam, yaitu teleterapi dan brakiterapi. Teleterapi bila sumber sinar jauh dari tumor dan di luar tubuh penderita. Sedangkan brakiterapi, sumber sinar dekat dengan tumor dan dipasang dalam tubuh penderita. Teknik penyinaran dengan teleterapi diberikan bila ada
perluasan tumor ke depan yaitu daerah hidung dan sekitarnya serta belum ada metastase ke kelenjar limfe leher (Guigay et al., 2006).
Radioterapi sampai sekarang masih merupakan terapi pilihan utama untuk penderita KNF, terutama tanpa metastasis jauh. Radiasi yang diberikan diharapkan dapat memperbaiki kualitas hidup dan memperpanjang kelangsungan hidup penderita. KNF termasuk dalam golongan penyakit keganasan yang dapat disembuhkan dengan penyinaran, terutama bila masih stadium dini (stadium 1 dan 2).
Pertimbangan pemilihan radiasi sebagai pilihan utama terapi KNF terutaman berdasarkan fakta bahwa secara histopatologis, kebanyakan KNF (75%-95%) dari jenis karsinoma undifferentiated (WHO tipe 3) dan karsinoma non keratinisasi (WHO tipe 2) yang sangat radiosensitif (Kentjono, 2003).
Secara konvensional untuk KNF stadium dini (T1 dan T2), diberikan radiasi dengan dosis 200 – 220 cGy per fraksi, diberikan 5 kali dalam seminggu tanpa istirahat sampai mencapai dosis total 6000 – 7000 cGy dalam 6 minggu, sedangkan untuk KNF dengan ukuran tumor yang lebih besar (T3 dan T4) diberikan dosis total radiasi pada tumor primer lebih tinggi yaitu 7000 – 7500 cGy (Bedwinek, 1980). Bila tidak didapatkan metastasis di KGB leher (N0) diberikan radiasi profilaktik dengan dosis 4000 – 5000 cGy dalam 4 atau 4 setengah minggu pada leher regio sternokleidomastoideus , sedangkan bila ada pembesaran KGB leher diberikan radiasi dengan dosis yang sama dengan tumor primernya (6000 – 7000 cGy). Setelah menjalani radiasi eksternal dosis total, dilakukan evaluasi dengan CT scan. Bila masih didapatkan residu tumor di nasofaring saja, penderita diistirahatkan sekitar 1-2 minggu kemudian diberikan radiai tambahan dengan area diperkecil hanya pada tumornya saja sebesar 1000 – 1500 cGy sehingga mencapai dosis total sebesar 7500 – 8000 cGy (Djakaria, 1989; Sham, 1989; Wang, 1989; Susworo, 1990; Fu, 1991), atau brakiterapi dengan fraksi 3x (2x300) cGy yang
diberikan pagi dan sore dengan jarak pemberian sekitar 6 jam (Kentjono, 2003).
c. Obat-obatan sitostatika / kemoterapi
Kemoterapi sebagai komponen terapi utama pada KNF pertama kali dipergunakan pada tahun 1970-an (Jeyakumar et al., 2006). Dapat diberikan sebagai obat tunggal maupun kombinasi. Obat tunggal umumnya dikombinasikan dengan radioterapi. Saat ini, kemoterapi yang digunakan sebagai lini pertama untuk pengobatan tumor solid adalah kombinasi Cisplatin dan 5-FU yang telah terbukti memberikan respon paling baik serta memberikan perbaikan bermakna terhadap penderita KNF (Pendleton & Grandis, 2013).
Kemoterapi diklasifikasikan menjadi 3 kategori menjadi neoadjvuan, konkuren (konkomitan) dan adjuvan:
a. Kemoterapi neoadjuvan
Kemoterapi neoadjuvan atau induksi atau “upfront” (awal) pada KNF bertujuan untuk mengurangi besarnya tumor sebelum radioterapi.
Pemberiannya didasarkan atas pertimbangan vascular bed tumor masih intak sehingga pencapaian obat menuju massa tumor masih optimal.
Disamping itu, kemoterapi yang diberikan sejak dini diharapkan dapat memberantas mikrometastasis sistemik seawal mungkin (Kentjono, 2003).
Regimen kemoterapi yang diberikan Cisplatin 100 mg/m2 dengan kecepatan infus 15-20 menit perhari yang diberikan dalam 1 hari dan 5-FU 1000 mg/m2/hari secara intravena, diulang tiap 21 hari. Sebelum pemberian Cisplatin diawali dengan hidrasi berupa 1000 mL NaCl 0,9%.
Manitol 40 gram diberikan bersamaan dengan Cisplatin infus. Setelah pemberian Cisplatin, dilakukan pemberian 2000 mL NaCl mengandung 40 mEq kalium klorida. Pasien diberikan anti muntah sebagai profilaksis yang terdiri dari 5-hydroxytryptamine-3 reseptor antagonis ditambah 20 mg deksametason. Berdasarkan penelitian, pemberian kemoterapi
neoadjuvan dalam 2-3 siklus yang diberikan tiap 3 minggu dengan syarat bila adanya respon terhadap kemoterapi (Prijadi & Firdaus, 2009).
Regimen docetaxel-cisplatin-5FU: sering disebut dengan regimen TPF merupakan regimen standar baru yang mulai banyak digunakan di beberapa pusat onkologi di dunia. Regimen TPF sekarang ini banyak digunakan sebagai terapi induksi/neoadjuvan standar kanker kepala dan leher stadium lokal lanjut yang tidak dapat direseksi menggantikan regimen klasik PF (cisplatin-5FU), karena efikasinya yang lebih baik serta profil efek sampingnya yang lebih ditoleransi oleh penderita. Regimen TPF diberikan sebanyak 4 siklus dan dalam 4-7 minggu sesudah kemoterapi selesai, terapi dilanjutkan dengan radioterapi atau kemoradioterapi konkuren (Komite Penanggulangan Kanker Nasional, 2015).
Kerugian kemoterapi neoadjuvan pada KNF antara lain tumor dapat terus tumbuh makin membesar bila tidak responsif terhadap kemoterapi yang diberikan, status performance menurun akibat timbulnya efek samping (toksisitas) yang berat dan tertundanya jadwal radioterapi, seperti gangguan hematologi (leukopenia, neutropenia, anemia, trombositopenia), mukositis, disfagia dan mual muntah (Kenjtono, 2003; Lan et al., 2017).
International Nasopharynx Cancer Study Group (1996) melakukan penelitian randomized comparative trial (Nopember 1989 - Oktober 1993) pada 339 penderita KNF stadium lokoregional lanjut. Kelompok I (171 penderita) diberi kemoterapi neoadjuvan (Bleomycin 15 mg/body, IV, hari ke 1 atau 12 mg/m2, IV kontinyu/24 jam pada hari ke 1-5, Epirubicin 70 mg/m2, IV, hari ke 1 dan Cisplatin 100 mg/m2 lebih dari 1 jam pada hari ke 1) dan radioterapi. Kelompok II (168 penderita) diberi radioterapi saja.
Pemberian kemoterapi diulang tiap 3 minggu sebanyak 3 kali. Radioterapi diberikan dengan dosis 2 Gy/hari, 5 hari per minggu, selama 6,6-7,5 minggu dengan perincian: 65-70 Gy ditujukan pada tumor primer di nasofaring, 65 Gy pada tumor leher yang tampak dan 50 Gy pada daerah leher sekitarnya serta kelenjar getah bening didaerah supraklavikular.
Setelah pemberian kemoterapi (171 penderita) didapatkan hasil CR 46,8%
dan PR 43,9% (response rate: 90,6%). Setelah selesai pengobatan pada kelompok I (171 penderita) didapatkan CR sebesar 55,0%, sedangkan pada kelompok II (168 penderita) didapatkan CR 33,9% (p< 0.01). Median follow up selama 49 bulan (range 23-70 bulan) didapatkan disease free survival 4 tahun kelompok I: 42 %, kelompok II: 29% (p< 0.01). Overall survival 4 tahun untuk kelompok I: 50% dan kelompok II: 42% (p>0.01).
Sekitar 55% penderita dijumpai efek samping yang berat (mual, muntah dan leukopeni) sehingga tidak dapat melanjutkan program terapi yang telah dijadwal sebelumnya. Overall survival 4 tahun untuk kelompok I:
50% dan kelompok II: 42% (p>0.01). Sekitar 55% penderita dijumpai efek samping yang berat (mual, muntah dan leukopeni) sehingga tidak dapat melanjutkan program terapi yang telah dijadwal sebelumnya (Kenjtono, 2003).
b. Kemoradioterapi konkomitan/konkuren
Kemoterapi konkomitan/konkuren adalah pemberian kemoterapi secara bersamaan dengan radioterapi. Dengan cara ini, diharapkan dapat membunuh sel kanker yang sensitif terhadap kemoterapi dan mengubah sel kanker yang resisten menjadi lebih sensitif terhadap radioterapi.
Keuntungan lainnya adalah keduanya bekerja sinergistik, yaitu mencegah resistensi, membunuh subpopulasi sel kanker yang hipoksik dan menghambat perbaikan DNA sel kanker yang sublethal (Kentjono, 2003).
Kemoterapi konkomitan telah terbukti memiliki manfaat yang bermakna dalam hal angka kelangsungan hidup dan respon pada penderita KNF dibandingkan terapi radiasi secara tunggal. Namun, akibatnya toksisitas yang dihasilkan pun juga lebih berat terutama toksisitas pada kulit dan mukosa seperti mukositis serta supresi sumsum tulang yang menyebabkan gangguan hematologi seperti anemia, neutropenia, leukopeni, trombositopeni, infeksi berat, mukositis, disfagia, mual muntah, dermatitis, xerostomia, hepatotoksisitas, nefrotoksisitas dan neurotoksisitas. Efek samping yang terjadi ini dapat menyebabkan
penundaan sementara radioterapi. Toksisitas dapat begitu besar sehingga berakibat fatal. Untuk mengurangi efek samping tersebut, diberikan kemoterapi tunggal (single agent chemotherapy) dosis rendah dengan tujuan khusus untuk meningkatkan sensitivitas sel kanker terhadap radioterapi (radiosensitizer). Sitostatika yang sering digunakan adalah Cisplatin, 5-Fluorouracil dan MTX dengan response rate 15% - 47%
(Khandekar, 1994; Perri, et al., 2011; Lan et al., 2017).
Cisplatin bekerja sinergistik dengan radioterapi melalui kemampuannya menghambat DNA repair pada sel kanker yang menerima dosis sublethal dari radiasi. Banyak peneliti memberikan kombinasi beberapa sitostatika (multi drug) dengan dosis maksimal secara berkesinambungan dengan radiasi. Tujuan yang hendak dicapai sepenuhnya untuk mematikan tumor lokoregional maupun metastasis sistemik. Efek samping dari multimodalitas terapi ini tentu saja lebih hebat dari pada monomodalitas (Kentjono, 2003).
Pasien mendapat radioterapi hingga 7- Gy dalam 7 minggu.
Bersamaan dengan itu, pasien juga mendapat kemoterapi Cisplatin 100 mg/m2 pada hari ke-1, 22 dan 43 (Licitra et al., 2002; NCCN, 2016).
Regimen ini sangat bermanfaat terhadap pengobatan penderita KNF dan menjadi standar terapi di Amerika Serikat saat ini. Taylor dan Adelstein menemukan hasil yang lebih baik pada pasien-pasien yang mendapat terapi kemoterapi konkomitan. Terdapat peningkatan angka kesemuhan dan harapan hidup pada penderita keganasan kepala leher yang mendapat kemoterapi konkomitan (Kentjono, 2003).
c. Kemoterapi adjuvan
Kemoterapi adjuvan atau yang diberikan pasca terapi definitif terutama dimaksudkan untuk meningkatkan kontrol lokoregional, memberantas tumor residu dan eradikasi metastasis jauh. Pemberian kemoterapi diberikan setelah pasien dilakukan radioterapi. Terapi adjuvan tidak dapat diberikan begitu saja tetapi memiliki indikasi yaitu bila setelah mendapat
terapi utamanya yang maksimal ternyata: kanker masih ada, dimana biopsi masih positif; kemungkinan besar kanker masih ada, meskipun tidak ada bukti secara makroskopis; pada tumor dengan derajat keganasan tinggi. (oleh karena tingginya resiko kekambuhan dan metastasis jauh) (Prijadi & Firdaus, 2009).
Kerugian kemoterapi adjuvan berhubungan dengan kondisi umum yang sudah menurun dan vascular bed yang buruk menyebabkan obat tidak dapat maksimal mencapai daerah tumor (Kentjono, 2003).
Manfaat kemoterapi adjuvan dianggap berhubungan dengan ketergantungan terhadap dosis dan intensitas dosis. Oleh sebab itu, tertundanya terapi dan berkurangnya jumlah dosis kemoterapi adjuvan akan turun menurunkan manfaatnya (Teo, 2002).
Suatu penelitian di Malaysia melaporkan bahwa pemberian kemoterapi adjuvan dengan cisplatin (100 mg/m2) and 5 FU (1000 mg/m2) segera setelah radioterapi (3-6 minggu) dan diberikan sebanyak 3 siklus, mampu mencegah terjadinya metastasis jauh terhadap 41 penderita KNF stadium IV (Teo, 2002).
Efek samping kemoterapi neoadjuvan yang paling umum terjadi terbatas pada kejadian mukositis oral dan orofaring yang selalu eksaserbasi selama pemberian kemoterapi adjuvan, sehingga menyebabkan kesulitan makan dan menelan (Teo, 2002).
a. Obat Antivirus
Acyclovir dapat menghambat sintesis DNA virus sehingga dapat menghambat pertumbuhan virus termasuk juga Virus Epstein Barr. Obat antivirus ini penting pada karsinoma nasofaring anaplastik yang merupakan EBV carrying tumor dengan DNA EBV positif (Asroel, 2002).
Berikut adalah algoritma penatalaksanaan KNF berdasarkan Komite Penanggulangan Kanker Nasional tahun 2015 (Gambar 2.3) dan menurut NCCN tahun 2016 (Gambar 2.4):
Gambar 2.4 Algoritma penatalaksanaan KNF (Komite Penanggulangan Kanker Nasional, 2015)
Gambar 2.5 Penatalaksanaan KNF (NCCN, 2016)
2.2. Response rate Post Kemoradioterapi
Penilaian hasil pengobatan dengan kemoterapi baik tunggal maupun kombinasi dengan pembedahan atau radioterapi, biasanya dilakukan setelah 3-4 minggu. Hasil kemoterapi dapat dilihat dari 2 aspek yaitu
respon atau hilangnya kanker (Response rate) dan angka ketahanan hidup penderita (survival rate). Response rate dapat dibedakan dengan istilah sebagai berikut (Nurhayati, 2011):
a. Sembuh (cured)
b. Respon komplit (complete response/ CR), semua tumor menghilang untuk jangka waktu sedikitnya 4 minggu.
c. Respon parsial (partial response /PR), semua tumor mengecil sedikitnya 50% dan tidak ada tumor baru yang timbul dalam jangka waktu sedikitnya 4 minggu.
d. Tidak ada respon (no response/NR), tumor mengecil kurang dari 50% atau membesar kurang dari 25%.
e. Penyakit progresif (progressive disease/PD), tumor makin
membesar 25% atau lebih atau timbul tumor baru yang dulu tidak diketahui adanya.
Menurut kriteria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours tahun 2000, Response rate dibedakan menjadi Respon komplit (CR) jika, lesi yang menjadi target terapi tidak tampak lagi; Respon parsial (PR) bila, diameter lesi target menyusut minimal 30% dari masa sebelumnya;
Progresif (PD) apabila diameter lesi target bertambah besar minimal 20%
dari masa sebelumnya, atau jika dijumpai satu/ lebih masa baru selama menjalani terapi; Stabil jika, tidak dijumpai kondisi progresif maupun adanya lesi baru selama terapi (Ferlay, 2015).
Beberapa studi pemberian kemoterapi neoadjuvan pada KNF stadium lokoregional lanjut diperoleh hasil berupa objective response rates (ORR) yang cukup tinggi (Kenjtono, 2003).
Pemberian kemoterapi neoadjuvan memberikan perbaikan bermakna terhadap kondisi penyakit penderita KNF, berkurangnya ukuran besar tumor dan rekurensinya secara bermakna, serta mengurangi angka kejadian metastasis jauh (Teo, 2001).
Penelitian terhadap 47 penderita KNF (T1-4, N2-3, M0) dengan memberikan kemoterapi neoadjuvan 3 siklus (5-FU 1000 mg/m2/hari
melalui infus kontinyu hari ke 1-5) plus Cisplatin (100 mg/m2 melalui infus kontinyu hari ke 1) dilanjutkan dengan radioterapi konvensional, didapatkan hasil berupa response rate untuk kemoterapi sebesar 93,2%
(RL: 20,5%; RS 72,7%). Respon lengkap keseluruhan setelah radioterapi sebesar 86%. Angka ketahanan hidup 2, 4 dan 6 tahun sebesar 80%, 71,6% dan 67,4%; failure rate 27%; xerostomia 100%, fibrosis kulit ringan 52% dan trismus 27%. Disimpulkan, kemoterapi induksi dengan cisplatin dan 5-FU dilanjutkan dengan radioterapi dapat meningkatkkan kontrol lokal, efek samping sering terjadi tetapi masih well tolerated (Kenjtono, 2003).
Berdasarkan penelitian pada 31 pasien KNF di RS Adi Husada Surabaya mengatakan, kelompok yang mendapat radioterapi dosis 6000-7000 cGy (13 pasien) didapatkan respon lengkap 61% dan respons sebagian 39%. Sedangkan kelompok lainnya (18 pasien) yang mendapat kemoterapi adjuvan (MTX 50 mg dan 5-FU 500 mg per infus hari 1 - 4, diulang tiap 4 minggu sampai 6 seri) didapatkan RL sebesar 82% dan RS sebesar 18% (Kentjono, 2003).
Pada studi fase II secara random untuk mengetahui overall survival setelah mendapat kemoterapi adjuvant, diberikan 3 siklus 5-FU (1000 mg / m2 hari ke 1-4 ) dikombinasi dengan Cisplatin (100 mg / m2 pada hari ke 5) setelah menjalani radioterapi radikal konvensional (70 Gy, 2 Gy / hari, 5 hari / minggu, selama lebih dari 7 minggu). Dari 72 penderita KNF loko-regional yang ikut penelitian ini, sebanyak 56 penderita dapat dievaluasi sampai minimal 3 tahun. Didapatkan 17 penderita meninggal dunia. Five years overall survival sebesar 78%. Dijumpai toksisitas grade II: 48% dan grade III hanya 5%. Tidak dijumpai toksisitas grade IV (Kentjono, 2003).
Kemoterapi adjuvan secara nyata meningkatkan longterm overall survival, toksisitas yang terjadi masih tolerable. Pemberian kemoterapi adjuvan merupakan pilihan terbaik untuk terapi KNF loko-regional lanjut (Kentjono, 2003).
The Head and Neck Intergroup Trial INT 00999 di Amerika melakukan penelitian dengan cara memberikan kemo-radioterapi dilanjutkan dengan kemoterapi adjuvan pada penderita KNF. Sebanyak 193 penderita diberi radioterapi standar (1,8 - 2 Gy/hari per fraksi, 5 hari seminggu, total dose 70 Gy). Sekelompok penderita secara random diberikan Cisplatin 100 mg/m2 pada hari ke 1, 22 dan 43 selama radioterapi, dilanjutkan dengan 3 siklus kemoterapi adjuvan menggunakan Cisplatin 80 mg / m2 pada hari ke 1, dan 5-FU 1000 mg / m2 diberikan secara infus kontinyu hari ke 1-4 tiap 4 minggu. Dari 185 penderita yang dapat dievaluasi didapatkan 3 years survival untuk kelompok yang mendapat radioterapi sebesar 47%, sedangkan kelompok yang mendapat kemoradioterapi yang dilanjutkan dengan kemoterapi adjuvan sebesar 76% (p<0.001). Disimpulkan, pemberian kemoradioterapi konkuren yang kemudian dilanjutkan dengan kemoterapi adjuvan dapat meningkatkan survival secara bermakna. Cara pengobatan KNF seperti ini disarankan untuk digunakan sebagai terapi standar KNF (Kentjono, 2003).
Kemoterapi konkomitan/konkuren untuk pengobatan KNF stadium lokoregional lanjut hasilnya cukup baik, oleh karena dapat menurunkan insiden metastasis jauh sehingga survival rate meningkat. Kemoterapi konkomitan/konkuren secara bermakna meningkatkan kendali lokal (tumor control) dan survival rate penderita KNF stadium lanjut lokoregional, namun memang sering terjadi efek toksik yang biasanya berat (Kentjono, 2003).
Hasil penelitian meta analisis terhadap 1608 penderita KNF dalam 7 penelitian telah mengkonfirmasi superioritas kemoterapi konkuren dibanding radioterapi secara tunggal, didapatkan rata-rata angka kelangsungan hidup hingga 3 tahun (Perri, et al., 2011).
2.3. Kerangka Konsep
Kemoradioterapi
Komplit respon (CR) Parsial respon (PR)
Stabil (ST) Progresif (PG) - Usia
- Jenis kelamin - Tipe Histopatologi - Keluhan utama - Stadium - Masa tumor - KGB
Penderita KNF Response rate post
kemoradioterapi
BAB 3
METODE PENELITIAN
3.1 Jenis/ Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan studi kohort retrospektif bersifat analaitik, dengan desain crossectional.
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian dilakukan di Departemen T.H. T.K.L FK USU/ RSUP.H.
Adam Malik Medan , Waktu penelitian dilakukan periode 1 Januari 2014 – 31 Desember 2016.
3.3 Populasi, Subyek dan Besar Sampel 3.3.1 Populasi
Populasi pada penelitian ini adalah seluruh penderita karsinoma nasofaring yang telah menjalani kemoradioterapi.pada tahun 2014 - 2016
3.3.2. Sampel penelitian
Sampel penelitian adalah seluruh penderita karsinoma nasofaring yang telah menjalani kemoradioterapi sejak 1 Januari 2014 – 31 Desember 2016. Data diambil berdasarkan rekam medis, meliputi data anamnesis, pemeriksaan T.H.T dan pemeriksaan penunjang yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi sebagai berikut:
Kriteria inklusi: Rekam medis penderita karsinoma nasofaring yang telah selesai menjalani kemoradioterapi baik laki-laki maupun perempuan di RSUP H. Adam Malik Medan.
Kriteria eksklusi: Data rekam medis yang tidak lengkap.
3.3.3 Besar sampel
Jumlah sampel pada penelitian ini dihitung menggunakan rumus:
Besar sampel dihitung dengan menggunakan rumus:
N = Zα 2 .p. (1-p) d 2 N = 0,9604
0,0225 N = 42, 68 = 43 Keterangan :
Zα = Kesalahan tipe I 5% = 1,96
P = Prevalensi respon ( Respon komplit ) = 0,5 d = Presisi Absolut = 0,15
3.3.4 Teknik pengambilan sampel
Pengambilan sampel penelitian adalah secara non probability consecutive sampling yaitu setiap sampel yang memenuhi kriteria penelitian dimasukkan kedalam penelitian sampai kurun waktu tertentu, sehingga jumlah pasien yang diperlukan terpenuhi (Sastroasmoro, 1995).
3.4 Variabel Penelitian
Response rate post kemoradioterapi, usia, jenis kelamin, tipe histopatologi, stadium, keluhan utama, masa tumor, kelenjar getah bening,
3.5 Definisi Operasional
3.5.1 Response rate post kemoradioterapi
Definisi : Persentase pasien yang kankernya menyusut atau hilang setelah dilakukan kemoradioterapi . Dibedakan menjadi :
Respon komplit (CR) jika, lesi yang menjadi target terapi tidak tampak lagi;
Respon parsial (PR) bila, diameter lesi target menyusut minimal 30% dari masa sebelumnya;
Progresif (PD) apabila diameter lesi target bertambah besar minimal 20% dari masa sebelumnya, atau jika dijumpai satu/ lebih masa baru selama menjalani terapi;
Stabil jika, tidak dijumpai kondisi progresif maupun adanya lesi baru selama terapi (NCI Dictionary of Cancer Terms; Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, 2000)
Alat ukur: Penilaian post kemoradioterapi berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, CT scan nasofaring dengan kontras, pemeriksaan penunjang lainnya.
Hasil ukur: Respon komplit, Respon parsial, Stabil, Progresif.
Skala ukur: kategorik.
3.5.2. Usia
Definisi : adalah usia yang dihitung dalam tahun dan perhitungan berdasarkan kalender masehi, dihitung sejak penderita dilahirkan sampai ulang tahun terahir pada saat pertama penderita berobat.
Alat ukur : kalender dalam hitungan tahun.
Hasil ukur: tahun.
Skala ukur: numerik.
3.5.3 Jenis kelamin
Definisi : adalah ciri biologis yang membedakan orang yang satu dengan lainnya, dikelompokan atas laki-laki dan perempuan.
Alat ukur: Identitas pasien dalam rekam medis.
Alat ukur: Identitas pasien dalam rekam medis.