METODOLOGI PENGKAJIAN
4.3 Laporan Validasi Proses Diazepam 5 mg tablet
4.3.1 Hasil Validasi Proses Diazepam 5 mg tablet
Seluruh bahan baku, peralatan dan mesin yang digunakan dalam pembuatan produk Diazepam 5 mg tablet telah memenuhi persyaratan dan terkualifikasi. Data-data yang berkaitan selama validasi proses tercantum pada lampiran laporan validasi proses. Lampiran tersebut mencakup data bahan baku yang digunakan, formula, kualifikasi ruangan, proses granulasi, data hasil pengujian In Process Control (IPC), proses pencetakan tablet, data hasil pengujian
Post Process Control (PPC), data pemantauan RH dan temperatur pada ruang
produksi, data kontaminasi mikroba pada ruang produki dan peralatan, daftar mesin yang digunakan beserta status kalibrasi dan atau kualifikasinya, data hasil pengujian produk jadi, dan tanggal proses pembuatan obat.
Data bahan baku mencakup seluruh bahan aktif dan bahan tambahan yang digunakan dalam pembuatan Diazepam 5 mg tablet. Data tersebut berisi sumber dan nomor lot bahan baku yang digunakan. Seluruh bahan yang digunakan dalam pembuatan Diazepam 5 mg tablet memenuhi syarat dan spesifikasi yang telah ditentukan.
Data formula mencakup daftar bahan yang digunakan dalam proses pembuatan obat beserta nomor item bahan, jumlah bahan per 1 bets, dan jumlah bahan per tablet. Data formula tersebut berdasarkan MPPCR Diazepam 5 mg tablet yang telah disetujui.
Data ruangan mencakup daftar ruangan yang digunakan dalam proses pembuatan obat beserta nomor ruangan, keterangan sistem Air Handling Unit (AHU) yang mencakupi ruangan tersebut, nomor dokumen kualifikasi ruangan, dan status kualifikasi. Ruangan yang digunakan dalam pembuatan Diazepam 5 mg tablet yaitu ruang penimbangan, ruang granulasi, ruang pengeringan, dan ruang pencetakan. Sebelum dilakukan validasi proses harus dipastikan terlebih dahulu bahwa ruang produkski yang digunakan telah terkualifikasi. Kualifikasi ruangan dilakukan sebagai pembuktian bahwa ruangan tersebut sesuai dengan kondisi ruangan yang dibutuhkan selama proses pembuatan obat. Kualifikasi yang dilakukan yaitu kualifikasi instalasi, kualifikasi operasional, dan kualifikasi kinerja. Berdasarkan hasil yang terdapat dalam dokumen kualifikasi ruangan, ruangan yang digunakan selama proses pembuatan Diazepam 5 mg tablet dinyatakan telah terkualifikasi.
Data proses granulasi dicantumkan dalam bentuk tabel. Data tersebut mencakup ukuran bets, tahapan-tahapan proses granulasi beserta mesin, parameter mesin dan waktu yang digunakan dalam setiap tahap granulasi. Ukuran bets yang digunakan yaitu skala produksi. Proses granulasi dilakukan berdasarkan Master
Production and Process Control Record (MPPCR). Proses pembuatan Diazepam
mixer, kemudian proses pengeringan di dalam oven, pencampuran akhir di dalam high shear mixer, dan dilanjutkan dengan pencetakan tablet. Data tersebut
mencantumkan tahapan proses granulasi dari masing-masing bets dan spesifikasi dari tiap tahapan proses, sehingga dapat diketahui bila terdapat penyimpangan pada tahapan proses granulasi.
Setelah dilakukan proses granulasi, selanjutnya dilakukan pengujian IPC, pencetakan dan pengujian Post Process Control (PPC). Data hasil pengujian IPC dan PPC dicantumkan masing-masing dari ketiga bets dan disertakan kriteria penerimaan dari pengujian IPC dan PPC tersebut. Pengujian yang dilakukan pada tahap In Process Control (IPC) antara lain kandungan kelembaban setelah pengeringan, kandungan kelembaban setelah pengayakan granul kering, kandungan kelembaban setelah pencampuran akhir, distribusi ukuran partikel, laju alir, dan keseragaman campuran. Sedangkan pengujian yang dilakukan pada tahap Post Process Control (PPC) antara lain berat rata-rata 20 tablet, keragaman berat, berat 10 tablet, uji kekerasan, ketebalan, diameter tablet, waktu hancur tablet, keregasan, penampilan tablet, keseragaman sediaan, dan uji disolusi.
Tabel 4.1. Hasil pengujian IPC Diazepam 5 mg tablet
Parameter Spesifikasi Bets 1 Bets 2 Bets 3
Kandungan kelembaban setelah pengeringan
Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Kandungan kelembaban setelah pengayakan granul kering
Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Kandungan kelembaban setelah pencampuran akhir
Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Carr’s Index Sesuai
Farmakope
Good Fair Good
Keseragaman campuran Sesuai limit pada MPPCR
Dari hasil tersebut, dapat dilihat bahwa hasil pengujian IPC pada produk Diazepam 5 mg tablet telah memenuhi persyaratan kriteria penerimaan. Carr’s index merupakan metode untuk mengetahui kemampuan alir dari serbuk atau granul berdasarkan kerapatan serbuk. Kriteria penerimaan carr’s index yang digunakan sesuai dengan kriteria kemampuan alir berdasarkan nilai carr’s index pada Farmakope (dapat dilihat pada tabel 4.2). Berdasarkan keterangan kemampuan alir pada Farmakope, ketiga bets produk Diazepam 5 mg tablet memiliki kemampuan laju alir good sampai fair. Hal tersebut menunjukkan bahwa granul dapat mengalir dengan baik dan diharapkan tidak ada permasalahan dalam proses pencetakan tablet.
Tabel 4.2 Keterangan kemampuan laju alir berdasarkan nilai Carr’s Index (United States Pharmacopoeial Convention, 2007)
Carr’s Index (%) Daya alir
< 10 Excellent 11 - 15 Good 16 - 20 Fair 21 - 25 passable 26 - 31 Poor 32 - 37 Very poor
> 38 Very very poor
Data hasil pengujian Post Process Control (PPC) dapat dilihat pada tabel 4.3. Berdasarkan hasil pengujian Post Process Control (PPC), dapat diketahui bahwa produk Diazepam 5 mg teblet memenuhi persyaratan kriteria penerimaan pengujian Post Process Control (PPC) pada masing-masing parameter. Seperti halnya pada pengujian IPC, metode dan kriteria penerimaan yang digunakan berdasarkan metoda analisa dan spesifikasi yang telah dikaji dan disetujui.
Tabel 4.3 Hasil pengujian PPC produk Diazepam 5 mg tablet
Parameter Spesifikasi Bets 1 Bets 2 Bets 3
Berat rata-rata 20 tablet Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Keseragaman berat Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Kekerasan tablet Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Ketebalan tablet Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Diameter tablet Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Waktu hancur tablet Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Keregasan tablet Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Keseragaman kandungan Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Uji disolusi Sesuai limit pada MPPCR
Sesuai Sesuai Sesuai
Uji variasi berat terdiri dari uji berat rata-rata 20 tablet dan uji keseragaman berat. Pengujian tersebut dilakukan pada sejumlah 180 tablet yang diambil pada awal, tengah, dan akhir proses pencetakan tablet. Pada uji keseragaman berat, ketiga bets memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.
Uji kekerasan, ketebalan, dan diameter tablet dilakukan pada sejumlah 150 tablet yang diambil pada awal, tengah, dan akhir proses pencetakan tablet. Berdasarkan hasil pengujian, ketiga bets validasi memenuhi persayaratan yang telah ditetapkan.
Prinsip uji disolusi produk Diazepam 5 mg tablet dilakukan sesuai dengan yang tertera pada farmakope, sedangkan proses lebih lanjut berdasarkan metoda analisa yang telah dikaji dan disetujui di PT. Actavis Indonesia. Profil disolusi
dilakukan pada 5 interval waktu, yaitu pada waktu 5, 10, 15, 20 dan 30 menit. Berdasarkan hasil pengujian, ketiga bets memenuhi persyaratan uji disolusi yang telah ditetapkan.
Pengujian Post Process Control (PPC) juga dilakukan pada parameter penampilan tablet. Pengujian tersebut dilakukan dengan mengamati adanya kerusakan yang terjadi pada tablet yang telah dicetak. Kerusakan yang diamati yaitu capping, black spot, picking, sticking, dan mottling. Berdasarkan hasil pengujian, seluruh sampel pada masing-masing bets tidak terjadi kerusakan pada tablet.
Pengujian mikrobiologi dilakukan pada ketiga bets produk. Pengujian mikrobiologi yang dilakukan yaitu uji batas mikroba, jamur, dan Escherichia coli. Berdasarkan hasil pengujian mikrobiologi, uji mikroba pada ketiga bets memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.
Setiap ruangan yang digunakan dalam proses produksi harus selalu dipantau dan dikontrol secara berkelanjutan. Hal tersebut dilakukan sebagai bagian dari pemenuhan kondisi ruangan yang dibutuhkan selama proses pembuatan obat. Berdasarkan hasil pemantauan ruangan yang digunakan pada produk Diazepam 5 mg tablet, kondisi ruangan pada ketiga bets memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.
Pengujian produk jadi juga dilakukan pada produk Diazepam 5 mg tablet. Hasil pengujian produk jadi dapat dilihat pada Tabel 4.4. Berdasarkan pengujian produk jadi yang telah dilakukan, ketiga bets memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.
Berdasarkan pengkajian terhadap proses pembuatan dan hasil pengujian pada ketiga bets produk Diazepam 5 mg tablet, proses pembuatan produk tersebut dengan adanya perubahan grade (tingkatan) zat aktif dalam hal ukuran partikel dari ukuran partikel yang sangat halus (micronized) menjadi ukuran yang lebih besar (standard grade), mampu menghasilkan produk jadi yang memenuhi persyaratan dan kualitas yang ditetapkan.
Tabel 4.4 Hasil pengujian produk jadi pada produk Diazepam 5 mg tablet
Parameter Spesifikasi Bets 1 Bets 2 Bets 3
Ketebalan tablet (min) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Diameter tablet (max) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Diameter tablet (min) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Ketebalan tablet (max) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Penampilan tablet Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Identification (HPLC) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Keseragan massa (min) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Keseragaman massa
(max) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai
Berat rata-rata tablet Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Waktu hancur Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Disolusi (Q30) (min) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Disolusi (Q30) (max) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Keseragaman dosis
(AV) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai
Diazepam per tablet Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Diazepam per tablet Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai TAMC (≤ 1000 cfu/g) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai TYMC (≤ 100 cfu/g) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai
E. coli (Negatif/g) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Kekerasan tablet (min) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Kekerasan tablet (max) Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai Keregasan tablet Sesuai dengan spesifikasi Sesuai Sesuai Sesuai
BAB 5
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Kesimpulan
1. Validasi proses dilakukan untuk semua produk obat sebagai pembuktian bahwa proses pembuatan obat akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan dan menjaga konsistensi kualitas obat.
2. Hasil validasi proses harus dicatat dan dilakukan dokumentasi dengan baik dalam bentuk laporan validasi proses.
3. Laporan validasi proses dibuat sesuai dengan prosedur tetap yang telah ditentukan dan protokol validasi.
4. Validasi proses yang dilakukan pada produk Diazepam 5 mg tablet memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan dan dinyatakan tervalidasi.
5.2 Saran
1. Data-data hasil pengujian dalam work overview sebaiknya disusun lebih sistematis untuk memudahkan pembuatan laporan.
2. Data-data yang diperlukan dalam pembuatan laporan sebaiknya segera dilengkapi oleh departemen terkait dan dikumpulkan dengan segera untuk memudahkan pembuatan laporan.
DAFTAR REFERENSI
Actavis Indonesia. (2010). SOP Pedoman Pelaksanaan Validasi Proses. Jakarta : PT. Actavis Indonesia.
Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM). (2006). Pedoman Cara Pembuatan
Obat yang Baik (CPOB). Jakarta: BPOM RI.
Priyambodo, Bambang. (2007). Manajemen Farmasi Industri. Yogyakarta: Global Pustaka Utama.
United States Pharmacopoeial Convention. (2007). The United States
Pharmacopoeia, 30st Revision and the National Formulary, 25th Revision.