TINJAUAN PUSTAKA
2.4 Hiperhomosisteinemia .1 Metabolisme Homosistein .1 Metabolisme Homosistein
Homosistein adalah asam amino yang mengandung sulfur dengan rumus SCH2CH2CH (NH2) CO2H. Ini adalah homolog dengan sistein , berbeda oleh adanya tambahan kelompok metilen (CH2). Dia dibuat dari metionin dengan menghilangkan kelompok metil terminal C nya. Homosistein dapat didaur ulang menjadi metionin atau diubah menjadi sistein (Ueland et al,
Gambar 4 Metabolisme homositein direproduksi dari Malinow et al, 1999
Homosistein adalah molekul alami dalam tubuh, tidak diperoleh dari makanan dan diperlukan dalam beberapa reaksi yang terjadi dalam sel-sel yang membentuk tubuh manusia (Sonmez et al, 2007). Reaksi yang rinci ada dalam gambar di atas, mereka menghasilkan pembentukan sistein dan metionin, yang dapat lebih digunakan oleh tubuh. Jika jalur ke sistein atau metionin diblokir, maka kadar homosistein akan meningkat (Ueland et al, 1993).
Tiga enzim dalam diagram di atas akan difokuskan pada, karena mereka berhubungan dengan tingkat homosistein tinggi. Enzim ini adalah Methylenetetrahydrofolate Reduktase (MTHFR), Beta-Cystathionine Synthase (CBS) dan Synthase Metionin (MS). Selama remethilasi ke metionin, suatu kelompok metil yang disediakan oleh 5 tetrahidrofolat metil ditransfer ke homosistein oleh MS dan diperlukan vitamin B12 (methycobalamin) dalam rangka untuk melaksanakan reaksi nya. Jalur homosistein, alternatif juga dapat menjadi metionin oleh remethylated Betaine-Homosistein methyltransferase (BHMT) di mana kelompok metil disediakan oleh betaine. Metionin oleh kemudian akan digabungkan dengan berbagai peptida berubah menjadi S-Adenosyl-Metionin (SAM). SAM memiliki peran penting sebagai donor metil universal dalam sejumlah besar proses metilasi. Selama proses demetilasi, SAM memiliki kelompok metil dihapus oleh enzim methyltransferase khusus Universitas Sumatera Utara
untuk bentuk S-Adenosylhomocysteine (SAH). Akhirnya, SAH dihidrolisis dalam reaksi areversible menjadi homosistein (Forges et al, 2007).
Flavine dinukleotida adenin tergantung metilen 5,10 THF reduktase (MTHFR) diperlukan untuk membentuk 5-metil tetrahidrofolat dari tetrahidrofolat metilen 5-10. Hal ini diperlukan dalam rangka untuk mengubah homosistein untuk metionin. Jika hal ini tidak dapat dibentuk, maka tingkat homocysteine akan meningkat (Brattstrom et al, 1998).
Enzim akhir terkait dengan tingkat homosistein tinggi adalah CBS, ini dengan vitamin B6 sebagai kofaktor yang dibutuhkan untuk mengkonversi homosistein untuk cystathionine, yang oleh liase Beta Cystathionine (CBL) akan mengkonversi cystathionine untuk sistein. Dengan tidak adanya CBS, tingkat homosistein akan meningkat (Nelson dan Cox, 2000).
2.4.2 Tingkat homosistein plasma
Dalam tubuh manusia sekitar 75% dari homosistein terikat pada protein dan sisanya 25% dalam tiga bentuk: teroksidasi, campuran disulfida dicampur dan homosistein bebas (Aubard et al, 2000). Kadar total secara umum pada populasi Barat adalah 10 sampai 12μmol / L dan kadar setinggi 20μmol / L ditemukan di populasi dengan asupan rendah vitamin B (NewDelhi). Kadar homosistein 30% lebih rendah pada anak dan kelompok usia lanjut memiliki 50 % lebih tinggi dari kadar dewasa normal (Selhub et al, 1993). Perempuan memiliki 10-15% homosistein lebih rendah selama dekade reproduksi mereka dibanding pria, tetapi setelah 60 tahun kadar meningkat sekitar 1 μml / L untuk setiap sepuluh tahun (Brattstorm et al, 1994).
Kadar homosistein dipengaruhi oleh hormon . Seorang wanita pramenopause memiliki kadar 2 umol / L lebih rendah dibandingkan laki-laki usia yang sama. Wanita normal yang memiliki kadar 6 - 10μml / L, sedangkan pria memiliki 8 -12μmol / L. Setelah menopause, kadarnya menyerupai kadar laki-laki pada usia yang sama (Kang et al, 1986).
Kadar homosistein dapat dipengaruhi hormon tiroid. Pada hipothiroidisme kronis kadar homosistein dapat naik dan menyebabkan penyakit vaskular (Nedrebo et al, 1998). Asupan makanan juga mempengaruhi kadar homocysteine.Kadar akan naik bila dalam asupan makanan terdapat ketidakseimbangan yang kaya metionin, kurang vitamin B6 , Vitamin B12 dan
Tabel 3 Rujukan batas kadar homosistein (Selhub et al, 1999) Jenis
kelamin
Usia (tahun)
Nilai normal (µmol) Peningkatan (µmol) Wanita 12-19 > 60 3.3-7.2 4.9 – 11.6 > 10.4 Pria 12-19 > 60 4.3 - 9.9 5.9-15.3 > 11.4 2.4.3 hiperhomosisteinemia
Kondisi dengan peningkatan kadar homosistein dalam darah dikenal sebagai hiperhomosisteinemia. Ada banyak nilai acuan yang berbeda untuk hiperhomosisteinemia.
Salah satu nilai referensi untuk laki-laki <60 tahun sebagai berikut (Malinow et al, 1999; Passwater, 2002).
1. Ringan: 12-15μmol / L 2. Sedang: 16-30μmol / L 3. Menengah: 31-100μmol / L 4. Parah:> 100μmol / L
Kondisi ini dapat ditemukan pada pasien yang memiliki mutasi pada CBS atau MTHFR. Sebuah mutasi heterozigot umumnya memiliki peningkatan ringan pada kadar homosistein. Tipe lain mutasi yang dapat terjadi adalah dengan MTHFR. Mutasi ini menghasilkan varian termolabil (yang berarti bahwa protein menjadi inaktif jika dipanaskan). Penderita yang heterozigot mutasi ini tidak akan memiliki gejala hiperhomosisteinemia atau peningkatan risiko gangguan trombotik. Penderita yang homozigot dapat timbul hiperhomosisteinemia yang signifikan (Selhub et al, 1993). Prevalensi hiperhomosisteinemia pada populasi umum belum diketahui, tetapi penelitian melihat prevalensi homozigositas dari gen untuk mutasi varian termolabil di MTHFR menunjukkan prevalensi hampir 15% di Eropa, Tengah timur dan populasi Jepang, dibandingkan dengan rentang di bawah 1,4%, pada orang Afro Amerika. Pasien dengan heterozigot terlihat pada 30-40% dari populasi (Brattstrom et al, 1998; Selhub et al, 1999).
Kadar homosistein lebih tinggi di antara perokok dan peminum kopi berat. Latihan olahraga juga berhubungan dengan kadar homosistein. Kadar
homosistein lebih rendah dalam pekerja berat daripada mereka yang bekerja banyak duduk. Ada juga sejumlah obat yang dapat mengganggu metabolisme folat seperti methotrexate, niasin, fenofibrate, metformin, levodopa, phenitoin, fenotiazin, carbamazapine yang dapat meningkatkan kadar homocysteine. Sama untuk obat yang dapat mengganggu vitamin B6 seperti teofilin, azarabine, estrogen - yang mengandung kontrasepsi oral, merokok dan terhadap vitamin B12 seperti oksida nitrat (Passwater, 2002).
Individu yang memiliki status gizi buruk dan penyalahgunaan gizi seperti alkoholisme kronis, penyakit usus kronis / malabsorpsi, penyakit metabolik seperti diabetes, gangguan fungsi ginjal (Robinson et al, 1996), psoriasis berat, anemia pernisiosa, insufisiensi zincum, beberapa neoplasia (leukemia limphoblastik akut, kanker payudara, ovarium dan pankreas), paska stroke dan serangan jantung juga akan meningkatkan kadar homosistein (Hankey dan Eikelboom, 1999).
2.4.4 Risiko hiperhomosisteinemia
Pasien dengan hiperhomosisteinemia yang berat dan mengarah ke homocystinuria, umumnya mengalami kelainan tulang dan okular (mata) (Kang et al, 1992) serta keterlambatan perkembangan dan keterbelakangan mental serta komplikasi trombotik (Wilcken dan Dudman, 1989). Masalah-masalah ini terlihat pada pasien yang homozigot baik yang defisiensi CBS atau MTHFR.
Gagasan bahwa peningkatan homosistein berhubungan dengan penyakit trombotik arteri pertama kali dikemukakan pada tahun 1969 dalam hubungannya dengan pasien homocystinuria oleh Mc Cully (Passwater, 2002). Selama mencari hubungan kausal ini dilihat juga apakah peningkatan ringan (seperti dari kekurangan vitamin, heterozigositas untuk kekurangan CBS atau MTHFR atau homozigositas untuk varian termolabil dari MTHFR) juga meningkatkan risiko. Sejumlah penelitian telah menunjukkan adanya peningkatan risiko untuk penyakit jantung, stroke (Perry et al, 1995) dan penyakit pembuluh darah perifer (Stampfer dan Malinow, 1995; Graham, 1997) dan trombosis vaskular retina (Cahill et al, 2000).
2.5 Hiperhomosisteinemia dan fragmentasi DNA
