Hormon steroid dan karsinoma ovarium

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.9. Endometrioma dan karsinoma ovarii

2.9.9. Hormon steroid dan karsinoma ovarium

Estrogen dan androgen yang berlebihan di satu pihak, progesteron menurun di lain pihak akan meningkatkan karsinoma ovarium. Penelitian 20 tahun yang lalu menduga bahwa berubahan kearah keganasan dari karsinoma ovarium berasal dari epitel permukaan dan melalui stimulasi estrogen, dan kadar gonadotropin yang tinggi 109. Bukti epidemiologi

menyokong hipotesis gonadotropin dapat memproteksi karsinoma ovarii, sebagaimana terihat pada paritas 110kontrasepsi oral 111 dan menyusui lama 108,109 akan menekan produksi

gonadotropin. Pada kondisi lain data epidemiologi justru menyangkal peran gonadotropin tersebut. Hal ini dibuktikan dengan (1) post menopause dengan terapi sulih hormonal akan menurunkan gonadotropin tetapi tidak meningkatkan karsinoma ovarium. (2) Obat–obatan untuk fertilisasi dapat meningkatkan kadar gonadotropin tetapi tidak meningkatkan risiko karsinoma ovarium112 dan (3) Penelitian prospektif gagal menghubungkan kadar

gonadotropin dengan karsinoma ovarii 113. Kadar estrogen yang tinggi terlihat pada zalir

peritoneum dan juga pada serum penderita karsinoma ovarium jika dibandingkan dengan penderita normal114. Pada anovulasi seperti paritas, menyusui dan pemakaian kontrasepsi

oral akan melindungi epitel ovarium dari pengaruh estrogen. Menyusui juga secara langsung menurunkan kadar estradiol, sedangkan kontrasepsi oral tergantung dari dosisnya. Kombinasi estrogen dan progestin pada kontrasepsi oral menghilangkan menstruasi anovulatoar dengan ciri unoposed estrogen. Pada kehamilan juga menunjukkan peningkatan

estrogen bersamaan dengan peningkatan progesteron terjadi selama 9 bulan tanpa unoposed estrogen115.

Faktor risiko yang lain baik langsung ataupun tidak langsung, meningkatkan unoposed estrogen berhubungan dengan karsinoma ovarium. Kondisi ini terlihat pada menarkhe awal dan siklus haid yang pendek. Latihan yang berlebihan akan menurunkan estrogen sekaligus menurunkan risiko karsinoma ovarium tetapi hal ini tidak konsisten Hubungan antara indeks masa tubuh dan karsinoma ovarium juga tidak konsisten kemungkinan premenopause adipositas kadar estrogen rendah, sedangkan postmenopause adipositas kadar estrogen naik. Peminum alkohol kadar estrogen meningkat akan tetapi kaitannya dengan karsinoma ovarium tidak jelas, Demikian juga peminum kopi pada perempuan perimenopause kaitannya tidak jelas. Pada penelitian kohort prospektif penggunaan terapi sulih hormon meningkatkan karsinoma ovarium 2 kali116. Androgen

memicu dan progestin menekan pertumbuhan karsinoma ovarium115. Beberapa penelitian

progesteron melawan kerja estrogen dan menurunkan risiko karsinoma ovarium. Penggunaan progesteron pada kontrasepsi oral menurunkan risiko kejadian karsinoma ovarium. Kehamilan kembar akan menurunkan risiko karsinoma ovarium, hal ini juga dikarenakan karena kadar progesteron lebih tinggi pada kehamilan kembar jika dibandingkan dengan kahamilan tunggal. Penelitian dengan binatang coba (kera ) progesteron meningkatkan programmed celldeath (apoptosis), mekanisme anti mutagenik.

Androgen juga berperan pada kejadian karsinoma ovarium terlihat pada pengamatan bahwa (1) epitel normal dan karsinoma ovarium mengekpresi reseptor androgen dan anti androgen menghambat pertumbuhan karsinoma ovarium invitro116 (2) sebagian besar

commit to user

sirkulasi hormon oleh karena diproduksi kelenjar adrenal dan jaringan perifer sesudah steroidogenesis ovarium berhenti, (3) stroma ovarium mengkonversi androstenedion menjadi dihidrotestosteron lebih daripada ke estrogen. (4) timektomi pada tikus meningkatkan secara tidak normal kadar androgen sebelum pertumbuhan adenoma ovarium. (5) kontrasepsi oral down regulasi produksi androgen oleh sel granulosa ovarium 117

, (6) tinggi badan berpengaruh pada androgen dan berhubungan dengan growh hormon

( dan juga berhubungan dengan peningkatan estrogen pada fase folikuler), meningkatkan risiko karsinoma ovarium 118, (7) rasio pinggul dan pinggang merupakan marker adepositas

sentral dan pengaruh pada androgen, berkaitan dengan peningkatan kejadian karsinoma ovarium119, (8) pada penelitian mengenai hormon streroid androstenedion meramalkan

risiko terjadinya karsinoma ovarium meningkat, (9) dugaan ovarium polikistik merupakan kondisi dengan androgen berlebihan, ada kaitannya dengan karsinoma ovarium dan (10) penelitian perempuan dengan endometriosis yang mempergunakan danocrine yang merupakan antagonis androgen dan memperlihatkan risiko karsinoma ovarium 3 kali dibandingkan dengan perempuan yang mempergunakan leuprolide , GNRH agonis 120.

Interpretasi kejadian tersebut dikarenakan androgen berlebihan yang berkaitan dengan insulin , insulin - like growth factor – I(IGF-I), dan kelebihan estrogen

( seperti kasus postmenopause, peningkatan rasio pinggang-pinggul, dan syndroma polikistik). Androgen mengkonversi menjadi estrogen dan peningkatan IGF-I dijumpai pada perempuan yang menderita karsinoma ovarium pada usia muda.

Sebagai kesimpulan hormon steroid dengan kelebihan estrogen dan androgen dan kekurangan progesteron mendukung peningkatan risiko karsinoma ovarium.

Table 2.3.Estrogen – related risk factors for ovarian cancer and endometriosis Variable Association to ovarian

cancer Association to endometriosis Nulliparity ++ ++ Lack of oralcontraception ++ + Lack of breast-feeding ++ +?

Early age at menarche + ++

Short or long menstrual + +

Cycles

Body mass index - +?

Height + +

caffeine use + +

Alcohol use _ +?

Lack of exercise +? ++

( Dikutip dari : Roberta B, 2003) Keterangan :

++ Consistent association ; + less consistent association ; +? Questionable association ; - no clear association found

Only risk factors that occur in premenopausal women can be compared because endometrioma is uncommon in postmenopaisal women.

2.9.10. Endometriosis dan hormon steroid.

Endometriosis suatu kondisi yang dipicu oleh estrogen dan dihambat oleh progesteron.

Banyak marker unoposed estrogen yang berlebihan meningkatkan kejadian endometriosis 121 . Kondisi ini terlihat juga pada risiko terjadinya karsinoma ovarium

commit to user

(tabel 2.3). Seperti menarkhi awal, siklus haid pendek 123, badan yang tinggi 122 dan latihan

fisik yang berlebihan 123. Hubungan yang tidak begitu jelas atau kurang menyakinkan

mengenai indek masa tubuh yang rendah dan penggunaan alkohol dengan kejadian endometriosis. Seperti karsinoma ovarium, kopi juga berpengaruh pada endometriosis 124.

Peningkatan progesteron yang dikombinasi dengan estrogen seperti pada kehamilan 123 dan

pemakaian kontrasepsi jenis pil 123 menurunkan risiko terjadinya endometriosis. Hubungan

tersebut sulit dijelaskan karena oral kontrasepsi pil merupakan suatu pengobatan pada endometriosis. Progesteron yang berlebihan pada keadaan hamil akan mengurangi jejas endometriotik.

Lokal estrogen yang berasal dari jaringan endometriotik oleh karena ektopik endometrium mengkonversi androstenedione menjadi estrone dan estradiol 125. Di dalam

ektopik endometrium steroidogenic factor -1(SF-1) merupakan faktor transkripsi yang mampu menstimulasi produksi aromatase mengikat promotor aromatase dan terjadi kompetisi protein binding ( COUP-TF ) suatu faktor yang menghambat transkripsi. Gen aromatase terekspresi secara berlebihan dibandingkan dengan eutopik endometrium normal tidak menunjukkan ekspresi SF-1 oleh karena itu tidak memproduksi aromatase. Endogen androgen yang berlebihan diharapkan merangsang endometriotik bertumbuh, pada kenyataannya sintesa androgen dipergunakan untuk pengobatan endometriosis. Penjelasan kondisi ini tidak konsisten kemungkinan androgen eksogen down-regulate pituitary

gonadotropins dan menyebabkan produksi estrogen secara keseluruhan androgen eksogen

menurun dan stimulasi estrogen pada jejas endometriotik.

Estrogen dihasilkan oleh sintesa estrone ke estradiol oleh ektopik endometrium. Pada perempuan rentan pada jejas endometriotik menunjukkan peran yang sangat kuat

estradiol lokal dan mediator inflammasi yang merubah promosi angiogenesis, disintegrasi ekstraseluler, proliferasi sel, dan apoptosis yang tidak normal. Dengan mekanisme ini jejas endometriosis dengan tenaga seluler dan peranan biologi dari host menyebabkan terjadi pertumbuhan dan invasi. Dengan mekanisme yang sama DNA rusak pada sisi regulasi, hormon dan sitokin memacu pembentukan karsinoma ovarium. Kaitan antara endometrioma dengan kanker sel bening dan kanker endometrioid adalah kuat. Dianjurkan bahwa walaupun endometrioid dan sel bening secara spesifik berasal dari endometrioma tambahan faktor risiko ikut menentukan pertumbuhan neoplasma.

Pada penelitian hewan untuk menimbulkan endometriosis terfokus pada epitel ovarium untuk melihat regulasi estrogen dan progesteron pada MMP-9, ekspresi COX -2 dan apoptosis 123. Penelitian epidemiologi menunjukkan paparan estrogen eksogen dan

androgen yang meningkat dengan progesteron yang menurun merupakan risiko untuk timbulnya karsinoma ovarium pada perempuan endometriosis

commit to user

Patogenesis Endometriosis

Gambar 2.6. Patogenesis endometriosis (dikutip dari Pertemuan ilmiah berkala IV Hiferi-POGI Semarang,Oepomo,2009; Solo gynecologic cancer

conference,Oepomo,2009 ).

Darah haid yang berbalik masuk ke dalam kavum peritonii melalui tuba falopii yang terbuka. Pada darah menstruasi itu terbawa serta sel endometrial yang mampu hidup karena dia memiliki potensi anti apoptosis. Karena ada benda asing makrofag zalir peritoneal jumlahnya meningkat dan aktifitasnya juga meningkat tujuannya untuk mengeliminasi sel endometrial tadi. Hal itu tidak bisa terjadi akibatnya makrofag berubah menjadi sel sekresi

Retrograde menstruation

Viable endometrial cells in peritoneal cavity

Endometrial-Peritoneal adhesion

Ectopic implantation and invasion

ƒ

Defective NK cells

ƒ

Secretion of sICAM-1

ƒ

Abnormal apoptosis

ƒ

Reduce T cell cytotoxicity

ƒ

Increased number and activation of macrophages

ƒ

Increased IL-8, TNF-α, IL-6

•

Angiogenesis ↑

•

VEGF ↑

•

IL-8 ↑ ,Rantes,TNF- α

ƒ

Upregulation of MMPs

ƒ

IL-1, TNF- α, TGFβ ↑

ƒ

Suppression of TIMPs

yang mengeluarkan berbagai sitokin. Sitokin transforming growth factor (TGF –β) yang bekerja menghambat aktifitas NK sel sehingga NK sel mengalami ngangguan atau defek. Karena endometriosis adalah merupakan proses radang kronis maka sitokin –sitokin yang lain seperti interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8)dan TNF-α juga dikeluarkan oleh makrofag peritoneum. Interleukin-8 merupakan factor angiogenesis yang penting pada patogenesis endometriosis dengan cara memacu pembentukan pembuluh darah baru dan terjadi proliferasi, TNF-α ikut berperanan pada proses implantasi 24. Makrofag juga menghasilkan MMP-9 dan vascular endothelial growth factor ( VEGF), MMP mengkikis ekstraseluler matrik yang normal sehingga memungkinkan dukungan angiogenesis untuk membentuk pembuluh darah baru yang dipicu oleh interleukin-8 maupun VEGF sehingga memungkinkan setelah implantasi kemudian mengadakan invasi ke dalam peritoneum 88,89

Setelah mengadakan invasi dan mendapat dukungan dari interleukin-6 ,interleukin-8,TNF- α dan VEGF akhirnya bertumbuh menjadi endometriosis. Agar supaya endometriosis bisa bertahan hidup jauh dari tempat asalnya maka selain mekanisme tersebut tadi maka perlu didukung oleh hormone steroid. Estrogen maupun androgen melalui p450 aromatase (p450 arum) 1menyebabkan kadar estradiol dan estrone meningkat dalam jaringan endometriotik.

Estrone dikonfersi menjadi estradiol yang lebih poten oleh 17 βHSD-1. Dilain pihak selain itu 17 βHSD-2 menurun yang distimulasi oleh progesterone untuk merubah estradiol menjadi estrone. Estrogen menstimulasi sintesa prostaglandin melalui regulasi aromatase sebagai mediator memproduksi estradiol. Prostaglandin memacu sel pro inflammasi tipe 1

helper T- cell(TH-1) dan juga menstimulasi makrofag peritoneal mengeluarkan matrik

commit to user

dikeluarkan selain itu juga transforming growth factor β, vascular endothelial growth

factor dan MMPs . Sitokin pro inflammasi meregulasi cyclooxygenase (COX-2) suatu

enzim yang mengkatalisasi sintesa prostaglandin. Prostaglandin menurunkan deferensiasi sel sehingga menghambat apoptosis 1. Kadar progesterone pada endometriosis rendah

sehingga dia tidak mampu melawan kedua steroid hormone yang lain dan juga tidak bisa melawan efek imunologi pada pertumbuhan dan invasi dari endometriosis. Selain itu rendahnya kadar progesterone tidak bisa menghambat MMPs dan juga COX-2 126,127.

2.10. Kerangka Teori.

Gambar 2.7 Kerangka Teori

Perubahan ke arah keganasan dari sel meliputi stepwise acquisition dari perubahan genetik yang beraneka ragam128. Keadaan ini selalu disertai perubahan dari proto-onkogen menjadi

onkogen dan tumor supressor gen atau TSG menjadi tidak aktif. Premalignansi memperlihatkan penyimpangan genetik ke arah karsinoma. Hilangnya aktifitas enzym

mismatch repair dan hilangnya phosphatase and tension homologue gene (PTEN )dan p53

commit to user

mamae, endometriosis dan karsinoma ovarium129. Pada karsinoma ovarium yang berasal

dari endometriosis atau yang berdekatan dengan endometriosis memperlihatkan perubahan genetik dari Loss Of Heterozygosity (LOH) pada endometriosis dan karsinoma ovarium. Hal tersebut sangat kuat dugaan bahwa spektrum transformasi genetik malignan antara endometriosis dan karsinoma. Di dalam DNA anomali enzym mismatch repair ditunjukkan dengan microsatelite instability (MSI) dan terlihat pada endometriosis dengan tidak terekspresinya protein hMLH1 82 .

Dengan ditampilkannya multistep tumor progression , genetik, dan mekanisme kanker hallmrk pada satu tampilan maka bila ditarik garis mendatar maka keberadaan endometriosis berada pada jalur promosi yang berarti bahwa endometriosis juga telah memiliki kemampuan yang cukup dalam sinyal pertumbuhan dan tidak peka terhadap hambatan pertumbuhan.. Bilamana kondisi endometriosis tersebut diikuti dengan tidak stabilnya gen lebih banyak lagi maka akan berubah menjadi endometriosis yang atipik yang merupakan keadaan premalignan yang oleh karena sebab-sebab tertentu akan berkembang menjadi malignan,dalam hal ini menjadi karsinoma ovarium.(dikutib dari Pertemuan ilmiah berkala IV Hiferi-POGI Semarang,Oepomo TD,2009 ; Solo gynecologic cancer conference, Oepomo, 2009)