IGF1R dan Kanker Payudara - TINJAUAN PUSTAKA

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.4. IGF1R dan Kanker Payudara

IGF1R telah menarik perhatian karena perannya dalam meningkatkan perkembangan kanker. IGF-1R telah diselidiki sebagai target potensial untuk terapi antikanker baru. Telah terdeteksi pada 50% -93% pasien dengan kanker payudara. Namun, nilai prognostik IGF-1R untuk kanker payudara masih kontroversial. (Shunchao, 2015)

Dalam siklus normal atau sebelum gejala menopause bagi wanita, tempat primer hormon estrogen disintesis di ovarium, namun estrogen juga diproduksi dalam jaringan lemak. Setelah menopause, ketika ovarium berhenti memproduksi hormon, jaringan lemak (payudara, perut, paha, dan bokong) menjadi sumber estrogen yang paling penting, dimana tingkat estrogen pada wanita pascamenopause adalah lebih tinggi sebanyak 50 hingga 100 persen berbanding

Biosintesis estrogen dikatalisis oleh enzim aromatase (P450 aromatase), merupakan produk dari gen CYP19. Aromatase mengkatalisis aromatisasi cincin A dari C19 androgen ke Cincin A estrogen fenol C18. Enzim aromatase juga meningkat seiring dekat peningkatan usia dan IMT. Faktor lain, seperti faktor tumor nekrosis (TNF-alpha) dan interleukin-6 (IL-6) juga disekresikan oleh sel adiposit dan bertindak secara autokrin atau parakrin untuk merangsang produksi aromatase. Estrogen adalah penting untuk pengembangan susu normal dan pertumbuhan duktal dan memainkan peran sentral dalam perkembangan kanker payudara manusia.(Lorincz AM, 2006).

Paparan estrogen atau peningkatan reseptor estrogen (ER) dalam sel epitel mammary (human mammary epithelial cells;HMECs) meningkatkan resiko kanker payudara. Obesitas juga menyumbang kepada hiperinsulinemia. Dalam sindrom metabolik, jaringan tidak mampu menyerap, menyimpan dan memetabolisme glukosa secara efisien. Oleh itu, untuk mencegah peningkatan jumlah glukosa, pankreas mensekresi sejumlah insulin. Insulin boleh merangsang sintesis DNA dan sangat penting bagi pertumbuhan sel secara in vitro.

Mekanisme estrogen merangsang proliferasi sel adalah melalui aktivasi ER yang melalui siklus MAPK (mitogen-activated protein kinase).Tanpa kehadiran estrogen, insulin dan IGF juga bisa merangsang aktivasi ER. Bersama-sama, IGF-1 dan estradiol dapat meningkatkan pengaktifan transkripsional ER ke tingkat yang lebih besar dan mengarah ke tumorgenesis (Christopoulos P, et al 2015).

Dalam sindrom metabolik, jaringan tidak mampu menyerap, menyimpan dan memetabolisme glukosa secara efisien. Oleh itu, untuk mencegah peningkatan jumlah glukosa, pankreas mensekresi sejumlah insulin. Insulin boleh merangsang sintesis DNA dan sangat penting bagi pertumbuhan sel secara in vitro.

Hiperinsulinemia mempengaruhi tumorigenesis dengan berkontribusi terhadap sintesis dan aktivitas IGF-1, faktor pertumbuhan yang semakin diakui sebagai penting untuk kanker payudara. IGF-1 bertindak secara endokrin, parakrin atau autokrin untuk mengatur pertumbuhan sel, transformasi dan diferensiasi dan dapat bersinergi dengan faktor-faktor pertumbuhan lainnya (estrogen) untuk menghasilkan peningkatan efek mitogenik. Jadi ekspresi IGF-1 adalah sangat efektif dalam mempromosikan pertumbuhan tumor. Mekanisme estrogen merangsang proliferasi sel adalah melalui aktivasi ER yang melalui siklus MAPK (mitogen-activated protein kinase).Tanpa kehadiran estrogen, insulin dan IGF juga bisa merangsang aktivasi ER. Bersama-sama, IGF-1 dan estradiol dapat meningkatkan pengaktifan transkripsional ER ke tingkat yang lebih besar dan mengarah ke tumorgenesis (Lorincz AM 2006)

Peningkatan sel adiposit akan menyebabkan peningkatan kosentrasi insulin dan IGF.Peningkatan sel adiposit akan menyebabkan peningkatan kosentrasi insulin dan IGF. Peningkatan insulin dan IGF akan menyebabkan penurunan SHBG (sex-hormone binding globulin). Dalam satu kajian terhadap wanita obese (IMT↑30kg/m2), kosentrasi SHBGnya lebih rendah berbanding wanita normal dengan IMT < 22kg/m2. SHBG mengikat testosteron dan estradiol dengan afinitas yang tinggi. Penurunan SHBG dalam obesitas akan meningkatkan bioavaibilitas estradiol yang bersirkulasi. Resiko kanker payudara telah terbukti secara langsung berhubungan dengan konsentrasi hormon seks seperti estrone dan estradiol. Maka SHBG merupakan faktor regulator kepada estradiol dalam sel kanker payudara. SHBG bertindak sebagai faktor anti-proliferasi, jadi wanita obese mempunyai resiko relatif lebih tinggi menghidapi kanker payudara. Leptin juga merupakan faktor pertumbuhan untuk kanker payudara. Dalam perbandingan, reseptor leptin tidak terdeteksi dalam sel-sel epitel normal, sedangkan sel kanker menunjukkan pewarnaan positif bagi Ob-R (reseptor isoform bagi leptin) dalam 83% kasus (NCCN 2016)

Tingginya konsentrasi IGF-1(Insulin Like Growth Factor 1) pada perempuan obese menyebabkan proliferasi dan keberlangsungan hidup sel kanker melalui aktifasi jalurPI3K/Akt. Jaringan lemak tubuh akan menambah produksi estrogen oleh karena jaringan lemak kelenjar payudara berkemampuan memproduksi estrogen. Selanjutnya, obesitas berhubungan dengan IGF-1 dan ketidakseimbangan hormon insulin yang menghasilkan peningkatan ketersedian estrogen, yang secara teori akan meningkatkan proliferasi sel melalui aktifasi target gen, dengan demikian akan mendorong karsinogenesis. Tingginya

konsumsi diet lemak berkaitan dengan stress oksidatif karena produksi senyawa ROS. Terjadinya peroksidasi asam lemak tidak jenuh akan menghasilkan malondialdehid, yang menginduksi DNA pada sel kanker normal pasien Kanker payudara. ROS juga akan menyebabkan mutasi p53 gen suppressor tumor, yang bertanggung jawab untuk pengaturan siklus sel, apoptosis, mempermudah perbaikan DNA, dan mencegah pembentukan angiogenesis. Dengan demikian, ROS menyebabkan hilangnya fungsi p53 gen suppressor tumor yang tidak dapat mengontrol perbanyakan sel dan meningkatkan kemungkinan kerusakan DNA.

Jika terjadi peningkatan ROS dari diet tinggi lemak terus menerus dapat mendorong karsinogenesis. Hiperglikemia persisten berhubungan dengan peningkatan resiko bermacam keganasan pada pria dan wanita, termasuk didalamnya kanker payudara. Pada penelitian epidemiologi didapatkan hubungan antara metabolisme glukosa dengan resiko terjadinya kanker payudara, dan pada penelitian prospektif yang telah dilakukan juga mendukung peranan Insulin Growth Factor 1(IGF-1) dalam perkembangan kanker payudara. Terlebih lagi Tumor dapat menggunakan glukosa sebagai energi, walaupun pada keadaan oksigen yang rendahhiperinsulinemia serta peningkatan kadar IGF-1 akan mengaktivasi jalur proliferasi dan pertumbuhan sel dan mutasi gen PI3KCA. IMT berperan dalam karsinogenesis pada payudara yang berhubungan dengan mutasi gen PI3KCA dan mengenai peran IGF-1 (Burhanuddin 2014)

Peningkatan densitas ditentukan faktor mitogenesis dan mutagenesis.

Insulin-like Growth Hormon-I (IGF-I) memiliki sifat mitogenik dan terlibat dalam pengembangan jaringan payudara normal serta menghambat apoptosis. Bentukan utama dari binding protein sirkulasi manusia adalah IGFBP-3. Densitas tinggi

tumor kemungkinan merupakan konsekuensi kenaikantingkat IGF1 yang terkait proliferasi dan atau penurunan tingkat IGFBP dalam proses involusi. Didapatkan variasi genetik yang mempengaruhi tingkat IGFBP-3.(Burhanuddin 2014)

Beberapa penelitian mutakhir telah berhasil mengungkapkan bahwa di dalam jaringan kanker payudara ditemukan sekelompok kecil sel yang berperan dalam inisiator pembentukan tumor. Sel ini dikenal dengan sel punca kanker.

Penelitian sebelumnya telah membuktikan bahwa sel punca kanker payudara dapat diidentifikasi berdasarkan penanda CD44+, CD24- serta aktivitas ALDH yang tinggi. Selama ini, evaluasi terapi kanker payudara hanya ditinjau secara klinis yaitu dengan melihat pengecilan tumor dan ketahanan hidup pasien.Penelitian terkait hal tersebut yakni oleh Dewi, 2017 mendapatkan bahwa pada kanker payudara stadium lanjut setelah terapi neoajuvan (diberikan sebelum operasi) mempunyai profil ekspresi gen kepuncaan yang mengalami peningkatan yaitu ALDH1A1, ALDH2, CCND2, CXCL12, FZD7 dan IGF1. Sehingga, hasil tersebut menunjukkan bahwa terapi yang diberikan masih belum memusnahkan populasi sel punca kanker payudara. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa ekspresi gen ALDH1A1 dapat dipertimbangkan dalam prediksi prognosis dan dapat ditambahkan dalam analisis penanda sel punca kanker dalam menilai respons terapi kanker payudara.(Burhanuddin 2014)

Dalam dokumen TESIS OLEH : RAFKI HIDAYAT (Halaman 27-32)