Manfaat Bagi Bidang Penelitian

BAB I PENDAHULUAN

1.5. Manfaat Penelitan

1.5.3. Manfaat Bagi Bidang Penelitian

Hasil penelitian ini berkontribusi terhadap pemahaman lebih lanjut tentang perbedaan ekspresi IGF1R pada subtipe kanker payudara wanita usia sangat muda. Penelitian ini juga diharapkan dapat menjadi data dasar dan acuan penelitian lebih lanjut.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kanker Payudara pada Usia Sangat Muda

Kanker payudara pada wanita remaja dan dewasa muda didefinisikan sebagai keganasan payudara pada rentang umur < 35 tahun dengan jumlah insiden 18,8 per 100.000 wanita menduduki 14% dari seluruh kasus kanker dan menempati 7%

dari seluruh diagnosis kanker payudara pada seluruh umur (Gabriel, 2010).

Secara global terdapat peningkatan insiden kanker payudara pada remaja dan wanita muda yang diakibatkan karena peningkatan populasi dunia itu sendiri, peningkatan kesadaran baik pasien maupun klinisi dalam mendiagnosis penyakit dan peningkatan pelaporan kasus (Partidge, 2009). Kontribusi faktor–faktor risiko lainnya seperti halnya faktor internal yang meliputi paritas di usia sangat muda, riwayat keluarga dengan kanker payudara ataupun malignansi lainnya, mutasi breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA 1) atau breast cancer susceptibility gene 2 (BRCA 2), mutasi p 53, maupun faktor lingkungan seperti halnya terapi radiasi karena penyakit Hodgkin, paparan hormon eksternal, penggunaan terapi pengganti hormon termasuk gaya hidup di dalamnya (merokok, konsumsi alkohol, jarang berolahraga) (Gnerlich, 2009). Puncak insiden kanker payudara pada wanita muda terdapat pada rentang umur 15 – 39 tahun dan terdapat peningkatan risiko relatif terkena kanker payudara seiring berjalannya usia pada seorang wanita (Keegan, 2012).

Penyakit kanker payudara pada wanita muda memiliki perbedaan yang signifikan dalam faktor risiko, derajat klinis, prognosis serta profil biologis tumor

yang lebih agresif seperti halnya jenis histopatologi, subtipe, rekurensi serta berbagai isu psikososial bila dibandingkan dengan wanita berusia 50 tahun ke atas. Bentuk histopatologis yang cenderung invasif direpresentasikan dengan stadium lanjut, ukuran tumor yang besar (↑ 2 cm), adanya keterlibatan nodus limfe dan adanya perluasan komponen sel kanker intraduktus (Partridge, 2009).

Pada pemeriksaan imunohistokimia wanita usia sangat muda dengan kanker payudara, lebih banyak terdapat hasil dengan klasifikasi estrogen-receptor negatif, progesterone-receptor negatif, HER-2 negatif, dan ekspresi Ki-67 yang lebih tinggi dibandingkan dengan wanita usia tua (↑50 tahun). Gambaran histopatologi yang didefinisikan sebagai morfologi jaringan kanker secara mikroskopis dari patologi anatomi, merupakan parameter penting dan baku emas (gold standard) bersama dengan pemeriksaan fisik payudara dan pemeriksaan ultrasonografi dalam diagnosis kanker payudara. Pada kasus kanker payudara usia sangat muda, gambaran histopatologi menunjukkan hasil dengan grading yang lebih tinggi disertai invasi pembuluh limfe. Tipe kanker yang dominan ditemukan adalah kanker tipe duktal invasif tipe tidak spesifik dengan batas tumor yang tidak tegas, terdapat invasi ke pembuluh darah, pembuluh limfe dan sangat sedikit kasus ditemukan kanker tipe duktal in situ. Gambaran lain yang memungkinkan seperti halnya kanker tipe lobular invasif, tumor filoides malignan dan jenis kanker lainnya. Sebagian besar kasus kanker payudara pada usia sangat muda adalah dengan stadium – stadium lanjut (stadium III dan stadium IV). Stadium merupakan tingkatan kanker payudara yang dialami oleh pasien berdasarkan kriteria ukuran tumor, keterlibatan nodul dan ekstensi metastase (TNM) oleh American Joint Committee on Cancer (AJCC) dengan kategori stadium awal (I,

IIA, IIB, IIIA) dan stadium lanjut (IIIB, IIIC dan IV). Pasien kanker payudara pada populasi ini juga cenderung dengan grade tinggi yang menandakan tingginya tingkat anaplasia pada sel – sel kanker (Keegan, 2012).

Berdasarkan beberapa studi terdahulu, kanker di usia yang sangat muda sesungguhnya adalah prediktor independen dari angka harapan hidup yang rendah serta prognosis yang buruk dan diasosiasikan dengan keterlambatan diagnosis serta kurangnya skrining sehingga sebagian besar pasien datang dengan stadium lanjut dan high grade. Kanker pada wanita usia kurang dari 35 tahun juga cenderung mengalami rekurensi lokal 9 kali lebih banyak setelah operasi konservatif dan radioterapi dibandingkan dengan pasien kanker pada usia yang lebih tua (Keegan, 2013). Selain hal tersebut di atas, terdapat isu – isu serius lain pada kelompok usia ini seperti halnya kehamilan, menopause dini, fertilitas dan kontrasepsi, seksualitas dan body image hingga isu psikososial yang erat kaitannya dengan profil kanker yang agresif serta dampak terapi (Gabriel, 2010).

2.2. Subtipe Kanker Payudara

Saat ini kanker payudara sudah tidak bisa dipandang sebagai gambaran morfologi patologi anatomi saja. Kanker payudara seharusnya dibagi menurut gambaran profil genetik, tetapi dalam praktek sehari-hari dipakai pendekatan pemeriksaan imunohistokimia (PERABOI, 2015). Terdapat empat subtipe kanker payudara yang diidentifikasi berdasarkan ER dan PR berlebihan atau tidak ada sama sekali dan adanya amplifikasi berlebihan pada onkogen HER-2. Empat subtipe sudah dikenal adalah luminal A, luminal B, HER-2overexpression dan Triple Negative Breast Cancer (TNBC) (Zaha, 2014).

Luminal A merupakan subtipe paling sering ditemukan sekitar 50-60%

dari seluruh subtipe kanker payudara. Pada subtipe luminal A, nilai ER dan PR positif, HER-2 negatif, Ki-67 low(PERABOI, 2015). Pasien kanker payudara dengan subtipe luminal A memiliki prognosis lebih baik dan memiliki tingkat kekambuhan lebih rendah dari subtipe lainnya (Zaha, 2014).

Subtipe luminal B ditemukan sekitar 15-20% dari seluruh subtipe kanker payudara dan memiliki fenotipe lebih agresif, dengan tingkat keganasan tinggi, indeks proliferasi dan prognosis lebih buruk dibandingkan dengan luminal A.

Pada subtipe luminal B, nilai ER positif, HER-2 negatif atau overexpression dan sekurang-kurangnya satu dari Ki67 high, PR negatif atau low(PERABOI, 2015).

Subtipe ini memiliki tingkat kekambuhan lebih tinggi dan apabila hal tersebut terjadi maka, tingkat kelangsungan hidup menjadi lebih rendah dibandingkan dengan luminal A. Seluruh pasien kanker payudara dengan subtipe luminal diberikan hormon terapi karena dinilai memberikan hasil lebih baik dalamterapi (Coates, 2015).

Subtipe HER-2 overexpression ditemukan sekitar 15-20% dari subtipe kanker payudara. HER-2 overexpression baik secara biologis ataupun klinis bersifat lebih agresif, dan memiliki tingkat metastasis ke otak dan paru-paru lebih tinggi dibandingkan dengan subtipe luminal. Subtipe ini ditandai dengan peningkatan ekspresi gen HER-2 dan gen lain terkait dengan jalur HER-2. Subtipe HER-2 overexpression memiliki prognosis yangburuk (Yersal, 2014).

Jenis TNBC dikenal memiliki diversifikasi yang besar pada subtipe dan juga pola histologisnya.Sejumlah penelitian menunjukkanhasil klinis yang buruk dari subtipe ini (Adam, 2014).

Berdasarkan ukurannya, tumor TNBC memiliki ukuran morfologis yang lebih besar dibandingkan dengantumor non-TNBC dengan kepekaan nodus yang lebih tinggi.Keanekaragaman subtipe ini juga diikuti oleh tingginya grade tumor dan jumlah kelenjar getah bening positif. Belum lagi sebagian besar metastasispada subtipe ini terjadi pada tiga tahun pertama setelahdidiagnosis.

Selain itu, tingkat kelangsungan hidup pasien dengan TNBC lima tahun lebih rendahdibandingkan dengan pasien yang menderita kanker payudara jenis lain (Adam, 2014; Siregar et al, 2017).

Penelitian oleh Boyle menemukan bahwa risiko untuk menderita TNBC pada wanita pre-menopause 3 kali lebih tinggi dibandingkan dengan wanita post-menopause (Boyle, 2012). Faktor risiko TNBC yaitu wanita usia < 40 tahun, premenopause, mutasi gen BRCA (+), ras Afrika-Amerika, obesitas, multiparitas, usia nulipara dan durasi menyusui yang singkat. TNBC memiliki perilaku biologis yang lebih buruk yaitu sangat invasif, bersifat high grade, memiliki indeks mitosis yang tinggi serta cenderung lebih agresif. TNBC sering bermetastasis ke otak dan paru-paru, serta tidak berespon terhadap terapi kanker payudara akibat terapi hormonal dan HER-2 yang menjadi inefektif, yang menyebabkan TNBC memiliki prognosis yang lebih buruk (Betty et al, 2016; Sobri et al, 2017).

Tabel 2.1 Subtipe Kanker Payudara (St Gallen Concensus, 2017)

2.3. Insulin-like Growth Factor-1 Receptor

Keluarga reseptor insulin mewakili aktivator kelas dua tirosin kinase dengan tiga anggota, yaitu : reseptor insulin (IR), insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-1R) dan insulin-like growth factor receptor 2 (IGF-2R). Aktivasi IR dalam vertebrata berpengaruh pada aktivitas metabolisme. Aktivasi IGF-1R menghasilkan proliferasi dan diferensiasi sel. IGF-2R secara struktural dan fungsional berbeda dari IR dan IGF-1R, ia adalah monomer tanpa aktivitas tirosin kinase. IGF-1R adalah dimmer yang terbuat dari subunit α dan β dan memiliki struktur yang sama dengan IR yang membangun reseptor hibrid (IR / IGF-1R). (Danijela, 2017)

Reseptor insulin dapat diaktifkan oleh insulin dan dua insulin like growth factor (IGFs): insulin-like growth factor 1 (IGF1) dan insulin-like growth factor 2 (IGF2). Banyak sel telah diidentifikasi sebagai memproduksi serta merespons IGF, termasuk fibroblas, kondrosit, osteoblas, sel granulosa, dan sel payudara epitel.

Dalam sirkulasi, IGF1 dan IGF2 melekat pada 6 protein pengikat pertumbuhan insulin (IGFBP 1-6) dan dilindungi dari aksi protease. IGF-1R bersama dengan reseptor hormon mengatur perkembangan epitel jaringan payudara kelenjar normal.

Gambar 2.1. Struktur reseptor insulin dan konsentrasi IGF dalam darah.

(Danijela, 2017)

IGF- 1R merupakan reseptor golongan tirosin kinase yang berperan dalam mitogenesis, angiogenesis, dan apoptosis melalui persinyalan Insulin-like Growth Factor (IGF). Reseptor ini berperan besar dalam pertumbuhan berbagai organ, baik ketika bayi masih di dalam rahim maupun ketika sudah dilahirkan. Mutasi reseptor ini juga dapat menyebabkan terjadinya proses karsinogenesis, seperti pada kanker prostat, payudara, kolorektal, dan paru (Ying et al,2009)

Kerja IGF-1R dipengaruhi oleh dua ligan Insulin-like Growth Factor (IGF), yakni IGF- 1 dan IGF-2. Apabila kedua ligan tersebut berikatan dengan IGF-1R, akan terjadi perubahan konformasi reseptor, sehingga ATP dapat berikatan dengan reseptor tersebut dan transduksi sinyal dapat terjadi. Sinyal yang ditransduksikan ini kemudian akan mengaktivasi jaras persinyalan PI3K/Akt dan Ras yang akan meregulasi berbagai proses fisiologis seperti proses angiogenesis, motilitas sel dan anti-apoptosis.Ikatan dengan IGF- 1R, IGF-1 dan IGF-2 dipengaruhi oleh Insulin- like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3), yang akan berikatan dengan ligan tersebut, sehingga IGF-1 dan IGF-2 tidak terdegradasi dan menghambat pengikatannya dengan IGF-1R. (Jippin et al 2010)

Gambar 2.2 Mekanisme Insulin like growth factor 1 pada Proliferasi Sel.

2.4. IGF1R dan Kanker Payudara

IGF1R telah menarik perhatian karena perannya dalam meningkatkan perkembangan kanker. IGF-1R telah diselidiki sebagai target potensial untuk terapi antikanker baru. Telah terdeteksi pada 50% -93% pasien dengan kanker payudara. Namun, nilai prognostik IGF-1R untuk kanker payudara masih kontroversial. (Shunchao, 2015)

Dalam siklus normal atau sebelum gejala menopause bagi wanita, tempat primer hormon estrogen disintesis di ovarium, namun estrogen juga diproduksi dalam jaringan lemak. Setelah menopause, ketika ovarium berhenti memproduksi hormon, jaringan lemak (payudara, perut, paha, dan bokong) menjadi sumber estrogen yang paling penting, dimana tingkat estrogen pada wanita pascamenopause adalah lebih tinggi sebanyak 50 hingga 100 persen berbanding

Biosintesis estrogen dikatalisis oleh enzim aromatase (P450 aromatase), merupakan produk dari gen CYP19. Aromatase mengkatalisis aromatisasi cincin A dari C19 androgen ke Cincin A estrogen fenol C18. Enzim aromatase juga meningkat seiring dekat peningkatan usia dan IMT. Faktor lain, seperti faktor tumor nekrosis (TNF-alpha) dan interleukin-6 (IL-6) juga disekresikan oleh sel adiposit dan bertindak secara autokrin atau parakrin untuk merangsang produksi aromatase. Estrogen adalah penting untuk pengembangan susu normal dan pertumbuhan duktal dan memainkan peran sentral dalam perkembangan kanker payudara manusia.(Lorincz AM, 2006).

Paparan estrogen atau peningkatan reseptor estrogen (ER) dalam sel epitel mammary (human mammary epithelial cells;HMECs) meningkatkan resiko kanker payudara. Obesitas juga menyumbang kepada hiperinsulinemia. Dalam sindrom metabolik, jaringan tidak mampu menyerap, menyimpan dan memetabolisme glukosa secara efisien. Oleh itu, untuk mencegah peningkatan jumlah glukosa, pankreas mensekresi sejumlah insulin. Insulin boleh merangsang sintesis DNA dan sangat penting bagi pertumbuhan sel secara in vitro.

Mekanisme estrogen merangsang proliferasi sel adalah melalui aktivasi ER yang melalui siklus MAPK (mitogen-activated protein kinase).Tanpa kehadiran estrogen, insulin dan IGF juga bisa merangsang aktivasi ER. Bersama-sama, IGF-1 dan estradiol dapat meningkatkan pengaktifan transkripsional ER ke tingkat yang lebih besar dan mengarah ke tumorgenesis (Christopoulos P, et al 2015).

Dalam sindrom metabolik, jaringan tidak mampu menyerap, menyimpan dan memetabolisme glukosa secara efisien. Oleh itu, untuk mencegah peningkatan jumlah glukosa, pankreas mensekresi sejumlah insulin. Insulin boleh merangsang sintesis DNA dan sangat penting bagi pertumbuhan sel secara in vitro.

Hiperinsulinemia mempengaruhi tumorigenesis dengan berkontribusi terhadap sintesis dan aktivitas IGF-1, faktor pertumbuhan yang semakin diakui sebagai penting untuk kanker payudara. IGF-1 bertindak secara endokrin, parakrin atau autokrin untuk mengatur pertumbuhan sel, transformasi dan diferensiasi dan dapat bersinergi dengan faktor-faktor pertumbuhan lainnya (estrogen) untuk menghasilkan peningkatan efek mitogenik. Jadi ekspresi IGF-1 adalah sangat efektif dalam mempromosikan pertumbuhan tumor. Mekanisme estrogen merangsang proliferasi sel adalah melalui aktivasi ER yang melalui siklus MAPK (mitogen-activated protein kinase).Tanpa kehadiran estrogen, insulin dan IGF juga bisa merangsang aktivasi ER. Bersama-sama, IGF-1 dan estradiol dapat meningkatkan pengaktifan transkripsional ER ke tingkat yang lebih besar dan mengarah ke tumorgenesis (Lorincz AM 2006)

Peningkatan sel adiposit akan menyebabkan peningkatan kosentrasi insulin dan IGF.Peningkatan sel adiposit akan menyebabkan peningkatan kosentrasi insulin dan IGF. Peningkatan insulin dan IGF akan menyebabkan penurunan SHBG (sex-hormone binding globulin). Dalam satu kajian terhadap wanita obese (IMT↑30kg/m2), kosentrasi SHBGnya lebih rendah berbanding wanita normal dengan IMT < 22kg/m2. SHBG mengikat testosteron dan estradiol dengan afinitas yang tinggi. Penurunan SHBG dalam obesitas akan meningkatkan bioavaibilitas estradiol yang bersirkulasi. Resiko kanker payudara telah terbukti secara langsung berhubungan dengan konsentrasi hormon seks seperti estrone dan estradiol. Maka SHBG merupakan faktor regulator kepada estradiol dalam sel kanker payudara. SHBG bertindak sebagai faktor anti-proliferasi, jadi wanita obese mempunyai resiko relatif lebih tinggi menghidapi kanker payudara. Leptin juga merupakan faktor pertumbuhan untuk kanker payudara. Dalam perbandingan, reseptor leptin tidak terdeteksi dalam sel-sel epitel normal, sedangkan sel kanker menunjukkan pewarnaan positif bagi Ob-R (reseptor isoform bagi leptin) dalam 83% kasus (NCCN 2016)

Tingginya konsentrasi IGF-1(Insulin Like Growth Factor 1) pada perempuan obese menyebabkan proliferasi dan keberlangsungan hidup sel kanker melalui aktifasi jalurPI3K/Akt. Jaringan lemak tubuh akan menambah produksi estrogen oleh karena jaringan lemak kelenjar payudara berkemampuan memproduksi estrogen. Selanjutnya, obesitas berhubungan dengan IGF-1 dan ketidakseimbangan hormon insulin yang menghasilkan peningkatan ketersedian estrogen, yang secara teori akan meningkatkan proliferasi sel melalui aktifasi target gen, dengan demikian akan mendorong karsinogenesis. Tingginya

konsumsi diet lemak berkaitan dengan stress oksidatif karena produksi senyawa ROS. Terjadinya peroksidasi asam lemak tidak jenuh akan menghasilkan malondialdehid, yang menginduksi DNA pada sel kanker normal pasien Kanker payudara. ROS juga akan menyebabkan mutasi p53 gen suppressor tumor, yang bertanggung jawab untuk pengaturan siklus sel, apoptosis, mempermudah perbaikan DNA, dan mencegah pembentukan angiogenesis. Dengan demikian, ROS menyebabkan hilangnya fungsi p53 gen suppressor tumor yang tidak dapat mengontrol perbanyakan sel dan meningkatkan kemungkinan kerusakan DNA.

Jika terjadi peningkatan ROS dari diet tinggi lemak terus menerus dapat mendorong karsinogenesis. Hiperglikemia persisten berhubungan dengan peningkatan resiko bermacam keganasan pada pria dan wanita, termasuk didalamnya kanker payudara. Pada penelitian epidemiologi didapatkan hubungan antara metabolisme glukosa dengan resiko terjadinya kanker payudara, dan pada penelitian prospektif yang telah dilakukan juga mendukung peranan Insulin Growth Factor 1(IGF-1) dalam perkembangan kanker payudara. Terlebih lagi Tumor dapat menggunakan glukosa sebagai energi, walaupun pada keadaan oksigen yang rendahhiperinsulinemia serta peningkatan kadar IGF-1 akan mengaktivasi jalur proliferasi dan pertumbuhan sel dan mutasi gen PI3KCA. IMT berperan dalam karsinogenesis pada payudara yang berhubungan dengan mutasi gen PI3KCA dan mengenai peran IGF-1 (Burhanuddin 2014)

Peningkatan densitas ditentukan faktor mitogenesis dan mutagenesis.

Insulin-like Growth Hormon-I (IGF-I) memiliki sifat mitogenik dan terlibat dalam pengembangan jaringan payudara normal serta menghambat apoptosis. Bentukan utama dari binding protein sirkulasi manusia adalah IGFBP-3. Densitas tinggi

tumor kemungkinan merupakan konsekuensi kenaikantingkat IGF1 yang terkait proliferasi dan atau penurunan tingkat IGFBP dalam proses involusi. Didapatkan variasi genetik yang mempengaruhi tingkat IGFBP-3.(Burhanuddin 2014)

Beberapa penelitian mutakhir telah berhasil mengungkapkan bahwa di dalam jaringan kanker payudara ditemukan sekelompok kecil sel yang berperan dalam inisiator pembentukan tumor. Sel ini dikenal dengan sel punca kanker.

Penelitian sebelumnya telah membuktikan bahwa sel punca kanker payudara dapat diidentifikasi berdasarkan penanda CD44+, CD24- serta aktivitas ALDH yang tinggi. Selama ini, evaluasi terapi kanker payudara hanya ditinjau secara klinis yaitu dengan melihat pengecilan tumor dan ketahanan hidup pasien.Penelitian terkait hal tersebut yakni oleh Dewi, 2017 mendapatkan bahwa pada kanker payudara stadium lanjut setelah terapi neoajuvan (diberikan sebelum operasi) mempunyai profil ekspresi gen kepuncaan yang mengalami peningkatan yaitu ALDH1A1, ALDH2, CCND2, CXCL12, FZD7 dan IGF1. Sehingga, hasil tersebut menunjukkan bahwa terapi yang diberikan masih belum memusnahkan populasi sel punca kanker payudara. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa ekspresi gen ALDH1A1 dapat dipertimbangkan dalam prediksi prognosis dan dapat ditambahkan dalam analisis penanda sel punca kanker dalam menilai respons terapi kanker payudara.(Burhanuddin 2014)

2.5. IGF1R dengan subtipe Kanker Payudara

Insulin dan IGFR adalah jalur molekuler yang dimediasi baru-baru ini muncul sebagai efektor penting dari transformasi neoplastik dan proliferasi di berbagai keganasan, termasuk kanker payudara. Jalur IGFR terdiri dari dua ligan (IGF1 dan

IGF2), protein pengikatnya (yang paling banyak adalah IGFBP2) dan dua reseptor (IGF1R dan IGF2R). IGF1R memiliki kemampuan transduksi sinyal melalui tirosin kinase intraseluler yang terkait dengan fosfatidilinositol3 kinase (PI3K) -Akt-mamalia target jalur rapamycin (mTOR) [10]. Pembelahan polipeptida prekursor mengarah pada keberadaan dua isoform IGF1R: Isoform alfa (IGF1R-alpha), yang lebih disukai diekspresikan dalam banyak kanker dan mampu mengikat insulin, IGF1 dan IGF2, dan isoform-beta (IGF1R-beta), yang mengikat secara eksklusif pada insulin. IGF2R, di sisi lain, hanya berikatan dengan IGF2, secara struktural berbeda dalam arti bahwa ia tidak memiliki domain tirosin kinase intraseluler, dan dengan demikian tidak memiliki kemampuan untuk mentransduksi sinyal mitogenik, bertindak terutama sebagai '' penyangga 'untuk bioaktivitas IGF2. (Giannis, 2014)

IGF1 adalah polipeptida rantai tunggal yang diproduksi oleh hati saat stimulasi hormon pertumbuhan. Ini memiliki peran fisiologis penting dalam mempromosikan pertumbuhan sel, proliferasi dan diferensiasi, serta pembentukan dan perkembangan sel susu. Selain keterlibatannya dalam pensinyalan endokrin, parakrin, dan autokrin, ia memiliki peran penting dalam mengatur perkembangan janin, neonatal, dan postnatal. Terlebih lagi, keterlibatan IGF1 dalam kondisi patofisiologis terbukti signifikan pada berbagai jenis tumor, termasuk kanker payudara, kanker ovarium, dan karsinoma hepatoseluler, di mana ia ditemukan mengurangi kemanjuran kemoterapi dan meningkatkan tumorigenesis.(Noura, 2020)

Gambar 2.3. Mekanisme autoregulasi reseptor IGF-1 pada kanker payudara.

(Panagiotis, 2015)

Pengikatan IGF1 ke IGF1R memicu jalur pensinyalan hilir yang berbeda yang merangsang proses proliferasi dan antiapoptotik. Namun ditemukan oleh kelompok penelitian yang berbeda bahwa kehadiran IGF1R dalam sel kanker adalah penanda batang sel kanker. Peningkatan IGF1R dalam sel kanker payudara ditemukan karena peningkatan IGF1 yang diatur oleh estradiol melalui proliferasi sel kanker yang secara sinergis merangsang dan menekan beberapa gen penekan tumor. Sedangkan telah ditunjukkan bahwa ada pembicaraan silang antara positif estrogen reseptor (ER +) dan ekspresi IGF1R karena pengaturan transkripsi IGF1R melalui aktivasi kompleks ER. BC telah dipelajari secara luas dan banyak target molekuler yang dilaporkan telah ditemukan, namun relevansinya dengan praktik klinis belum dievaluasi dan masih membingungkan. (Noura, 2020)

Peran prognostik dan prediktif IGF-1R tidak didefinisikan secara jelas dalam literatur. Meskipun beberapa peneliti tidak menemukan korelasi dengan IGF-1R dan hasil, sebuah studi baru-baru ini dari 438 pasien dengan karsinoma

inferior untuk kasus dengan tingkat IGF-1R terfosforilasi tinggi. Dalam studi lain dengan 126 pasien kanker payudara, pasien dengan ER negatif (-), IGF-1R positif (+) tumor memiliki prognosis yang lebih buruk. Ini berbeda dengan laporan IGF-1R lain sebagai faktor prognostik yang menguntungkan. Teknik yang berbeda untuk menilai penanda dan menentukan ekspresinya mungkin telah berkontribusi pada perbedaan prognostik. (Rinat, 2012)

Pada kanker payudara estrogen receptor positive (ER+), tampaknya ada hubungan antara IGF-1R dan perkembangan penyakit. Faktanya, IGF-1R diregulasi dalam sel kanker yang resisten terhadap tamoxifen, antagonis estrogen dalam jaringan payudara. Hal ini diduga disebabkan oleh crosstalk antara IGF-1R dan ER, serta MAPK / ERK dan PI3K / AKT yang mensinyalkan aliran hilir pensinyalan IGF. Satu studi mengamati sel-sel kanker payudara ERþ yang kebal terhadap perampasan estrogen jangka panjang, menunjukkan bahwa penghambatan AKT menyebabkan upregulasi kompensasi ligand IGF-1R / IR dan IGF, tetapi pemblokiran IGF-1R / IR secara simultan meningkatkan efek anti-tumor penghambatan AKT. Selanjutnya, variasi dalam struktur dan fungsi IGF-1R berkorelasi dengan resistensi anti-estrogen. Dalam sebuah penelitian terhadap 222 pasien Inggris dengan kanker payudara invasif ER+ yang diobati dengan tamoxifen, polimorfisme gen IGF-1R ditemukan memiliki peningkatan risiko yang signifikan untuk perkembangan tumor dan kematian. Polimorfisme lain juga ditemukan secara signifikan terkait dengan ukuran tumor dan keterlibatan kelenjar getah bening. Akhirnya, aktivitas IGFBP juga terlibat, tetapi dengan cara IGF-independen. Sebagai contoh, IGFBP-3 tampaknya menyadarkan sel-sel kanker

payudara ER+ terhadap fulvestran estrogen dengan menghambat efek anti-apoptosis GRP78, mitra pengikat kompleks caspase 7. (Sahitya, 2015)

Bentuk lain yang lazim dari kanker payudara adalah HER2 receptor

Dalam dokumen TESIS OLEH : RAFKI HIDAYAT (Halaman 19-0)