BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.5. IGF1R dengan Subtipe Kanker Payudara
Insulin dan IGFR adalah jalur molekuler yang dimediasi baru-baru ini muncul sebagai efektor penting dari transformasi neoplastik dan proliferasi di berbagai keganasan, termasuk kanker payudara. Jalur IGFR terdiri dari dua ligan (IGF1 dan
IGF2), protein pengikatnya (yang paling banyak adalah IGFBP2) dan dua reseptor (IGF1R dan IGF2R). IGF1R memiliki kemampuan transduksi sinyal melalui tirosin kinase intraseluler yang terkait dengan fosfatidilinositol3 kinase (PI3K) -Akt-mamalia target jalur rapamycin (mTOR) [10]. Pembelahan polipeptida prekursor mengarah pada keberadaan dua isoform IGF1R: Isoform alfa (IGF1R-alpha), yang lebih disukai diekspresikan dalam banyak kanker dan mampu mengikat insulin, IGF1 dan IGF2, dan isoform-beta (IGF1R-beta), yang mengikat secara eksklusif pada insulin. IGF2R, di sisi lain, hanya berikatan dengan IGF2, secara struktural berbeda dalam arti bahwa ia tidak memiliki domain tirosin kinase intraseluler, dan dengan demikian tidak memiliki kemampuan untuk mentransduksi sinyal mitogenik, bertindak terutama sebagai '' penyangga 'untuk bioaktivitas IGF2. (Giannis, 2014)
IGF1 adalah polipeptida rantai tunggal yang diproduksi oleh hati saat stimulasi hormon pertumbuhan. Ini memiliki peran fisiologis penting dalam mempromosikan pertumbuhan sel, proliferasi dan diferensiasi, serta pembentukan dan perkembangan sel susu. Selain keterlibatannya dalam pensinyalan endokrin, parakrin, dan autokrin, ia memiliki peran penting dalam mengatur perkembangan janin, neonatal, dan postnatal. Terlebih lagi, keterlibatan IGF1 dalam kondisi patofisiologis terbukti signifikan pada berbagai jenis tumor, termasuk kanker payudara, kanker ovarium, dan karsinoma hepatoseluler, di mana ia ditemukan mengurangi kemanjuran kemoterapi dan meningkatkan tumorigenesis.(Noura, 2020)
19
Gambar 2.3. Mekanisme autoregulasi reseptor IGF-1 pada kanker payudara.
(Panagiotis, 2015)
Pengikatan IGF1 ke IGF1R memicu jalur pensinyalan hilir yang berbeda yang merangsang proses proliferasi dan antiapoptotik. Namun ditemukan oleh kelompok penelitian yang berbeda bahwa kehadiran IGF1R dalam sel kanker adalah penanda batang sel kanker. Peningkatan IGF1R dalam sel kanker payudara ditemukan karena peningkatan IGF1 yang diatur oleh estradiol melalui proliferasi sel kanker yang secara sinergis merangsang dan menekan beberapa gen penekan tumor. Sedangkan telah ditunjukkan bahwa ada pembicaraan silang antara positif estrogen reseptor (ER +) dan ekspresi IGF1R karena pengaturan transkripsi IGF1R melalui aktivasi kompleks ER. BC telah dipelajari secara luas dan banyak target molekuler yang dilaporkan telah ditemukan, namun relevansinya dengan praktik klinis belum dievaluasi dan masih membingungkan. (Noura, 2020)
Peran prognostik dan prediktif IGF-1R tidak didefinisikan secara jelas dalam literatur. Meskipun beberapa peneliti tidak menemukan korelasi dengan IGF-1R dan hasil, sebuah studi baru-baru ini dari 438 pasien dengan karsinoma
inferior untuk kasus dengan tingkat IGF-1R terfosforilasi tinggi. Dalam studi lain dengan 126 pasien kanker payudara, pasien dengan ER negatif (-), IGF-1R positif (+) tumor memiliki prognosis yang lebih buruk. Ini berbeda dengan laporan IGF-1R lain sebagai faktor prognostik yang menguntungkan. Teknik yang berbeda untuk menilai penanda dan menentukan ekspresinya mungkin telah berkontribusi pada perbedaan prognostik. (Rinat, 2012)
Pada kanker payudara estrogen receptor positive (ER+), tampaknya ada hubungan antara IGF-1R dan perkembangan penyakit. Faktanya, IGF-1R diregulasi dalam sel kanker yang resisten terhadap tamoxifen, antagonis estrogen dalam jaringan payudara. Hal ini diduga disebabkan oleh crosstalk antara IGF-1R dan ER, serta MAPK / ERK dan PI3K / AKT yang mensinyalkan aliran hilir pensinyalan IGF. Satu studi mengamati sel-sel kanker payudara ERþ yang kebal terhadap perampasan estrogen jangka panjang, menunjukkan bahwa penghambatan AKT menyebabkan upregulasi kompensasi ligand IGF-1R / IR dan IGF, tetapi pemblokiran IGF-1R / IR secara simultan meningkatkan efek anti-tumor penghambatan AKT. Selanjutnya, variasi dalam struktur dan fungsi IGF-1R berkorelasi dengan resistensi anti-estrogen. Dalam sebuah penelitian terhadap 222 pasien Inggris dengan kanker payudara invasif ER+ yang diobati dengan tamoxifen, polimorfisme gen IGF-1R ditemukan memiliki peningkatan risiko yang signifikan untuk perkembangan tumor dan kematian. Polimorfisme lain juga ditemukan secara signifikan terkait dengan ukuran tumor dan keterlibatan kelenjar getah bening. Akhirnya, aktivitas IGFBP juga terlibat, tetapi dengan cara IGF-independen. Sebagai contoh, IGFBP-3 tampaknya menyadarkan sel-sel kanker
21
payudara ER+ terhadap fulvestran estrogen dengan menghambat efek anti-apoptosis GRP78, mitra pengikat kompleks caspase 7. (Sahitya, 2015)
Bentuk lain yang lazim dari kanker payudara adalah HER2 receptor positive (HER2þ), dan obat-obatan yang bekerja dengan menargetkan penanda ini juga telah bertemu dengan resistensi tumor yang signifikan. Trastuzumab (Herceptin) adalah antibodi monoklonal terhadap HER2 yang biasa digunakan dalam terapi, tetapi kemanjuran obat yang terbatas, sebagian besar, disebabkan oleh pensinyalan IGF. Pada model sel kanker payudara yang mengekspres HER2 berlebihan, aktivitas trastuzumab terganggu oleh peningkatan ekspresi IGF-1R.
Lebih lanjut, upregulasi IGF-1R oleh pembungkaman epigenetik dari microRNA 375 sebagian mengarah ke fenotip yang resisten terhadap trastuzum, sementara ekspresi berlebih dari microRNA 375 mengembalikan sensitivitas sel HER2 ke obat. Immunohistokimia mendukung bahwa ekspresi berlebih dari IGF-1R dan faktor pertumbuhan epidermal 1-reseptor (EGFR), dan / atau disregulasi jalur hilir PI3K / AKT juga dapat memberikan resistensi trastuzumab ini dalam subset pasien yang ditemukan memiliki metastasis. (Sahitya, 2015)
Gambar 2.4. Skema pensinyalan IGF dan efek hilir utama.(Sahitya, 2015)
Tumor payudara menunjukkan heterogenitas yang luar biasa. Dalam beberapa tahun terakhir, profil ekspresi gen telah membantu menentukan subtipe kanker payudara. Profil molekuler membagi tumor payudara menjadi enam subtipe utama, yang terkait dengan pendahulunya yang paling terkenal: reseptor estrogen α (ERα), reseptor progesteron (PR), dan reseptor erb b2 tyrosinekinase2 (ERBB2 / HER2), luminal B, ERBB2-like, triplenegative / basal-like, claudin-low, dannormal-like. Setiap subtipe juga dpt diklasifikasikan lebih lanjut ke dalam subkelompok yg lebih jelas. (Susan, 2015)
Ekspresi dan peran IGF1R dalam berbagai subtipe kanker payudara, dan khususnya perannya dalam menyebabkan resistensi terhadap terapi yang ditargetkan, telah dipelajari secara luas. Dengan mengidentifikasi di mana tumorty pestheI jalur GF1R secara aktif mendorong inisiasi dan perkembangan tumor, kita dapat lebih baik menentukan subtipe yang mungkin mendapat manfaat dari terapi anti-IGF1R. Sebagian besar anggota jalur IGF, termasuk IGF1R itu sendiri, cenderung lebih tinggi diekspresikan dalamtumor luminal A dan luminal B dan relatif kurang diekspresikan dalam jenis tumor basal dan ERBB2 +. (Susan, 2015)
23