BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.3 Kaitan Akne Vulgaris dan IL-10
Inflamasi merupakan salah satu dari empat faktor penting dalam patogenesis akne vulgaris selain hiperproliferasi folikuler epidermal, peningkatan produksi sebum dan peningkatan aktivitas P. acnes. Inflamasi dapat terjadi sebagai fenomena primer atau sekunder.1,26,27,49 Penelitian oleh Norris dan Cunliffe melalui pemeriksaan histologis lesi akne awal termasuk lesi yang berusia 6 hingga 72 jam menunjukkan bahwa dari 52%
lesi yang diklasifikasikan sebagai mikrokomedo, salah satu perubahan histologis awal yang teridentifikasi adalah dijumpainya infiltrat limfoid perivaskular. Akumulasi leukosit polimorfonuklear ini juga ditemukan pada stadium selanjutnya, menyebabkan peregangan folikel dan pembentukan pustul.
Sejalan dengan penelitian diatas, beberapa studi juga menunjukkan bahwa kejadian inflamasi dapat terjadi saat pembentukan mikrokomedo
dan bahkan sebelum terjadi perubahan hiperproliferasi. Penelitian yang dilakukan oleh Ingham et al menunjukkan bahwa kadar IL-1 ditemukan pada 76% lesi komedo terbuka sehingga sitokin ini dipertimbangkan sebagai pemicu inflamasi pada akne yang diikuti dengan spongiosis maupun rupturnya dinding folikel pilosebasea.15,16 Jeremy et al menunjukkan bahwa sel inflamatori yaitu sel T CD3+, sel T CD4+, sel T-helper (Th) 1 CLA+ dan makrofag CD68+ serta sitokin proinflamasi IL-1 ditemukan sebagai awal dari pembentukan komedo pada kulit yang tampak sehat pasien akne.17
Do et al dalam studi fotografis serial pada 25 pasien akne menunjukkan bahwa dari total 3.099 lesi yang tercatat termasuk komedo tertutup (37%), komedo terbuka (12%), papul eritematosa (26%), papul inflamasi (15%), pustul (2%) dan nodul (1%), dijumpai 219 lesi (176 papul inflamasi, 35 pustul, 8 nodul) tidak ditemukan pada lesi awal dan asal lesi ini kemudian ditelusuri. Tercatat bahwa meskipun 72% lesi didahului oleh tipe lesi akne lainnya ataupun parut akne, 28% lesi didahului oleh kulit yang tampaknya normal.36 Mikrokomedo yang terbentuk akan terus berkembang dan berisi keratin, sebum dan bakteri P. acnes. Peregangan ini mengakibatkan rupturnya dinding folikel dimana keluarnya keratin, sebum dan bakteri pada dermis menyebabkan respon inflamasi yang cepat.1
Inflamasi pada akne vulgaris juga diakibatkan sebagai respon terhadap P. acnes yang selanjutnya dapat memicu reaksi imun alamiah pada lesi sangat awal (mikrokomedo) dan pada lesi inflamasi melalui
27
aktivasi TLR2.49 Aktivasi ini kemudian akan memicu produksi sitokin proinflamasi seperti IL-1α, IL-8, IL-12 dan TNF-α.1,26,28 Melalui aktivasi TLR, P. acnes juga dapat menginduksi -defensin (defensin-1, defensin-2 dan defensin-3) yang merupakan keluarga peptida antimikroba yang dihasilkan kulit sebagai respon terhadap infeksi mikroba dan memberikan dampak secara klinis pada pembentukan lesi akne inflamasi.50
Studi terbaru menunjukkan bahwa P. acnes merangsang limfosit T-helper 17 untuk menghasilkan IL-17 dan mengaktivasi inflamasom NLRP3, kompleks multiprotein yang dapat mengaktivasi enzim proteolitik seperti caspase-1 yang selanjutnya mengubah bentuk prekursor IL-1β menjadi bentuk fungsionalnya.33,34 Dinding sel P. acnes mengandung antigen karbohidrat yang memicu pembentukan antibodi yang akan memperkuat respon inflamasi melalui aktivasi komplemen. P. acnes juga memfasilitasi inflamasi melalui perangsangan terhadap respon hipersensitivitas tipe lambat dan melalui produksi lipase, protease, hyaluronidase dan faktor kemotaktik.1
Temuan diatas membawa persepsi bahwa akne mungkin berhubungan dengan ketidakseimbangan dalam respon inflamasi terhadap P. acnes. Respon imun terhadap patogen meliputi aktivasi sitokin proinflamasi yang cepat untuk memulai pertahanan tubuh terhadap invasi mikroba dan sejalan dengan itu, sistem imun memiliki mekanisme antiinflamasi yang dapat menekan produksi molekul proinflamasi untuk membatasi kerusakan jaringan dan menjaga atau mengembalikan homeostasis jaringan.15,16 Salah satu sitokin poten dalam mekanisme
regulasi inflamasi adalah IL-10 yang dapat menghambat banyak fungsi sel makrofag dan sel dendrit melalui downregulation kemampuan presentasi antigen serta produksi sitokin, kemokin, nitrit oksida, reactive oxygen species dan molekul kostimulator.17 Secara spesifik IL-10 merupakan penghambat kuat produksi IL-12 pada kulit serta bekerja untuk menekan inflamasi dermis yang berlebihan.51
Sel yang menghasilkan IL-10 terutamanya adalah makrofag CD14+, limfosit Th2 dan Treg yang memediasi toleransi perifer.48 Kadar IL-10 meningkat pada komedo akne setelah paparan radiasi ultraviolet dan menginduksi defisiensi fungsional sel presentasi antigen termasuk sel langerhans. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa sinar matahari memberikan efek yang menguntungkan pada beberapa pasien akne.
Meskipun IL-10, TNF-α dan IL-8 dilaporkan mengalami upregulation pada lesi inflamasi yang telah terbentuk, perannya dalam mengatur kejadian inflamasi awal oleh sel yang terekrut saat awal dari darah masih tidak diketahui.18,19
Penelitian yang dilakukan oleh Kang et al merupakan studi untuk menggambarkan kunci jalur pensinyalan inflamasi yang teraktivasi pada lesi akne. Penelitian ini menggunakan sampel biopsi dari 16 pasien dengan akne inflamasi dan daerah normal sekitar yang tidak terlibat. Kemudian dilakukan pengukuran kadar mRNA matriks metaloproteinase (MMP) dan prokolagen serta kadar mRNA dari 12 sitokin yang berbeda (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12p35, IL-12p40, IL-15, IFNγ dan TNFα.
Hasilnya adalah terdapat peningkatan kadar mRNA yang signifikan dari
29
TNF-α (2,6 kali lipat, P < 0,04), IL-1β (16 kali lipat, P < 0,007), IL-8 (3015 kali lipat, P < 0,001) dan IL-10 (46 kali lipat, P < 0,001) dibandingkan dengan kulit normal terdekat yang tidak terlibat sementara kadar mRNA sitokin lain yaitu IFNγ, IL-1α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-12 (p35 dan p40) dan IL-15 dijumpai hampir sama pada lesi dan kulit normal disekitar.18
Terdapat perbedaan penelitian oleh Kang et al di atas dengan penelitian berikut ini. Penelitian oleh Caillon et al mencari reaktivitas imun pasien akne yang dibandingkan dengan kontrol sehat melalui pemeriksaan terhadap respon sel mononuklear darah tepi (peripheral blood mononuclear cells / PMBC) terhadap stimulasi P. acnes. Penelitian ini khususnya menilai produksi IL-10 yang telah dikenal memiliki peran sebagai imunoregulator. Hasilnya adalah puncak produksi IL-10 sebagai respon terhadap P. acnes terdeteksi setelah 72 jam dan sekresi IL-10 meningkat terkait dosis pada pasien akne dibandingkan kontrol. Meskipun demikian, sekresi IL-10 secara signifikan lebih rendah 46% pada pasien
akne dibandingkan kontrol pada dosis P. acnes 100 μg mL-1 (1.498 ± 210 pg mL-1 kontrol dibanding 807±103 mL-1;
p<0,05).9
Hal yang menarik dari penelitian ini adalah IL-10 tidak terdeteksi atau dijumpai kadar IL-10 yang sangat rendah pada sel PMBC yang beristirahat normal. Ketika mengalami stimulasi dengan dosis P. acnes 10 μg mL-1, kadar IL-10 meningkat sebanyak 4 kali lipat namun persentasi IL-10 pada PMBC pasien akne secara signifikan lebih rendah pada pasien
akne dibandingkan kontrol.Hal yang sama juga ditemukan pada stimulasi dengan dosis P. acnes lebih besar yaitu 100 μg mL-1. Secara keseluruhan kadar IL-10 lebih rendah sebesar 60% pada PMBC pasien akne dibandingkan kontrol. Dari hasil penelitian diatas, terdapat spekulasi bahwa pada pasien akne, aktivasi awal respon imun tidak terkontrol karena pausitas relatif IL-10 yang berdampak pada inisiasi dan atau persistensi lesi inflamasi.19
31