TINJAUAN PUSTAKA
2. Jalur Intrinsik (Mitochondrial Pathway)
2.4 Teripang/Sea Cucumber
2.4.3. Kandungan Teripang Triterpen Glikosida, Manfaatnya untuk Kesehatan serta sebagai Antikanker
Triterpenoid adalah turunan terpenoid dari produk alami yang mengandung sekitar tiga puluh atom karbon, dan struktur mereka dianggap berasal dari asiklik prekursor squalene. ( Connolly and Hill., 1997; Connolly and Hill., 2002) Triterpenoid adalah metabolit sekunder yang paling banyak ditemukan pada organisme laut seperti teripang. (Aminin et al., 2009)
Selama beberapa tahun terakhir, sejumlah besar triterpenoid biologis aktif yang ditemukan memiliki sitotoksisitas terhadap berbagai sel tumor. (Bishayee et al., 2011; Drag et al., 2009) Triterpenoid antikanker yang diisolasi dari teripang glikosida triterpenoid (saponin) serta potensi aktivitas sebagai obat antikanker.
Agen antikanker yang ideal diharapkan dapat menghambat, menunda atau membalikkan perkembangan kanker melalui sitotoksisitas atau mendorong sifat apoptosis. (Naveen and Kumar et al., 2012) Penemuan dan pengembangan obat antikanker, terutama agen sitotoksik, berbeda secara signifikan dari proses pengembangan obat untuk indikasi lain. Selama beberapa tahun terakhir, sejumlah besar triterpenoid biologis aktif yang ditemukan memiliki sitotoksisitas terhadap berbagai sel tumor. Triterpenoid sangat multifungsi dan memiliki aktivitas antitumor dimana senyawa ini diukur memiliki kemampuan untuk memblokir aktivasi faktor-kappaB nuklir, menginduksi apoptosis, menghambat sinyal transduser, dan mengaktifkan transkripsi dan angiogenesis. (Petronelli et al., 2009) Kemajuan dalam pengobatan kanker, bagaimanapun, terus ditantang oleh identifikasi aspek biokimia yang unik yang dapat dimanfaatkan untuk selektif pencegahan dan pengobatan sel-sel tumor. ( Li et al., 2013)
Triterpen glikosida adalah tipe utama dan senyawa ini ditemukan paling berlimpah dan dapat diisolasi dari teripang. Triterpen glikosida umumnya dianggap sebagai produk alami yang sangat aktif dan sangat baik untuk pengobatan kanker ditandai adanya aktivitas antikanker. Sitotoksisitas lima triterpenglikosida, fuscocineroside, pervicoside dan holothurin A diisolasi dari Holothuria fuscocinerea Jaeger pada leukemia manusia HL-60 dan hepatoma manusia BEL-7402 sel dianalisis dan semua senyawa menunjukkan sitotoksisitas ampuh terhadap kedua baris sel. ( Zhang et al.,2007)
Triterpen glikosida fuscocinerosides, pervicoside C dan holothurin A dari teripang. Triterpen glikosida dari teripang Holothuria scabra, yaitu holothurin A3 dan A4 ditemukan sangat sitotoksik untuk sel kanker; karsinoma epidermoid manusia (KB) dan karsinoma hepatoseluler manusia (Hep-G2), dengan nilai IC50
Arguside A juga memperlihatkan sitotoksisitas yang signifikan terhadap sel tumor yang berbeda pada manusia sambil menunjukkan aktivitas tertinggi terhadap karsinoma kolorektal manusia (HCT-116) sel (IC
0,87 dan 0,32 mg/ mL dan 1,12 dan 0,57 mg/ mL. (Dang et al.,2007)
50 = 0,14 M) dengan potensi lebih dari kontrol positif yang digunakan, 10-hydroxycamptothecin (IC50
= 0,84 M). ( Liu et al.,2007) Argusides B (108) dan C (109) juga telah menunjukkan sitotoksisitas ampuh melawan sel tumor manusia, sel adenocarcinomic alveolar basal dan sel epitel manusia (A549), HCT-116, HepG2, serta baris sel adenokarsinoma payudara manusia (MCF-7). Telah dilaporkan bahwa panjang dan jenis gugus gula glikosida memainkan peran penting dalam
hal aktivitas sitotoksik terhadap sel tumor dan pengamatan ini jelas menunjukkan bahwa senyawa ini sangat ampuh mengobati tumor. (Liu et al.,2008)
Menurut hasil penelitian ini maka kembali menegaskan bahwa panjang dan jenis gugus gula glikosida memainkan peran penting dalam hal aktivitas sitotoksik terhadap sel tumor. 17-Dehydroxyholothurinoside A (114) dan griseaside A (115) diidentifikasi sebagai agen antikanker yang menjanjikan karena sitotoksisitas secara signifikan lebih tinggi terhadap empat baris sel tumor. ( Li et al.,2013)
Triterpenoidglikosida impatienside A, bivittoside D, 17-dehydroxyholothurinoside A dan griseaside A dari teripang. Hillaside C (116) juga telah diuji untuk potensi antikanker terhadap delapan sel tumor manusia (A-549, MCF-7, karsinoma sel paru-paru manusia-IA9, sel-Caki 1 karsinoma sel jernih manusia, sel kanker prostat manusia - PC-3, KB, KB-VIN, dan sel-HCT- adeno carcinoma kolorektal manusia 8) dan telah diamati sitotoksisitas dengan nilai-nilai IC50
Secara kolektif, semua triterpen glikosida dari teripang adalah agen sitotoksik yang sangat kuat terhadap beragam jenis kanker dan memiliki sifat-sifat struktural seperti komposisi gula dan sulfasi glycon yang dapat mempengaruhi secara langsung potensi sitotoksik. Meskipun sejumlah senyawa triterpen glikosida telah diisolasi dan diidentifikasi sebagai agen sitotoksik kuat hanya beberapa yang telah dipelajari untuk mengungkap kekuatan sitotoksisitasnya. Di antara senyawa ini, mekanisme sitotoksik adalah agen penting Frondoside A, cucumarioside A2-2, echinoside A dan ds-echinoside A telah dilaporkan sangat efektif mengatasi beberapa jenis kanker in vitro dan in vivo. Keempat senyawa ini
pada kisaran 0,15-3,20 ug / mL. ( Wu et al.,2006)
telah menunjukkan sitotoksisitas sangat kuat terhadap sel-sel kanker dengan menangkap perkembangan siklus sel melalui aktivasi jalur apoptosis yang menyebabkan kematian sel. Frondoside A telah menunjukkan apoptosis ampuh menginduksi sifat melawan kanker payudara, kanker pankreas dan leukemia, cucumarioside A2-2 memiliki keampuhan melawan leukemia dan echinoside A dan ds-echinoside A diyakini ampuh melawan kanker lever. (Marzouqi et al.,2011; Zhao et al.,2012) Senyawa ini mengaktifkan jalur apoptosis intrinsik dengan menekan p53 gen supresor tumor. Dengan penekanan p53, jalur apoptosis diinduksi dan melewati 3, 7, 8 dan 9, enzim mengatur proses kematian sel yang diaktifkan. Menariknya pada uji in vivo telah mengkonfirmasikan bahwa frondoside A (100 mg/ kg/ hari) sangat efektif menurunkan pertumbuhan xenografts kanker payudara pada tikus athymic tanpa menimbulkan efek samping.
(Marzouqi et al.,2011)
Selain itu, frondoside A juga mampu menghambat migrasi sel kanker dan invasi sel kanker yang pada akhirnya akan mengurangi perkembangan kanker ke bagian tubuh lainnya. Demikian pula echinoside A dan ds-echinoside pada pengobatan (2,5 mg kg-1) untuk tikus H22 dengan tumor hepatocarcinoma telah mengurangi berat tumor yang masing-masing 49,8% dan 55%. (Zhao et al., 2012) Studi-studi ini jelas membuktikan potensi tinggi senyawa ini sebagai agen farmakolongis alami baru untuk mencegah pertumbuhan tumor dan perkembangan kanker. (Li et al.,2013) Selain itu teripang juga mengandung bahan aktif antihipertensi, antibakteri, antifungi, antikanker, antikoagulan, dan lain-lainnya. Senyawa yang biasa terkandung dalam teripang Triterpene glycoside,
Glycosaminoglycans (GAGs) (mucopolysaccharides), Neuritogenic Gangliosides, dan Antimicrobial Actvity. (Han et al., 2009)
Triterpen glikosida pada teripang adalah produk alami laut yang diturunkan mengandung berbagai senyawa kemoterapi dan telah terbukti untuk mencegah perkembangan kanker. (Haefner., 2003) Beberapa sulfat triterpen glikosida laut yang diturunkan menunjukkan antiangiogenik ganda dan efek antitumor. (Newman and Cragg., 2004; Villa and Gerwick., 2010) Triterpen glikosida menjadi sumber yang kaya untuk agen terapi kanker. Teripang mendapatkan perhatian lebih karena fitur struktural yang beragam dan bioaktifitias. Glikosida triterpen teripang (holothurins) digunakan sebagai obat yang potensial dalam industri farmasi dan kedokteran. (Kim and Himaya., 2012)
Sejauh ini, lebih dari 170 glikosida triterpen telah diisolasi dari teripang.
(Sun et al., 2007) Glikosida triterpen telah terbukti menjadi prinsip bioaktif utama teripang, dengan struktur yang luas dari kegiatan biologis. (Chludil et al., 2002;
Aminin et al., 2010) Teripang glikosida triterpen juga telah dianggap sebagai agen yang bertanggung jawab untuk perlindungan terhadap beberapa bentuk kanker.
Oleh karena itu, banyak penelitian telah dilakukan untuk mengeksplorasi efek antikankernya. Namun, hubungan struktur-aktivitas mereka dan mekanisme aksi antikanker belum dijelaskan dengan baik. (Kim and Himaya., 2012) Sementara itu, dalam mencari terapi dari produk alami, selalu preferensi diberikan kepada senyawa yang memiliki kekhususan tinggi terhadap sel-sel kanker, dan meminimalkan kerusakan pada sel-sel normal.
Namun, sitotoksisitas selektif triterpen glikosida teripang dalam struktur sel dibandingkan yang normal belum diteliti dengan baik. Penelitian khusus dan sistematis pada struktur-sitotoksisitas dan sitotoksisitas selektif teripang triterpen glikosida menggunakan serangkaian analog dimurnikan dan struktural berturut-turut mungkin berguna untuk modifikasi lebih lanjut dan optimasi dalam mengembangkan obat antikanker baru.
Ada tiga belas triterpen glikosida struktural yang diisolasi dari Holothuriascabra Jaeger dan Cucumariafrondosa Gunnerus dievaluasi untuk aktifitas sitotoksik terhadap baris sel struktural dan normal untuk menilai kontribusi karakteristik struktural pada bioaktifitas dan mempertimbangkan faktor-faktor struktural penting untuk efek antitumor fundamental dan cytotoxicities selektif glikosida tersebut. Sementara itu, echinoside A, glikosida lebih kuat dengan membandingkan efek pada pertumbuhan karsinoma sel hepatoma HepG2 dan hepatosit HL-7702 sel normal, dipilih untuk menyelidiki lebih lanjut mekanisme kerjanya apoptosis- kegiatan merangsang sel HepG2.
(Wang et al.,2014)
Salah satu struktur kimia dari triterpen glikosida teripang diketahui dikonsumsi terutama di Asia. (Li et al., 2008) Triterpen glikosida diisolasi dari teripang Cucumaria frondosa, memiliki sulfat, kelompok acetoxy di C-16 dari aglikon, rantai monosakarida, xilosa pada residu monosakarida ketiga, dan 3-O-methylglucose sebagai residu monosakarida terakhir. (Girard et al.,1990)
Glikosida adalah zat yang terdiri dari bagian gula (rantai karbohidrat) dan triterpen atau aglikon steroid yang secara luas didistribusikan dan telah menarik
perhatian yang besar. Poliglikosida triterpen ditemukan di invertebrata laut milik kelas Holothuroidea dalam kerajaan hewan. (Kobayashi et al., 1991)
Kemoterapi konvensional dan agen antineoplastik yang ditargetkan telah dikembangkan berdasarkan gagasan sederhana bahwa kanker merupakan penyakit epigenetik atau genetik sel-otonom. Meskipun keberhasilan antitumor tinggi, saat ini banyak digunakan obat kemoterapi yang menunjukkan cukup efek samping dan toksisitas kumulatif termasuk imunosupresan, saraf dan cedera gastrointestinal. Selain itu, perkembangan resistensi terhadap kemoterapi dianggap sebagai penghalang utama untuk pengobatan berbagai jenis kanker, sebagai proporsi penting dari tumor kambuh dan mengembangkan resistensi, akhirnya mengakibatkan resistensi multidrug berikut paparan beberapa obat antikanker dengan struktur umum dan aksi mekanisme. (Fujiki et al.,1993)Apoptosis, kematian sel terprogram sangat diatur, telah menjadi masalah kepentingan besar dalam terapi kanker dan onkolongi karena potensi tinggi berbagai agen kemoterapi dalam mendorong apoptosis dalam berbagai sel kanker.
(Simmons et al.,2005) Oleh karena itu, penemuan dan identifikasi produk alami dan sintetis mampu merangsang apoptosis pada sel kanker telah menjadi tujuan penting dari penelitian di antitumor farmakolongi dan oncotherapy.
Teripang bertubuh lunak seperti cacing yang termasuk ke dalam kelas Holothuroidea. (Gerwick and Moore., 2012) Teripang memiliki kepentingan ekonomi di yang cukup tinggi negara Asia, terutama di Cina, di mana beberapa spesies yang digunakan dalam pengobatan tradisional atau dimakan sebagai makanan lezat. (Vinothkumar and Parameswaran., 2013; Sawadogo and
Schumacher., 2013) Triterpen glikosida telah terbukti menjadi prinsip bioaktif utama teripang, dengan struktur yang luas dari kegiatan biologis seperti antijamur, sitotoksik, hemolitik, dan efek imunomodulator. (Umar and Viner 2001;
Cerella,et al ., 2 01 0)
Penelitian terapi kanker mencoba untuk menemukan sumber daya alam atau lainnya yang dapat menghalangi proses angiogenesis. Para peneliti telah sejak dikembangkan inhibitor angiogenesis sintetis, tetapi mereka juga menemukan potensi inhibitor angiogenesis sumber daya alam laut, terutama teripang. Teripang lezat di laut Cina Selatan dan dikenal kaya akan senyawa gizi seperti polisakarida dan lakton. (Viera and Mourao., 1988) Pada tahun 1990-an, para ilmuwan telah menemukan teripang inhibitor aktif angiogenesis. Hal ini tidak mengherankan bagi orang-orang yang tinggal di laut Cina Selatan. Selama berabad-abad, teripang telah dianggap sebagai bagian integral dalam obat rakyat Cina, terutama digunakan sebagai pengobatan untuk ulkus lambung dan kanker perut. Penemuan bahwa sumber daya alam merupakan inhibitor angiogenesis hanya memperkuat riwayat berabad-abad mereka penggunaan tradisional. Baru-baru ini, sebuah tim peneliti di China menerbitkan bukti yang lebih konkrit bahwa philinopside A, diambil dari spesies teripang khusus, tidak hanya mampu menekan pembentukan pembuluh darah baru, tetapi juga menghambat RTK mengikat faktor pertumbuhan. (Tong et al., 2005)
2.4.4. Triterpen Glikosida dan Apoptosis sebagai Target Terapi pada Sel