TINJAUAN PUSTAKA
2.2 Karsinoma Sel Skuamosa Rongga Mulut dan Lidah .1 Definisi
2.2.7 Patologi dan Karsinogenesis
2.2.7.2 Karsinogen dan Karsinogenesis
Karsinogen merupakan zat atau bahan yang dapat memicu terjadinya kanker atau keganasan. Karsinogen dapat mempengaruhi DNA atau suatu protein yang berperan pada pengaturan siklus pembelahan sel, seperti protoonkogen atau gen penghambat tumor. Bahan yang dapat menimbulkan kanker pertama kali diketahui tahun 1775 oleh Percival Pott, seorang ahli bedah dari Inggris. Ada beberapa macam agen karsinogenik (karsinogen), yaitu: karsinogen kimiawi, energi radiasi dan mikroba (virus). Zat kimia dan radiasi energi sudah terbukti merupakan penyebab kanker pada manusia, dan virus onkogenik berperan pada patogenesis tumor beberapa model hewan dan paling sedikit beberapa tumor manusia.(Kumar et al., 2005; Kumar et al., 2007)
Sebagian besar transformasi gen oleh karena karsinogen, terutama karsinogen kimiawi. Karsinogen kimiawi masuk ke dalam tubuh melalui: (1) kontak langsung melalui kulit, (2) inhalasi udara, (3) makanan dan minuman.
Direct acting carcinogen umumnya tidak stabil, cepat rusak daya kerjanya sehingga tidak banyak peranannya dalam karsinogenesis. Sebaliknya pro-carsinogen besar sekali peranannya. Pro-pro-carsinogen merupakan proximate carsinogen yang tidak aktif. Di dalam tubuh akan mengalami metabolisme menjadi ultimate carsinogen yang sangat reaktif. Ultimate carsinogen
Kanker terjadi karena adanya kerusakan atau transformasi protoonkogen dan gen penghambat tumor sehingga teijadi perubahan dalam cetakan protein dari yang telah diprogramkan semula yang mengakibatkan timbulnya sel kanker.
Karena itu terjadi kekeliruan transkripsi dan translasi gen sehingga terbentuk protein abnormal yang terlepas dari kendali normal pengaturan dan koordinasi pertumbuhan dan diferensiasi sel. Pengaturan sifat individu dilakukan oleh gen (DNA) dengan pembentukan protein melalui proses transkripsi dan translasi.
(Robbins and Contran., 2005)
masuk ke dalam inti sel bereaksi dengan DNA, membentuk senyawa kompleks DNA-karsinogen yang dapat mengubah atau merusak transkripsi dan atau translasi genetik dalam gen. (Kumar et al., 2005)
Kanker juga terjadi karena perubahan mendasar dalam fisiologi sel yang akhirnya tumbuh menjadi tidak terkendali serta mempunyai ciri-ciri umum sebagai berikut: (1) mandiri dalam sinyal pertumbuhan, (2) tidak peka terhadap sinyal pertumbuhan, (3) menghindari apoptosis, (4) memiliki potensial replikasi
yang tidak terbatas dan, (5) invasi dan metastasis ke jaringan lain. (WHO., 2008) Oleh karena itu target pengembangan anti kanker diarahkan pada induksi/pemacuan apoptosis (Cha and DeMetteo., 2005; Zhang et al., 2014), penghambatan angiogenesis terutama untuk kanker solid seperti kanker payudara, faktor pertumbuhan serta sinyal faktor pertumbuhan yang meregulasi siklus sel, dan kontrol checkpoint .(Cha and DeMetteo., 2005)
Karsinogenesis merupakan suatu proses multi tahap tetapi yang utama (Scully., 1992) dengan 3 tahapan:
1. Inisiasi
Tahap pertama ialah permulaan atau inisiasi, dimana sel normal berubah menjadi pre-maligna. Karsinogen harus merupakan mutagen yaitu zat yang dapat menimbulkan mutasi gen. Pada tahap inisiasi karsinogen bereaksi dengan DNA, menyebabkan amplifikasi gen dan produksi copy multipel gen.
(Initiation)
2. Promosi
Promosi adalah zat non mutagen tetapi dapat meningkatkan reaksi karsinogen dan tidak menimbulkan amplifikasi gen. Sifat-sifat promosi ialah: mengikuti kerja inisiator, perlu paparan berkali-kali, keadaan dapat
(Promotion)
reversible,
3.
dapat mengubah ekspresi gen seperti: hiperplasia, induksi enzim, induksi diferensiasi.
Progresi
Pada progresi ini terjadi aktivasi, mutasi atau hilangnya gen. Pada progresi ini timbul perubahan benigna menjadi pre-maligna dan maligna.
(Progression)
Dalam karsinogenesis ada 3 mekanisme yang terlibat: (1) onkogen yang dapat
menginduksi timbulnya kanker, (2) antionkogen atau gen suppressor yang dapat mencegah timbulnya kanker dan, (3) gen modulator yang dapat mempengaruhi eksperimen karakteristik gen yang mempengaruhi penyebaran kanker. (Scully, 1992)
Bila ada kerusakan gen, tubuh berusaha mereparasi atau memperbaiki transkripsi gen yang rusak (DNA repair).
Teori karsinogenesis untuk menerangkan bagaimana kanker itu terjadi (Scully., 1992) didasarkan atas:
Kerusakan transkripsi ini mungkin dapat dan mungkin pula tidak dapat diperbaiki lagi. Bila transkripsi gen itu dapat diperbaiki dengan sempurna, maka pada replikasi sel berikutnya terbentuklah sel baru yang normal. Tetapi bila tidak dapat diperbaiki dengan sempurna akan terbentuk sel baru yang defektif. Walaupun sel itu defektif masih tetap ada usaha mereparasi kerusakan transkripsi. Bila berhasil akan terbentuk sel yang normal dan bila gagal akan terbentuk sel yang abnormal, yaitu sel yang mengalami mutasi, atau transformasi, yang pada akhirnya dapat menjadi sel kanker. (Scully., 1992).
1. Mutasi somatik, yaitu perubahan urutan letak nukleotida dalam asam amino rantai DNA, yang menyebabkan perubahan kode genetik. Menghasilkan produksi protein yang abnormal, sehingga regulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel terganggu, sel menjadi otonom dan lepas dari regulasi normal dan sel dapat tumbuh tanpa batas
2. Penyimpangan diferensiasi sel (teori epigenetik), terjadinya gangguan sistem atau mekanisme regulasi gen seperti represif, depresi serta ekspresi regulasi,
sehingga timbul gangguan pertumbuhan dan diferensiasi sel. Efek yang terjadi karena mekanisme regulasi gen yang mengatur pertumbuhan, dan bukan pada struktur gen itu sendiri, maka teori ini disebut teori epigenetik.
3. Aktivasi virus, masuk ke dalam inti sel dan berintegrasi dengan DNA penderita serta mengubah fenotype sel dengan menyisipkan (insersi) informasi baru atau mengubah transkripsi dan translasi gen. Virus DNA dapat secara langsung berintegrasi dengan DNA inang dan ditularkan secara vertikal kepada anak-anak sel inang, sedang virus RNA dengan bantuan enzim reverse transkriptase.
4. Seleksi sel, pada sel tubuh manusia diperkirakan terdapat lebih dari 50.000 gen dan masing- masing gen mempunyai fungsi tersendiri. Di dalam tubuh setiap saat ada sel yang mati dan ada pula sel baru yang terbentuk melalui proses mitosis. Karena adanya mutasi maka timbul sel yang defektif dan akan mati atau tidak dapat mengadakan mitosis lebih lanjut. Hanya sel-sel yang baik dan memenuhi syarat tertentu yang akan dapat tetap bertahan hidup.
Dalam menyeleksi sel mana yang boleh terus hidup dan berkembang, terjadi kekeliruan. Di sini ada sel yang mengalami mutasi atau transformasi yang lepas dari seleksi dan terus berkembang menjadi sel kanker.
Menurut teori ini kanker terjadi karena ada infeksi virus yang menyisipkan gennya ke dalam DNA inang yang dapat mengaktifkan protoonkogen menjadi onkogen.
Keganasan pada sel eukariota terjadi akibat adanya perubahan perilaku sel yang abnormal, yaitu sel mempunyai kemampuan proliferasi dan diferensiasi yang sangat tinggi. Perubahan perilaku tersebut terjadi karena sel mengekspresikan
berbagai protein yang abnormal. Berbagai protein abnormal muncul karena sel mengalami mutasi/kecacatan gen, khususnya gen yang mengkode protein, yang sangat berperan pada pengaturan siklus pembelahan sel. Contohnya adalah gen yang termasuk kelompok protooncogen atau kelompok tumor suppressorgene,
Biologi molekuler dari KSS rongga mulut adalah penyakit yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali. Sel kanker memiliki kemampuan untuk menyerang jaringan biologis lainnya, baik dengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi) atau dengan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut disebabkan adanya kerusakan DNA, menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa buah mutasi dibutuhkan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi tersebut dapat diakibatkan oleh agen kimia maupun agen fisik yang disebut karsinogen. Mutasi dapat terjadi secara spontan (diperoleh) ataupun diwariskan (mutasi germline). (Kumar et al., 2005)
serta gen yang mengatur dan menghambat pemendekan telomerepada ujung kromosom. (Rosado et al., 2012)
KSS rongga mulut disebabkan adanya genom abnormal, terjadi karena adanya kerusakan gen yang mengatur pertumbuhan diferensiasi sel. Gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel disebut protooncogen dan tumor suppressor genes, dan terdapat pada semua kromosom dengan jumlah yang banyak. Protooncogen yang telah mengalami perubahan hingga dapat menimbulkan kanker disebut onkogen. (Kumar et al., 2005)
Pertumbuhan normal diatur oleh kelompok gen, yaitu grow th promoting protooncogenes, grow th inhibiting cancer supresor genes (antioncogenes)
Akumulasi sel neoplastik dapat terjadi tidak saja karena aktivasi onkogen yang mendorong pertumbuhan tumor atau inaktivasi gen penekan tumor yang menekan pertumbuhan, tetapi juga karena disregulasi pada gen yang mengendalikan apoptosis. Seperti pertumbuhan sel yang dikendalikan oleh gen sel pendorong dan penekan pertumbuhan, kelangsungan hidup sel juga dikendalikan oleh gen yang mendorong dan menghambat apoptosis. (Aghbali et al., 2013;
Kumar et al., 2005)
dan gen yang berperan pada kematian sel terprogram (apoptosis). Selain ketiga kelompok gen tersebut, terdapat juga kelompok gen yang berperan pada DNA repair yang berpengaruh pada proliferasi sel.
Ketidakmampuan dalam memperbaiki DNA yang rusak menyebabkan terjadinya mutasi pada genom dan menyebabkan terjadinya keganasan. Proses karsinogenesis merupakan suatu proses multi tahapan dan terjadi baik secara fenotip dan genetik. Pada tingkat molekuler, suatu progresi merupakan hasil dari sekumpulan lesi genetik(Gambar 2.6). (Hanahan and Weinberg., 2000).
Gambar 2.6Skema sederhana dasar mulekular kanker (Hanahan and Weinberg., 2000)
KSS lidah merupakan proses yang berlangsung lambat, terjadi perubahan genomik yang semangkin lama semangkin mengubah fenotif dan menghasilkan intermediet selular yang berkembang menjadi karsinoma lidah. Selama periode preneoplastik yang panjang, yang sering terjadi pada jaringan epitel lidah yang terinfeksi ulkus kronis terjadi perubahan keganasan dipercepat oleh stimulasi jalur mitogenik yang sebagian melalui mekanisme epigenik.(Zhang et al., 2014)
Perkembangan displasia epitel dalam ulser serta munculnya KSS lidah terkait akumulasi perubahan struktural yang irreversibel pada gen dan kromosom,
namun dasar genom fenotipe yang ganas tersebut bersifat heterogen. Fenotip ganas pada KSS lidah disebabkan oleh gangguan pada sejumlah gen yang berfungsi diberbagai jalur yang berbeda sehingga sehingga menghasilkan KSS lidah dengan varian molekular yang berbeda. (Zhang et al., 2014)
Proses terjadinya KSS lidah hampir selalu berkembang pada jaringan lidah yang mengalami infeksi kronis yaitu kondisi sel banyak mengalami kematian, sel-sel inflamasi menginvasi jaringan lidah dan terjadi deposisi jaringan ikat pada lidah. Perubahan ini secara drastis mengubah matriks dan lingkungasn mikro jaringan lidah(Gambar 2.7). (Hoeben et al., 2004; Holsinger., 2004: Ikebe T. et al., 1999)
Gambar 2.7 Perkembangan displasia epitel serta munculnya KSS lidah terkait akumulasi perubahan struktural yang irreversibel(Hanahan and Weinberg., 2000)
Perubahan biologi molekular yang merupakan gambaran awal terjadinya KSS lidah yaitu yaitu ditemukannya fokus-fokus sel yang secara fenotip telah berubah, serta ditemukan sebagian sel mengalami displasia yang membentuk fokus dan nodul. Perkembangan lesi seluler pada jaringan lidah sampai terjadinya
KSS lidahdapat dilihat pada gambar 2.5 diatas (Hoeben et al., 2004; Holsinger., 2004; Ikebe T. et al., 1999).