BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.2 Definisi Kanker Paru
2.2.1 Klasifikasi Kanker Paru
Klasifikasi kanker paru berdasarkan jenis histopatologi menurut World Health Organization (WHO) tahun 2015 adalah sebagai berikut:
Epithelial tumours 1) Adenocarcinoma
Lepidic adenocarcinoma
Acinar adenocarcinoma
Papillary adenocarcinoma
Micropapillary adenocarcinoma
Solid adenocarcinoma
Invasive mucinous adenocarcinoma
Mixed invasive mucinous and non-mucinous adenocarcinoma
Colloid adenocarcinoma
Fetal adenocarcinoma
Enteric adenocarcinoma
Minimally invasive adenocarcinoma
Non-mucinous
Mucinous
Preinvasive lesions
Atypical adenomatous hyperplasia
Adenocarcinoma in situ
Non-mucinous
Mucinous 2) Squamous cell carcinoma
Keratinizing squamous cell carcinoma
Non-keratinizing squamous cell carcinoma
Basaloid squamous cell carcinoma
Preinvasive lesion
Squamous cell carcinoma in situ 3) Neuroendocrine tumours
Small cell carcinoma
Combined small cell carcinoma
Large cell neuroendocrine carcinoma
Combined large cell neuroendocrine carcinoma
Carcinoid tumours
Typical carcinoid
Atypical carcinoid
Preinvasive lesion
Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia 4) Large cell carcinoma
5) Adenosquamous carcinoma 6) Pleomorphic carcinoma 7) Spindle cell carcinoma 8) Giant cell carcinoma 9) Carcinosarcoma 10) Pulmonary blastoma
11) Other and unclassified carcinomas
Lymphoepithelioma-like carcinoma
NUT carcinoma
12) Salivary gland-type tumours
Mucoepidermoid carcinoma
Adenoid cystic carcinoma
Epithelial-myoepithelial carcinoma
Pleomorphic adenoma 13) Papillomas
Squamous cell papilloma
Exophytic
Inverted
Glandular papilloma
Mixed squamous cell and glandular papilloma 14) Adenomas
Sclerosing pneumocytoma
Alveolar adenoma
Papillary adenoma
Mucinous cystadenoma
Mucous gland adenoma
Mesenchymal tumours 1) Pulmonary hamartoma 2) Chondroma
3) PEComatous tumours
Lymphangioleiomyomatosis
PEComa,benign
Clear cell tumour
PEComa,malignant 4) Congenital peribronchial
myofibroblastic tumour
5) Diffuse pulmonary Iymphangiomatosis 6) Inflammatory myofibroblastic tumour 7) Epithelioid haemangioendothelioma
8) Pleuropulmonary blastoma 9) Synovial sarcoma
10) Pulmonary artery intimal sarcoma 11) Pulmonary myxoid sarcoma with
EWSR 1-CREB 1translocation 12) Myoepithelial tumours
Myoepithelioma
Myoepithelial carcinoma
Lymphohistiocytic tumours
1) Extranodal marginal zone lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue (MALT lymphoma)
2) Diffuse large B-cell lymphoma 3) Lymphomatoid granulomatosis 4) Intravascular large B-cell lymphoma 5) Pulmonary Langerhans cell histiocytosis 6) Erdheim-Chester disease
Tumours of ectopic origin 1) Germ cell tumours
Teratoma, mature
Teratoma, immature 2) Intrapulmonary thymoma 3) Melanoma
4) Meningioma, NOS
Metastatic tumours
Untuk kepentingan pengobatan, kanker paru diklasifikasikan sebagai berikut:
(Syahruddin et al., 2018)
a. Non Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC), yang meliputi squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, dan large cell carcinoma
b. Small Cell Lung Carcinoma (SCLC).
1. Squamous Cell Carcinoma
Squamous cell carcinoma terjadi lebih kurang 25% dari kejadian kanker paru.
Squamous cell carcinoma umumnya terletak di sentral, dapat tumbuh sangat cepat, dan memiliki kecenderungan untuk menetap pada rongga dada (WHO, 2015). Jenis ini paling banyak terjadi pada pria dan orang tua. Squamous cell carcinoma berkembang dalam sel yang mengisi saluran udara, dan kanker ini tumbuh relatif lambat (Bakhtiar, et al., 2006).
Gambar 2.1 Squamous cell carcinoma khas memiliki sarang sel epitel skuamosa yang timbul dari epidermis dan memanjang ke dermis. Sel-sel ganas sering besar dengan sitoplasma eosinofilik yang
melimpah dan inti yang besar, sering vesikular.(WHO, 2015)
2. Adenocarcinoma
Adenocarcinoma merupakan golongan terbanyak dari kanker paru (34%) serta terjadi hampir sama antara pria dan wanita (WHO, 2015). Adenocarcinoma pada umumnya terletak pada perifer dan biasanya tidak berhubungan dengan bronkus, atau berhubungan dengan bronkus hanya karena invasi lokal atau adanya penyebaran melalui pembuluh limfa submukosa. Tanpa dipengaruhi ukuran tumor dan deferensiasi selnya, adenocarcinoma sering berpenetrasi ke pleura dan bermetastasis ke tempat lain sebelum tumor primernya dapat diidentifikasi (Bakhtiar, et al., 2006).
Gambar 2.2 Adenocarcinoma malignant cuboidal / columnar cells pola pertumbuhan cribriform yang solid dan kencang. (WHO, 2015)
3. Small Cell Carcinoma
Lebih kurang 25% kanker paru terdiri dari small cell carcinoma dan lebih banyak pada laki-laki (WHO, 2015). Small cell carcinoma adalah kanker paru yang bermetastasis cepat pada stadium dini. Penyebarannya melalui pembuluh darah dan pembuluh limfa. Jenis karsinoma ini memiliki prognosa sangat buruk karena agresif dan mudah bermetastasis dan pada saat diagnosa ditegakkan sudah terjadi metastasis jauh. Small cell carcinoma umumnya berasal dari bronkus besar,
menginfiltrasi dinding bronkus, bermetastasis ke hilus dan mediastinum (Bakhtiar, et al., 2006).
Gambar 2.3 Small cell carcinoma sel bulat kecil / oval dengan rasio nuklir / sitoplasma tinggi. Inti memiliki kromatin yang terdispersi atau garam dan lada dan tidak ada nukleolus. (WHO, 2015)
4. Large Cell Carcinoma
Tumor ini paling jarang terjadi antara yang lain, yaitu lebih kurang 16% (WHO, 2015). Large Cell Carcinoma umumnya terletak di perifer dan mempunyai deferensiasi yang buruk. Jenis kanker paru ini merupakan tumor perifer besar dan menyebar di perifer sebelum bermetastasis (Bakhtiar, et al., 2006).
Gambar 2.4 Large cell carcinoma terdiri dari lembaran dan sarang sel besar dengan nukleus vesikular, nukleolus yang menonjol, dan jumlah sitoplasma yang sedang. (WHO, 2015)
2.2.2. STADIUM KLINIK
Pembagian stadium klinis kanker paru berdasarkan sistem TNM menurut International Union Againts Cancer (IUAC)/The American Joint on Cancer Comitee (AJCC) 2017 adalah sebagai berikut:(A Cancer Journal For Clinicians, 2017)
Tabel 2.1. Klasifikasi Stadium Klinis Kanker Paru berdasarkan TNM
Stadium TNM
Occult Carcinoma Tx N0 M0
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium IA T1 N0 M0
Stadium IB T2 N0 M0
Stadium IIA T1 N1 M0
Stadium IIB T2
T3
N1 N0
M0 M0
Stadium IIIA T1
T2 T3 T4
N2 N2 N1 N2
M0 M0 M0 M0 Stadium IIIB Semua T
T4
N3 Semua N
M0 M0
Stadium IV Semua T Semua N M1
Kategori TNM untuk kanker paru sebagai berikut :(Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2017)
Tumor Primer (T)
T0 : Tidak ada bukti ada tumor primer.
Tx : Tumor primer sulit dinilai, atau tumor primer terbukti dari penemuan sel tumor ganas pada sekret bronkopulmoner tetapi tidak tampak secara radiologis atau bronkoskopik.
Tis : Karsinoma in situ.
T1 : Tumor dengan garis tengah terbesar tidak melebihi 3 cm, dikelilingi oleh jaringan paru atau pleura viseral dan secara bronkoskopik invasi tidak lebih proksimal dari bronkus lobus (belum sampai ke bronkus utama). Tumor superfisial berbagai ukuran dengan komponen invasif terbatas pada dinding bronkus yang meluas ke proksimal bronkus utama.
T2 : Setiap tumor dengan ukuran atau perluasan sebagai berikut: Garis tengah terbesar lebih dari 3 cm. Mengenai bronkus utama sejauh 2 cm atau lebih distal dari karena mengenai pleura viseral. Berhubungan dengan atelektasis atau pneumonitis obstruktif yang meluas ke daerah hilus, tetapi belum mengenai seluruh paru.
T3 : Tumor berbagai ukuran, dengan perluasan langsung pada dinding dada (termasuk tumor sulkus superior), diafragma, pleura mediastinum atau tumor dalam bronkus utama yang jaraknya kurang dari 2 cm sebelah distal karina atau tumor yang berhubungan dengan atelektasis atau pneumonitis obstruktif seluruh paru.
T4 : Tumor berbagai ukuran yang mengenai mediastinum atau jantung, pembuluh besar trakea, esofagus, korpus vertebra, karina, tumor yang disertai dengan efusi pleura ganas atau satelit tumor nodul ipsilateral pada lobus yang sama dengan tumor primer.
Kelenjar Getah Bening Regional (N)
Nx : Kelenjar getah bening tidak dapat dinilai.
N0 : Tidak terbukti keterlibatan kelenjar getah bening.
N1 : Metastasis pada kelenjar getah bening peribronkial dan hilus ipsilateral termasuk perluasan tumor secara langsung.
N2 : Metastasis pada kelenjar getah bening mediatinum ipsilateral dan/atau kelenjar getah bening subkarina.
N3 : Metastasis pada hilus atau mediastinum kontralateral atau kelenjar getah bening skalenus/supraklavikulala ipsilateral/kontralateral.
Metastasis Jauh (M)
Mx : Metastasis tidak dapat dinilai.
M0 : Tidak ditemukan metastasis jauh.
M1 : Ditemukan metastasis jauh. “Metastastic tumor nodule”(s)
ipsilateral/kontralateral di luar lobus tumor primer dianggap sebagai M1.
2.3. EPIDEMIOLOGI
2.3.1. DISTRIBUSI FREKUENSI KANKER PARU
Kanker paru (baik small-cell dan non-small cell) adalah kanker paling umum kedua pada pria maupun wanita (tidak termasuk kanker kulit). Pada pria, kanker prostat lebih umum, sedangkan pada wanita kanker payudara lebih umum. Sekitar 25% dari seluruh kanker adalah kanker paru. Diperkirakan insidensi kanker paru oleh The American Cancer Society di Amerika Serikat untuk tahun 2017 adalah 222,500 kasus baru untuk kanker paru (116,990 pada pria dan 105,510 pada wanita) (American Cancer Society, 2017).
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Melindawati BR.G (2009), menunjukkan bahwa penderita kanker paru yang rawat inap di RSUP H. Adam Malik
Medan tahun 2004-2008 berjumlah 378 orang, dengan penderita yang meninggal berjumlah 28 orang. Berdasarkan hasil penelitian Marta Butar di RSU. Dr. Pirngadi Medan Tahun 2005-2009 dapat dilihat bahwa umur termuda terjadi kanker paru yang diteliti adalah pada 29 tahun dan tertua 85 tahun. Proporsi umur penderita kanker paru tertinggi pada kelompok umur 61-68 tahun (26,3%), terdiri dari laki-laki 23,4%
dan perempuan 2,9% dan terendah kelompok umur 77-85 tahun (2,9%), terdiri dari laki-laki 2,9% dan perempuan 0%. Sex ratio penderita kanker paru 140/35 atau 4:1 menunjukkan jumlah penderita kanker paru lebih tinggi laki-laki daripada perempuan (Butar, 2010).
2.3.2. FAKTOR RISIKO KANKER PARU
Faktor risiko terjadinya kanker paru adalah sebagai berikut:
a. Umur
Berdasarkan hasil survei kanker paru yang dikutip dari RSU. Dr. Pirngadi Medan, dilaporkan bahwa 93% kasus kanker paru terjadi pada usia ≥ 40 tahun. Di negara industri, kanker paru ditemukan pada kelompok umur di atas 40 tahun, terbanyak pada umur 61-68 tahun dengan rata-rata 64 tahun (Butar, 2010)
b. Jenis Kelamin
Diperkirakan insidensi kanker paru oleh The American Cancer Society di Amerika Serikat untuk tahun 2017 adalah 222,500 kasus baru untuk kanker paru (116,990 pada pria dan 105,510 pada wanita). Insidens kanker paru pada laki-laki lebih tinggi di bandingkan perempuan. Hal ini disebabkan karena laki-laki lebih banyak terpapar dengan rokok dan bahan karsinogen di lingkungan kerja (American Cancer Society, 2017).
c. Kebiasaan Merokok
Insidens kanker paru berhubungan erat dengan kebiasaan merokok. Merokok merupakan faktor risiko utama kanker paru. Pada rokok terdapat zat karsinogen dan zat pemicu timbulnya kanker. Resiko relatif terjadinya kanker paru pada perokok
adalah 20 kali dibandingkan dengan non perokok. Kejadian kanker paru pada perokok dipengaruhi oleh usia perokok sewaktu mulai merokok, jumlah batang rokok yang dihisap setiap hari, lamanya kebiasaan merokok, dan cara menghisap rokok.
Seseorang dikatakan perokok ringan jika menghisap 1-10 batang/hari, perokok sedang 11-20 batang/hari dan perokok berat > 20 batang/hari (Greco, et al., 2005).
Seorang perokok disamping membahayakan dirinya juga membahayakan orang lain.
Seperti di Jepang, dilaporkan para isteri perokok mempunyai insiden kanker paru lebih tinggi dibandingkan dengan isteri bukan perokok (Alsagaff,1995). Jika seorang perokok menghentikan kebiasaan merokok, maka baru akan menunjukkan risiko yang sama dengan bukan perokok 10-15 tahun kemudian (Greco, et al., 2005).
d. Paparan Industri
Asbestos dapat meningkatkan resiko kanker 6-10 kali. Pekerja di industri bahan-bahan radioaktif seperti penambang uranium mempunyai resiko 4 kali dibanding populasi pada umumnya. Paparan industri ini biasanya baru nampak pengaruhnya setelah 15-20 tahun. Pekerjaan yang meningkatkan resiko kanker paru antara lain penambang nikel, industri ion exchange, resin yang menggunakan chlorometyl metyl eter dan bis chlorometyl eter, penambang biji chromite, industri pemakaian arsenikum, gas mustard, jelaga, tir dan hidrokarbon aromatic polisiklik. Jenis histologi kanker yang paling sering ditemui pada paparan industri adalah karsinoma sel skuamosa. Pekerja yang merokok akan meningkatkan resiko yang telah ada sebagai akibat paparan industry (Alsagaff, 1995).
2.4. GEJALA KLINIK
Pada waktu kanker paru ditemukan, biasanya proses pertumbuhan sudah relative lama dengan gejala yang bervariasi. Gejala kanker paru tergantung pada letak, karakter biologi dan persebaran tumor. Gejala kanker paru dimulai dengan lemah badan, tidak nafsu makan, penurunan berat badan, dan gejala pulmoner. Sekitar 25%
kanker paru ditemukan dengan gejala, sebagian besar tumor ini terdiri dari
adenokarsinoma yang terletak di perifer dengan kaliber bronkial kecil. Manifestasi klinis kanker paru secara garis besar dibagi atas gejala intrapulmoner dan gejala intratorasik ekstrapulmoner (Alsagaff, 1995).
2.4.1. GEJALA INTRAPULMONER
Disebabkan gejala lokal adanya tumor di paru, yaitu melalui gangguan pada pergerakan silia serta ulserasi bronkus yang memudahkan terjadinya radang berulang (Alsagaff, 1995).
a. Batuk
Batuk adalah gejala umum kelainan paru dan juga merupakan gejala awal kanker paru. Gejala batuk merupakan manifestasi yang sering dikeluhkan penderita (70- 90% kasus) (Alsagaff, 1995). Patogenesis terjadinya batuk pada kanker paru diawali dengan berbagai rangsangan reseptor batuk yang terletak di dalam rongga toraks, antara lain terdapat di bronkus (Bakhtiar, et al., 2006).
b. Batuk Darah
Batuk darah merupakan ekspektorasi sputum yang bercampur darah. Batuk darah biasanya disebabkan oleh ruptur vena bronkial karena infeksi bakteri (Bakhtiar, et al., 2006). Gejala ini dialami pada 6-51% kasus kanker paru (Alsagaff, 1995).
c. Sesak Nafas
Sesak nafas adalah gejala kanker paru yang disebabkan oleh tumor di dalam saluran nafas dan menekan saluran nafas sehingga menyebabkan atelektasis, penurunan faal paru dan berakhir dengan sesak nafas (Bakhtiar, et al., 2006).
Keluhan ini terjadi pada 58% kasus (Alsagaff, 1995).
d. Nyeri Dada
Nyeri dada yang dirasakan penderita kanker paru disebabkan keterlibatan pleura parietal dan tergantung pada luas lokasi tumor (Bakhtiar, et al., 2006). Nyeri ini dirasakan pada saat inspirasi dan terjadi pada 42-67% kasus (Alsagaff, 1995).
2.4.2. GEJALA INTRATORASIK EKSTRAPULMONER
Gejala yang ditimbulkan kanker paru dalam rongga toraks tetapi diluar paru.
Beberapa kelainan yang sering menimbulkan gejala tersebut antara lain: (Alsagaff, 1995)
a. Efusi Pleura
Efusi Pleura adalah gejala yang ditimbulkan akibat akumulasi cairan di rongga pleura oleh karena invasi tumor secara langsung ke dalam rongga tesebut. Gejala yang paling sering adalah sesak nafas dan nyeri dada (Suprijono, et al., 2008).
b. Sindroma Vena Cava Superior
Sindroma vena cava superior akibat penekanan pada vena cava superior, gejala sindroma vena cava superior berupa pembengkakan pada lengan, wajah, leher, dan adanya kolateral pada dinding dada (Alsagaff, 1995).
c. Efusi Perikard
Efusi perikard adalah gejala yang ditimbulkan akibat invasi tumor ke dalam rongga perikardium atau metastasis melalui kelenjar limfe (Alsagaff, 1995).
d. Disfagi
Disfagi adalah gejala berupa gangguan menelan oleh karena penekanan dinding esofagus oleh tumor atau oleh kerena pembesaran kelenjar limfe mediastinum, sehingga terjadi obstruksi esophagus (Alsagaff, 1995).
2.5. DIAGNOSIS 2.5.1. ANAMNESIS
Anamnesis yang lengkap serta pemeriksaan fisik merupakan kunci untuk diagnosis tepat. Keluhan dan gejala klinis permulaan merupakan tanda awal penyakit kanker paru. Batuk disertai dahak yang banyak dan kadang-kadang bercampur darah, sesak nafas dengan suara pernafasan nyaring (wheezing), nyeri dada, lemah, berat badan
menurun dan anoreksia merupakan keadaan yang mendukung. Beberapa faktor yang perlu diperhatikan pada pasien tersangka kanker paru adalah faktor usia, jenis kelamin, kebiasaan merokok, dan terpapar zat karsinogen yang dapat menyebabkan nodul soliter paru (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2017).
2.5.2. PEMERIKSAAN FISIK
Pemeriksaan ini dilakukan untuk menemukan kelainan-kelainan berupa perubahan bentuk dinding toraks dan trakea, pembesaran kelenjar getah bening dan tanda-tanda obstruksi partial, infiltrat dan pleuritis dengan cairan pleura (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2017).
2.5.3. PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Pemeriksaan specifik yang dapat dilakukan adalah pemeriksaan Cyfra 21-1. Cyfra 21-1 adalah fragmen sitokeratin-19 yang larut dalam serum dan mungkin merupakan penanda tumor yang beredar. Sitokeratin adalah penanda epitel yang ekspresi tidak hilang selama transformasi ganas. Cyfra 21-1 adalah tumor yang sensitif dan spesifik penanda NSCLC, terutama subtipe squamous cell carcinoma. Ini juga mencerminkan luasnya penyakit dan memiliki peran prognostik independen bersama dengan status kinerja dan stadium penyakit di NSCLC. Tingkat tinggi Cyfra 21-1 di NSCLC tahap awal harus menjadi indikasi untuk lebih banyak pemeriksaan ekstensif sebelum torakotomi. Independen peran prognostik tingkat Cyfra 21-1 mungkin bermanfaat dalam populasi stratifikasi dengan NSCLC lanjut atau stadium dini memilih NSCLC sebagai peningkatan level Cyfra 21-1 untuk mengidentifikasi pasien-pasien yang berisiko tinggi untuk perawatan kegagalan (Weiskopf, et al., 1995)
2.5.4. RADIOLOGI
Pemeriksaan radiologi adalah pemeriksaan yang paling utama dipergunakan untuk mendiagnosa kanker paru. Kanker paru memiliki gambaran radiologi yang bervariasi.
Pemeriksaan ini dilakukan untuk menentukan keganasan tumor dengan melihat ukuran tumor, kelenjar getah bening, dan metastasis ke organ lain (Syahruddin et al., 2018).
1. Foto toraks PA/lateral merupakan pemeriksaan awal untuk menilai pasien dengan kecurigaan terkena kanker paru. Berdasarkan hasil pemeriksaan ini, lokasi lesi dan tindakan selanjutnya termasuk prosedur diagnosis penunjang dan penanganan dapat ditentukan. Jika pada foto toraks ditemukan lesi yang dicurigai sebagai keganasan, maka pemeriksaan CT scan toraks wajib dilakukan untuk mengevaluasi lesi tersebut.
2. CT scan toraks dengan kontras merupakan pemeriksaan yang penting untuk mendiagnosa dan menentukan stadium penyakit, dan menentukan segmen paru yang terlibat secara tepat. CT scan toraks dapat diperluas hingga kelenjar adrenal untuk menilai kemungkinan metastasis hingga regio tersebut.
3. CT scan kepala dengan kontras diindikasikan bila penderita mengeluh nyeri kepala hebat untuk menilai kemungkinan adanya metastasis ke otak.
4. USG abdomen dilakukan untuk menilai kemungkinan metastasi
5. Bone Scan dilakukan untuk mendeteksi metastasis ke tulang. Bone survey dilakukan jika fasilitas bone scan tidak ada.
6. PET-scan dapat dilakukan untuk menilai hasil pengobatan (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2017).
2.5.5. SITOLOGI SPUTUM
Pemeriksaan sputum adalah pemeriksaan yang paling sederhana dan murah untuk mendeteksi kanker paru stadium preinvasif maupun invasif. Pemeriksaan sputum adalah salah satu teknik pemeriksaan yang dipakai untuk mendapatkan bahan
sitologik. Pemeriksaan ini akan memberi hasil yang baik terutama untuk kanker paru yang letaknya sentral. Pemeriksaan ini juga sering digunakan untuk skrining terhadap kanker paru pada golongan risiko tinggi. Sitologi merupakan metode pemeriksaan kanker paru yang mempunyai nilai diagnostik tinggi dengan komplikasi yang rendah.
Pemeriksaan sitologi dapat menunjukkan gambaran perubahan sel, baik pada stadium prakanker maupun kanker. Selain itu dapat juga menunjukkan proses dan sebab peradangan (Syahruddin et al., 2018).
2.5.6. BRONKOSKOPI
Setiap pasien yang dicurigai menderita tumor bronkus merupakan indikasi untuk bronskopkopi. Dengan menggunakan bronskoskop fiberoptik, perubahan mikroskopik mukosa bronkus dapat dilihat berupa nodul atau gumpalan daging (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2017). Bronskopkopi akan lebih mudah dilakukan pada tumor yang letaknya di sentral. Tumor yang letaknya di perifer sulit dicapai oleh ujung bronskopkop (Sumardi, 1999).
2.5.7. BIOPSI TRANSTORAKAL
Biopsi aspirasi jarum halus transtorakal banyak digunakan untuk mendiagnosis tumor pada paru terutama yang terletak di perifer. Dalam hal ini diperlukan peranan radiologi untuk menentukan ukuran dan letak, juga menuntun jarum mencapai massa tumor. Penentuan letak tumor bertujuan untuk memilih titik inserasi jarum di dinding kulit toraks yang berdekatan dengan tumor (Syahruddin et al., 2018).
2.5.8. TORAKOSKOPI
Torakoskopi adalah cara lain untuk mendapatkan bahan guna pemeriksaan histopatologik untuk kanker paru. Torakoskopi adalah pemeriksaan dengan alat torakoskop yang ditusukkan dari kulit dada ke dalam rongga dada untuk melihat dan mengambil sebahagian jaringan paru yang tampak. Pangambilan jaringan dapat juga
dilakukan secara langsung ke dalam paru dengan menusukkan jarum yang lebih panjang dari jarum suntik biasa kemudian dilakukan penghisapan jaringan tumor yang ada (Syahruddin et al., 2018).
2.5.9. MEDIASTINOSKOPI
Lebih dari 20% kanker paru bermetastasis ke mediastinum, terutama small cell carcinoma dan large cell carcinoma. Mediastinoskopi adalah alat untuk mendapatkan jaringan tumor metastasis atau kelenjar getah bening yang terlibat melalui insisi di daerah interkostalis (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2017).
2.5.10. TORAKOTOMI
Pada kasus di mana sitologi ataupun histopatologi biopsi transbronkial atau sitologi transtorakal gagal memperoleh spesimen, torakotomi merupakan pilihan terakhir. Pada torakotomi dapat dilakukan eksplorasi dan identifikasi jenis kanker melalui pemeriksaan histopatologi potongan beku (frozen section). Pemeriksaan histopatologi tumor primer paru dari bahan reseksi dilakukan untuk menentukan jenis histopatologi (Perhimpunan Kanker Paru Indonesia, 2003).
2.5.11. IMUNOHISTOKIMIA
Diagnosis kanker paru-paru terletak pada fitur morfologis atau sitologis yang berkorelasi dengan temuan klinis dan radiografi. Imunohistokimia dapat digunakan : (Rekhtman, 2010)
Untuk memverifikasi diferensiasi neuroendokrin dalam tumor, dengan penanda seperti neuron-specific enlase (NSE), CD56 atau neural cell adhesion molecule (NCAM), synaptophysin, chromogranin dan Leu7.
Bermanfaat dalam membedakan adenocarcinoma primer dan metastasis.
Thyroid Transcription Factor 1 (TTF1) lebih positif dari 70%
adenocarcinoma paru dan dapat diandalkan untuk kanker paru primer, asalkan tiroid primer telah dikeluarkan.
Sitokeratin 7 dan 20 yang digunakan dalam kombinasi dapat membantu mempersempit diagnosis diferensial.
Klasifikasi tumor markers dapat dibedakan seperti berikut :
Tabel 2.2 Klasifikasi tumor markers
Epithelial markers Cytokeratins
Low molecular weight (CK7,CK20)
High molecular weight (CK5/6, 34bE12)
Cocktails
Epithelial membrane antigen Neuroendocrine markers Chromogranin A
Synaptophysin
CD56
Specific marker Thyroid Transcription Factor 1 (TTF1)
Other markers Lymphoid
CD99
Ki67 (MIB-1)
Connective tissue
Pembagian Imunohistokimia markers berdasarkan tipe histologi kanker paru dapat dibedakan seperti berikut :
Tabel 2.3 Imunohistokimia markers berdasarkan tipe histologi
Histologi Positive Immunohistochemical markers
Squamous cell carcinoma Cytokeratin (CK) cocktail, e.g., AE1/AE3CK5/6, CK7rare
Adenocarcinoma Cytokeratin cocktail, e.g., AE1/AE3, CK7, TTF-1
Neuroendocrine Markers rare (e.g., CD56, NSE)
Large cell carcinoma Cytokeratin, TTF-1rare
Neuroendocrine markers rare (e.g.CD56, NSE)
Small cell carcinoma Cytokeratin cocktail (cenderung tidak merata)
TTF-1, CD56, chromogranin, synaptophysin
Immunohistochemistry lung adenocarcinoma vs SCC dapat dibedakan seperti berikut :
Tabel 2.4 Immunohistochemistry lung adenocarcinoma vs SCC
Marker Location Adenoca (%) SCC (%)
TTF-1 Nuclear 70-90 0-3
Napsin A Cytoplasm 70-90 0
MUCIN Cytoplasm 25 0
CK-7 Cytoplasm ≈ 100 30-60
P 63 Nuclear 30 100
CK 5/6 Cytoplasm 3-15 95
CK 903 Cytoplasm 80 100
2.5.12. EPIDERMAL GROWTH FACTOR RESEPTOR
Mutasi EGFR dapat dideteksi menggunakan pemeriksaan mutasi Epidermal Growth Factor Receptor Circulating Tumor DNA (EGFR ctDNA) yaitu tes untuk menentukan jenis obat yang tepat bagi pengobatan kanker paru. EGFR adalah mutasi gen yang paling sering terjadi pada kanker paru (Thress, et al., 2015). Circulating tumor DNA (ctDNA) terdiri dari short double stranded DNA fragments yang dilepaskan oleh tumor termasuk NSCLC. Dengan identifikasi mutasi pendorong dalam gen EGFR dan pengembangan targeted tyrosine kinase inhibitors (TKIs), hasil klinis pasien NSCLC meningkat pesat (Singh, et al., 2017).Sampel yang digunakan untuk pemeriksaan ini adalah plasma darah. Plasma lebih bagus daripada serum karena proses pembekuan dalam serum menyebabkan pelepasan DNA genom dari sel darah putih. Antikoagulan yang umum seperti ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) dan sitrat keduanya cocok untuk pemrosesan sampel darah untuk analisis ctDNA tetapi disarankan heparin harus dihindari karena dapat mengganggu aplikasi reaksi polymerase chain reaction (PCR). Selain dari metode pengujian mutasi EGFR
yang dipilih untuk analisis sampel ctDNA, kualitas tes juga tergantung pada laboratorium yang berhasil menyelesaikan langkah-langkah pra-analitis. Alur kerja yang direkomendasikan untuk pengumpulan, pemrosesan, dan penyimpanan plasma dirangkum dalam gambar dibawah :(Normano, et al., 2016).
yang dipilih untuk analisis sampel ctDNA, kualitas tes juga tergantung pada laboratorium yang berhasil menyelesaikan langkah-langkah pra-analitis. Alur kerja yang direkomendasikan untuk pengumpulan, pemrosesan, dan penyimpanan plasma dirangkum dalam gambar dibawah :(Normano, et al., 2016).